• Share
  • Email
  • Embed
  • Like
  • Save
  • Private Content
рекомендации европейского общества кардиологов   тромбоэмболия легочной артерии
 

рекомендации европейского общества кардиологов тромбоэмболия легочной артерии

on

  • 8,714 views

 

Statistics

Views

Total Views
8,714
Views on SlideShare
8,705
Embed Views
9

Actions

Likes
2
Downloads
64
Comments
0

3 Embeds 9

http://npsaik.ru 4
http://n.hotelslobby.su 3
http://npsaik.firbirch.ru 2

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Adobe PDF

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

    рекомендации европейского общества кардиологов   тромбоэмболия легочной артерии рекомендации европейского общества кардиологов тромбоэмболия легочной артерии Document Transcript

    • European Heart Journal (2008) 29, 2276– 2315 ESC GUIDELINES doi:10.1093/eurheartj/ehn310 Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonaryembolismThe Task Force for the Diagnosis and Management of AcutePulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC)Authors/Task Force Members: Adam Torbicki, Chairperson (Poland)*, Arnaud Perrier(Switzerland), Stavros Konstantinides (Germany), Giancarlo Agnelli (Italy), NazzarenoGalie` (Italy), Piotr Pruszczyk (Poland), Frank Bengel (USA), Adrian J.B. Brady (UK),Daniel Ferreira (Portugal), Uwe Janssens (Germany), Walter Klepetko (Austria), Eck-hard Mayer (Germany), Martine Remy-Jardin (France), and Jean-Pierre Bassand(France)Full author affiliations can be found on the page dedicated to these guidelines on theESC Web Site (www.escardio.org/guidelines)ESC Committee for Practice Guidelines (CPG): Alec Vahanian, Chairperson (France), JohnCamm (UK), Raffaele De Caterina (Italy), Veronica Dean (France), Kenneth Dickstein (Norway),Gerasimos Filippatos (Greece), Christian Funck-Brentano (France), Irene Hellemans (Nether-lands), Steen Dalby Kristensen (Denmark), Keith McGregor (France), Udo Sechtem (Germany),Sigmund Silber (Germany), Michal Tendera (Poland), Petr Widimsky (Czech Republic), andJose Luis Zamorano (Spain)Document Reviewers: Jose-Luis Zamorano, (CPG Review Coordinator) (Spain), Felicita An-dreotti (Italy), Michael Ascherman (Czech Republic), George Athanassopoulos (Greece), JohanDe Sutter (Belgium), David Fitzmaurice (UK), Tamas Forster (Hungary), Magda Heras (Spain),Guillaume Jondeau (France), Keld Kjeldsen (Denmark), Juhani Knuuti (Finland), Irene Lang(Austria), Mattie Lenzen (The Netherlands), Jose Lopez-Sendon (Spain), Petros Nihoyannopou-los (UK), Leopoldo Perez Isla (Spain), Udo Schwehr (Germany), Lucia Torraca (Italy), andJean-Luc Vachiery (Belgium)Keywords Pulmonary embolism † Venous thrombosis † Shock † Hypotension † Chest pain † Dyspnoea † Heart failure † Di-agnosis † Prognosis † Treatment † Guidelines* Corresponding author. Department of Chest Medicine, Institute for Tuberculosis and Lung Diseases, ul. Plocka 26, 01–138Warsaw, Poland. Tel: ю48 22 431 2114,Fax: ю48 22 431 2414; Email: a.torbicki@igichp.edu.plThe content of these European Society of Cardiology (ESC) Guidelines has been published for personal and educational use only.No commercial use is authorized. No part of the ESC Guidelines may be translated or reproduced in any form without writtenpermission from the ESC. Permission can be obtained upon submission of a written request to Oxford University Press, the pub-lisher of the European Heart Journal and the party authorized to handle such permissions on behalf of the ESC.Disclaimer. The ESC Guidelines represent the views of the ESC and were arrived at after careful consideration of the availableevidence at the time they were written. Health professionals are encouraged to take them fully into account when exercising theirclinical judgement. The guidelines do not, however, override the individual responsibility of health professionals to make appro-priate decisions in the circumstances of the individual patients, in consultation with that patient, and where appropriate and ne-cessary the patient’s guardian or carer. It is also the health professional’s responsibility to verify the rules and regulations appli-cable to drugs and devices at the time of prescription.& The European Society of Cardiology 2008. All rights reserved. For permissions please email: jour-nals.permissions@oxfordjournals.org
    • Тромбоэмболия легочной артерии, 2008г.Сообщение Европейского общества кардиологов.Источник: European Heart Journal (2008) 29, 2276–2315 doi:10.1093/eurheartj/ehn310. www.escardio.org/guidelinesПеревод осуществлен в рамках образовательной программы некоммерческо-го партнерства «СИБИРСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ИНТЕРВЕНЦИОННЫХКАРДИОАНГИОЛОГОВ» и будет размещен на сайте: www.npsaik.ruПеревод с английского: Редакция русского текста:к.м.н. Гайфулин Р.А. д.м.н. Ганюков В.И.д.м.н. Ганюков В.И. Юрченко Ю.Б.д.м.н. Протопопов А.В.к.м.н. Синьков М.А.к.м.н. Тарасов Р.С.к.м.н. Шилов А.А.Данное руководство Европейского общества кардиологов посвящено диагно-стике, стратификации риска, методам лечения одного из наиболее опасныхкардиологических состояний – тромбоэмболии легочной артерии. Наиболь-ший интерес эта публикация представляет для практикующих врачей мно-гих специальностей: терапевтов, кардиологов, хирургов и многих других.
    • СОДЕРЖАНИЕСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...................................................................................................................................... 4ПРЕДИСЛОВИЕ ....................................................................................................................................................... 5ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................................................................. 6ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ................................................................................................................................................ 7ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ ФАКТОРЫ .............................................................................................................. 8РАЗВИТИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ................................................................................................................................. 9ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ............................................................................................................................................ 10ТЯЖЕСТЬ ТЭЛА .................................................................................................................................................... 11ДИАГНОЗ ................................................................................................................................................................. 12 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.................................................................................................................................. 13 КЛИНИЧЕСКАЯ ВЕРОЯТНОСТЬ РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ....................................................................................... 14 D – ДИМЕР............................................................................................................................................................... 15 КОМПРЕССИОННАЯ УЛЬТРАСОНОГРАФИЯ И КТ-ФЛЕБОГРАФИЯ ............................................................................ 17 ВЕНТИЛЯЦИОННО-ПЕРФУЗИОННАЯ СЦИНТИГРАФИЯ ............................................................................................. 17 КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ.............................................................................................................................. 19 ЛЁГОЧНАЯ АНГИОГРАФИЯ ...................................................................................................................................... 21 ЭХОКАРДИОГРАФИЯ ............................................................................................................................................... 22 ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ ............................................................................................................................ 23 Подозрение на ТЭЛА с высокой степенью риска........................................................................................ 24 Подозрение на ТЭЛА с невысокой степенью риска ...................................................................................... 27 Неясные вопросы ............................................................................................................................................ 31ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ....................................................................................................................... 31 КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ГЕМОДИНАМИКИ ............................................................................................................. 31 Гипотония и шок.............................................................................................................................................. 31 Признаки дисфункции правого желудочка .................................................................................................... 32 МАРКЕРЫ МИОКАРДИАЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ..................................................................................................... 34 ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ РИСКА ..................................................................................................................... 35 СТРАТЕГИЯ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ .............................................................................................................. 36ЛЕЧЕНИЕ ................................................................................................................................................................. 37 ГЕМОДИНАМИЧЕСКАЯ И РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА ........................................................................................ 37 ТРОМБОЛИЗИС ........................................................................................................................................................ 39 ХИРУРГИЧЕСКАЯ ЭМБОЛЭКТОМИЯ ИЗ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ ................................................................................... 41 ЧРЕСКОЖНАЯ КАТЕТЕРНАЯ ЭМБОЛЭКТОМИЯ И ФРАГМЕНТАЦИЯ ТРОМБА............................................................. 42 НАЧАЛЬНАЯ АНТИКОАГУЛЯЦИЯ ............................................................................................................................ 43 СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ ............................................................................................................................................. 45 ТЭЛА высокого риска ...................................................................................................................................... 45 ТЭЛА невысокого риска................................................................................................................................... 46 ДЛИТЕЛЬНАЯ АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ..................................................... 47 ВЕНОЗНЫЕ ФИЛЬТРЫ .............................................................................................................................................. 50СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ..................................................................................................................... 51 БЕРЕМЕННОСТЬ....................................................................................................................................................... 51 ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ. .............................................................................................................. 53 ТРОМБЫ ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА ....................................................................................................................... 54 ГЕПАРИН-ИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ. .............................................................................................. 55 ХРОНИЧЕСКАЯ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ. ...................................................................... 56 НЕТРОМБОТИЧЕСКАЯ ЛЕГОЧНАЯ ЭМБОЛИЯ ........................................................................................................... 57СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..................................................................................................................................... 60
    • Список сокращенийАВК - антагонисты витамина КАЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое времяВПС - вентиляционно-перфузионная сцинтиграфияВТЭ – венозная тромбоэмболияГИТ - гепарин-индуцированная тромбоцитопенияКТ - компьютерная томографияКУСГ - компрессионная ультрасонографияMHO - международное нормализованное отношениеМНП - мозговой натрийуретический пептидМДКТ - мультидетекторная КТМСКТ – мультиспиральная компьютерная томографияНФГ - нефракционированный гепаринНМГ - низкомолекулярный гепаринОПЗ - отрицательное прогностическое значениеОР - относительный рискОДКТ – однодетекторная компьютерная томографияОШ – отношение шансовПЖ – правый желудочекППЗ – положительное прогностическое значениеСАС - систолическое артериальное давлениеТГВ – тромбоз глубоких венТЛТ - тромболитическая терапияТЭЛА – тромбоэмолия легочной артерииХТЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензияЭхоКГ - эхокардиографияESC – European Society of Cardiology (европейское общество кардиологов)PaO2 - парциальное давление кислородаrtPA - recombinant tissue plasminogen activator (активатор тканевого плазминогена)SPECT - single photon emission computed tomography (однофотонная эмиссионнаякомпьютерная томография)
    • Предисловие В процессе подготовки методических рекомендаций и документов, сформирован-ных на основании консенсуса экспертов, осуществляется анализ и обобщение доступнойинформации. Их авторы стремятся предоставить врачам инструмент для выбора опти-мальных методов диагностики и лечения в наиболее стандартных ситуациях, учитывая ихвлияние на конечный результат, а также на соотношение «риск/польза». Эти рекоменда-ции не заменяют собой учебники. Большое количество подобных рекомендаций было выпущено в последние годыЕвропейским обществом кардиологов (ESC) и другими организациями. Учитывая ихвлияние на клиническую практику, были созданы критерии качества методических руко-водств, призванные обеспечить максимальную ясность и «прозрачность» рекомендацийдля пользователя. Принципы формирования методических рекомендаций и пособий, ос-нованных на консенсусе экспертов, ESC размещены на сайте ESC (http://www.escardio.org/guidelines). Показания для применения диагностических процедур и методов лечения, класси-фицированы по принципам, приведенным в таблицах 1 и 2. Таблица 1 Классы рекомендаций КЛАСС I: Достоверные доказательства и (или) единство мнений экспертов втом, что данная процедура или вид лечения целесообразны, полезны и эффективны. КЛАСС II: Противоречивые доказательства и (или) расхождения во мненияхэкспертов о пользе/эффективности процедуры или лечения. КЛАСС IIa: Преобладают доказательства и (или) мнения экспертов за пользу/эффективность. КЛАСС IIb: Польза/эффективность недостаточно хорошо подтвержде- на доказательствами и (или) мнениями экспертов. КЛАСС III: Достоверные доказательства и (или) единство мнений экспертовв том, что процедура или вид лечения не являются полезными и эффективными, а вряде случаев могут быть вредными. Таблица 2 Уровень достоверности Уровень достоверности А: Источником данных являются крупные многоцентро-вые рандомизированные клинические исследования или мета-анализы. Уровень достоверности B: Источник данных: одно рандомизированное исследо-вание или крупные нерандомизированные исследования. Уровень достоверности C: основан на единстве мнений экспертов, результатахнебольших или ретроспективных исследований, или регистров. Эксперты представили письменный отчет о всех обстоятельствах, которые моглибы послужить источником реальных или потенциальных конфликтов интересов. Эти фор-мы хранятся в штаб-квартире ESC. Конфликты интересов, возникшие в процессе созданиярекомендаций, должны были быть доведены до сведения ESC. Финансовая поддержкасоздания данного руководства осуществлялась ESC без участия фирм - производителеймедицинской продукции.
    • В ESC создан Комитет по практическим руководствам (Комитет), который контро-лирует и координирует подготовку новых методических рекомендаций и пособий, осно-ванных на консенсусе экспертов, формирует целевые авторские или экспертные группы,несет ответственность за процесс утверждения этих руководств. После окончательной до-работки и одобрения документа всеми экспертами – участниками целевой группы, к егооценке привлекаются внешние специалисты. После окончательного пересмотра руко-водство утверждается Комитетом и публикуется. После публикации первостепенное значение приобретает распространение доку-мента. Весьма полезными с практической точки зрения являются печатное издание в«карманном» формате либо электронная версия - персональный цифровой помощник. Не-которые опросы показывают, что представители предполагаемой целевой аудитории ино-гда не знают о существовании этих руководств либо просто не применяют их на практике;поэтому реализация программ по распространению рекомендаций является важным ком-понентом образовательной деятельности. ESC периодически проводит встречи, к участиюв которых привлекаются члены национальных профессиональных сообществ и лица,влияющие на общественное мнение в Европе и в отдельных государствах. Подобные про-пагандистские мероприятия чрезвычайно важны, поскольку способствуют быстрому дос-тупу современной методической информации в медицинскую практику. Таким образом, подготовка методических руководств и пособий, основанных наконсенсусе экспертов, заключается не только в интеграции самых последних исследова-ний, но и в создании учебных пособий и программ реализации рекомендаций. Цикл,включающий проведение клинических исследований, составление руководств и их при-менение в клинической практике, может считаться завершенным, только тогда, когда со-ответствие реальной медицинской деятельности методическим рекомендациям доказаноспециально проведенными с этой целью исследованиями и/или опросами. Такие исследо-вания и опросы также позволяют оценить последствия применения рекомендаций в лече-нии пациентов. Методические руководства и рекомендации призваны помочь врачам в ихповседневной работе, однако, окончательное решение относительно лечения конкретногопациента принимается с учетом всех его индивидуальных особенностей.Введение Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является одной из распространенныхэкстренных ситуаций сердечно-сосудистого профиля. Окклюзия легочной артерии пред-ставляет собой острую угрозу для жизни, но может ограничиться потенциально обрати-мой правожелудочковой недостаточностью. Диагностика ТЭЛА осложнена тем, что еесимптомы имеют неспецифический характер. С другой стороны, ранняя диагностикачрезвычайно важна, поскольку немедленное начало лечения часто обеспечивает его эф-фективность. В зависимости от клинической картины, начальная терапия должна быть на-правлена, в первую очередь, на спасительное восстановление кровотока в окклюзирован-ной легочной артерии и на предотвращение смертельно опасных ранних рецидивов ТЭЛА.Назначение начальной терапии либо длительного приема антикоагулянтов для вторичнойпрофилактики должно быть основано на результатах регламентированной диагностиче-ской стратегии [1]. Эпидемиология, предрасполагающие факторы, течение заболевания и патофизио-логия ТЭЛА уже были подробно описаны [2-5]. При составлении настоящего документамы стремились использовать проверенную современную информацию о методах диагно-стики, определения прогноза и тактики лечения ТЭЛА. В отличие от предыдущих руко-водств, мы решили в данной публикации распространить уровень достоверности и наоценку диагностических процедур. Наиболее надежные данные мы получаем в широко-масштабных исследованиях. Точность характеристик диагностического теста (чувстви-тельность и специфичность) достигается с помощью их сравнения с известными диагно-
    • стическими критериями (так называемого «золотого стандарта»). Когда клиническое ре-шение принимается на основании того или иного диагностического теста или стратегии,мы получаем возможность оценить их с помощью сравнения результатов лечения. В част-ности, по отношению к диагнозу ТЭЛА используется показатель частоты тромбоэмболи-ческих осложнений (тромбоз глубоких вен (ТГВ) или ТЭЛА) в течение 3-месячного по-следующего наблюдения больных, не получающих лечения антикоагулянтами. Так, у па-циентов с ТЭЛА, неподтвержденной по данным ангиопульмонографии, частота ТГВ илиТЭЛА без лечения антикоагулянтами, в течение 3 месяцев последующего наблюдения со-ставляет ~ 1-2%, (95% ДИ, 3%) [6]. Преимущество данных исследований заключается втом, что они проводятся в обычных клинических условиях и поэтому их результаты легкораспространяются на всю популяцию. Правда они не дают информации о ложнопозитив-ных результатах и о потенциальных эффектах необоснованного лечения. Мы использова-ли следующие критерии для классификации уровня достоверности, полученных в диагно-стических исследованиях: Уровень достоверности А: Источником данных являются крупные многоцентро-вые рандомизированные клинические исследования или мета-анализы. Уровень достоверности B: Источник данных: одно рандомизированное исследо-вание или крупные нерандомизированные исследования. Уровень достоверности C: основан на единстве мнений экспертов, результатахнебольших или ретроспективных исследований или регистров. Клиническое руководство по ТЭЛА, опубликованное в 2000 году, стало одной изпервых публикаций ESC и является одним из наиболее наиболее востребованных доку-ментов на вэб-сайте European Heart Journal [7]. Настоящее издание мы посвящаем профес-сору Henry Denolin, бывшему президенту ESC; профессору Mireille Brochier, бывшемупрезиденту Французского Кардиологического Общества; профессору Jiri Widimsky, быв-шему президенту Чехословацкого Кардиологического общества и профессору MarioMorpurgo, бывшему председателю рабочей группы по легочному кровообращению ESC, атакже другим видным кардиологам, которые участвовали в разработке стратегии эффек-тивной диагностики и лечения ТЭЛА.Эпидемиология ТЭЛА и ТГВ это клинические проявления синдрома венозной тромбоэмболии(ВТЭ), имеющие одни и те же предрасполагающие факторы. В большинстве случаев ТЭ-ЛА является следствием ТГВ. У около 50% больных с проксимальным ТГВ при сканиро-вании легких выявляется, как правило, клинически бессимптомная ТЭЛА [8]. Примерно у70% больных с ТЭЛА с помощью чувствительных методов диагностики обнаруживаетсяТГВ нижних конечностей [5,9]. Недавно был осуществлен пересмотр эпидемиологии ВТЭ [4]. Хотя и ТГВ и ТЭЛАявляются проявлениями одного заболевания, а именно ВТЭ, ТЭЛА имеет особенности,отличающие ее от ТГВ. Первоначальный острый приступ или рецидив ТЭЛА сопровож-дается большим риском смерти по сравнению с ТГВ [10]. Согласно групповым проспек-тивным исследованиям, смертность при острой ТЭЛА составляет от 7 до 11% [11]. Крометого, частота рецидивов ТЭЛА, возникающих после первого приступа, примерно в трираза больше, чем частота рецидивов ТГВ (60% и 20% соответственно) [11]. Распространенность ТЭЛА у госпитализированных пациентов в США, по данным,обобщенным за период 1979 - 1999 гг., составила 0,4% [12]. В Соединенных Штатах еже-годно диагностируется 40-53 случаев ТЭЛА на 100000 человек, но заболеваемость оцени-вается на уровне в 600000 случаев в год [13]. В Европе данная статистика недоступна. Водном из региональных реестров был проведен анализ 2356 вскрытий, выполненных в
    • 1987 году, что составило 79% всех умерших жителей в городе Мальме, Швеция (населе-ние 230000 человек). ВТЭ обнаружена в 25% (595), а ТЭЛА – в 18,3% (431) всех случаев[14]. В 308 случаев (13,1% всех вскрытий), ТЭЛА сочли основной или способствующейпричиной смерти. За этот же период распространенность ТЭЛА в данном регионе, выяв-ленная при сцинтиграфии легких, составляла лишь 48 (2%) случаев. Объединив результа-ты флебографии, сцинтиграфии легких и патологоанатомических исследований, авторыоценили распространенность ВТЭ в городе Мальме в 42,5/10000 чел./год. Правда, в ре-зультате дополнительного пересчета этих данных получена распространенность ТЭЛА20,8/10000 чел./год [14]. В относительно недавнем исследовании, проведенном в Бретани,Франция, включившем 342000 человек, число случаев ВТЭ и ТЭЛА составило 18,3 и6,0/10000 чел./год соответственно, но без учета результатов аутопсий [15]. Учитывая не-специфичность клинических проявлений ТЭЛА, оценка ее истинной распространенностипредставляется весьма проблематичной [16].Предрасполагающие факторы ТЭЛА может развиться и в отсутствие каких-либо причин, но в большинстве слу-чаев выявляется один или более предрасполагающих факторов (вторичная ТЭЛА). В меж-дународном кооперативном реестре по легочной эмболии (ICOPER) частота идиопатиче-ской (неспровоцированной) ТЭЛА составила около 20% [17]. Развитие ВТЭ в настоящее время рассматривается как результат взаимодействиямежду двумя группами факторов риска: связанных с самим пациентом (субъективными) иобусловленных внешними обстоятельствами (объективными) [18,19]. Субъективныепредрасполагающие факторы, как правило, действуют постоянно, в то время как объек-тивные факторы чаще имеют временное значение (Табл. 3). Таблица 3 Предрасполагающие факторы венозной тромбоэмболииПредрасполагающие факторы Связанные с самим Обусловленные пациентом внешними обстоя- тельствами Значительные предрасполагающие факторы (отношение шансов > 10)Перелом бедра или голени +Протезирование бедра или коленного сустава +Объемная полостная операция +Серьезная травма +Повреждение спинного мозга + Умеренные предрасполагающие факторы (отношение шансов 2-9)Артроскопическая операция на коленном сус- +тавеКатетеризация центральных вен +Химиотерапия +Хроническая сердечная или легочная недоста- +точностьГормональная заместительная терапия +Онкология +Прием оральных контрацептивов +Парализующий инсульт +Беременность/постнатальный период +ВТЭ в анамнезе +Тромбофилия + Незначительные предрасполагающие факторы (отношение шансов < 2)
    • Постельный режим более 3 дней +Иммобилизация, обусловленная сидячим по- +ложением (например, длительное автомобиль-ное или воздушное путешествие)Пожилой возраст +Лапароскопическая операция (например, холе- +цистостомия)Ожирение +Беременность/дородовый период +Варикозные вены +Источник: [2] К субъективным факторам причисляют следующие состояния: возраст, ВТЭ ванамнезе, рак, парезы конечностей неврологического происхождения; заболевания, тре-бующие длительного постельного режима, такие как: острая сердечная или легочная не-достаточность, врожденная или приобретенная тромбофилия, гормональная заместитель-ная терапия и прием оральных контрацептивов. Частота ВТЭ экспоненциально возрастает с возрастом, и это относится как к идио-патической, так и ко вторичной ТЭЛА [14,15]. Средний возраст пациентов с острой ТЭЛАсоставляет 62 года, при этом возраст 65% пациентов превышает 60 лет. У больных старше80 лет ТЭЛА развивается в 8 раз чаще, чем у пациентов моложе 50 лет [20]. Идентифика-ция предрасполагающих факторов и определение их относительной значимости [2] могутбыть полезны как в процессе диагностики (оценка клинической вероятности), так и дляпринятия решений в отношении первичной профилактики. Однако, в одном из обзоровпоследнего времени, охватившем деятельность 358 госпиталей в 32 странах, установлено,что только 58,5% и 39,5% пациентам с риском ВТЭ, обусловленным терапевтическимилибо хирургическими причинами, соответственно, была назначена адекватная профилак-тика [21]. В недавних публикациях была продемонстрирована связь между идиопатическойТЭЛА и сердечно-сосудистыми заболеваниями, включающими инфаркт миокарда и ин-сульт [22,23]. Сообщения о высоком риске ТЭЛА у лиц, страдающих ожирением, артери-альной гипертонией, метаболическим синдромом и у курильщиков, возродили интерес кпроблеме взаимосвязи между артериальной тромбоэмболией и ВТЭ.Развитие заболевания Поскольку ТЭЛА в большинстве случаев является следствием ТГВ, развитие ВТЭследует рассматривать как единое целое, не разделяя на ТГВ и ТЭЛА. Первые исследования, посвященные ВТЭ, проведены в условиях ортопедическойхирургии в 60 годах ХХ века [24]. В одном из основополагающих докладов показано, чтоВТЭ возникает во время операции и манифестирует ТГВ голени примерно у 30% боль-ных. Выявлены следующие сценарии дальнейшего развития ТГВ: спонтанное разрешениечерез несколько дней примерно у одной трети пациентов; стабилизация - в 40% случаев; в25% - прогрессия с развитием проксимального ТГВ и ТЭЛА. С момента публикации этогосообщения наши представления о развитии ВТЭ значительно улучшились [5,20,23,25-31].Выяснилось, что распространенность ТЭЛА в среднестатистической популяции меньше,чем у пациентов ортопедических клиник. Первые 2 недели после перенесенной операцииявляются наиболее опасными в отношении развития ВТЭ, и в последующие 2-3 месяцариск остается повышенным. Антитромботическая профилактика значительно снижаетриск периоперационных ВТЭ, причем снижение заболеваемости ВТЭ прямо зависит отпродолжительности этой профилактики [5,9].
    • Симптоматическое течение ТГВ, как правило, свидетельствует о наличии прокси-мального тромбоза, который, в свою очередь, в 40-50% осложняется ТЭЛА, часто без кли-нических проявлений. Бессимптомная ТЭЛА нередко развивается в послеоперационномпериоде, особенно у пациентов с бессимптомным течением ТГВ, по поводу которого неназначалась профилактика тромбоза [5,9]. ТЭЛА, как правило, развивается на 3-7 день после появления ТГВ; в 10% заверша-ется летальным исходом в течение 1 часа после дебюта заболевания, при этом, в большин-стве фатальных случаев клинический диагноз не удается установить. В 5-10% случаевТЭЛА сопровождаются шоком или гипотонией, почти в 50% шок не развивается, но вы-являются объективные признаки дисфункции и/или повреждения ПЖ, которые свидетель-ствуют о неблагоприятном прогнозе. [33]. После ТЭЛА примерно у двух третей пациентовдефекты перфузии подвергаются полному обратному разрешению [34]. В подавляющембольшинстве (> 90%) летальные исходы развиваются у пациентов, которые не получилилечения, поскольку диагноз ТЭЛА не был распознан [35]. В условиях адекватной терапиисмертность не превышает 10% [5,9,13]. После успешного лечения ТЭЛА у 0,5-5% боль-ных развивается хроническая легочная гипертензия [5,9,36,37]. Частота рецидивов ВТЭ не зависит от характера клинических проявлений первогоэпизода ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА). Правда, риск рецидивов возрастает у больных с идиопати-ческой ВТЭ. Риск фатальных ТЭЛА выше после предыдущего изолированного инцидентаТГВ [10,38]. При отсутствии антикоагулянтной терапии, около 50% пациентов с симпто-мами проксимального ТГВ или ТЭЛА обречены на рецидив тромбоза в течение 3 месяцев[5,9]. После курса лечения антигоакулянтами (3-12 месяцев), назначенного по поводу пе-ренесенной ВТЭ, риск смертельного ТЭЛА составил 0,19-0,49 случаев на 100 пациентов вгод, в зависимости от предложенных диагностических критериев [38].Патофизиология Острая ТЭЛА часто манифестирует гемодинамическими расстройствами, которыеначинают проявляться, когда более 30-50% легочного артериального русла окклюзируетсятромбами [39]. Рефлекторная или гуморальная легочная вазоконстрикция, подтвержден-ная в экспериментальных моделях ТЭЛА, при развитии заболевания у человека не играетсерьезной роли [40–43]. Нетромботическая эмболия легочных артерий возникает редко, отличается специ-фическими особенностями патофизиологии и клиники (см. раздел «нетромботическая ле-гочная эмболия»). К наиболее серьезным проявлениям эпизода ТЭЛА относятся расстройства гемо-динамики [32]. Объемная и/или множественная эмболия способна резко увеличить легоч-ное сосудистое сопротивление до уровня постнагрузки, который не способен преодолетьПЖ. Может наступить внезапная смерть, обычно на фоне электромеханической диссоциа-ции [44]. Обморок и/или системная гипотензия, прогрессируя, приводят к шоку и смерти.Выбухание вправо межжелудочковой перегородки еще более компрометирует системныйсердечный выброс на фоне диастолической дисфункции ЛЖ [45]. Во время острой ТЭЛА, несмотря на недостаточность ПЖ, отмечается системнаяактивация рецепторов симпатической системы. Под действием инотропной и хронотроп-ной стимуляции, а также механизма Франка-Старлинга, повышается давление в легочнойартерии, которое способствует восстановлению легочного кровотока в покое, наполнениюи выбросу левого желудочка. Совместно с системной вазоконстрикцией эти компенсатор-ные механизмы помогают стабилизировать системное АД [46]. Это особенно важно, по-скольку снижение давления в аорте может ограничить коронарную перфузию и функциюПЖ. Однако среднее давление в легочной артерии, которое способен создать непреконди-ционированный, тонкостенный ПЖ, не превышает 40 мм рт. ст. [39].
    • Повторные эпизоды дестабилизации гемодинамики возникают, как правило, в те-чение первых 24-48 часов и являются результатом рецидива эмболии и/или ухудшенияфункции ПЖ. Такого рода ранние рецидивы обычно развиваются в условиях неполнойдиагностики и/или неадекватного лечения ВТЭ [47]. Кроме того, компенсаторная ино-тропная и хронотропная стимуляции может оказаться недостаточной для поддержанияфункции ПЖ в долгосрочной перспективе, даже в отсутствие новых эпизодов эмболии.Это может быть связано с потенциально пагубным сочетанием увеличения потребности вкислороде миокарда и уменьшения градиента коронарной перфузии ПЖ. Эти механизмыспособствуют развитию ишемии и дисфункции ПЖ и могут инициировать порочный круг,который завершается фатальным исходом [48]. Существующие у пациента сердечно-сосудистые заболевания оказывают влияние на эффективность компенсаторных механиз-мов и, следовательно, на прогноз [17]. Дыхательная недостаточность при ТЭЛА является следствием преимущественногемодинамических нарушений. Некоторые факторы потенцируют развитие гипоксии вовремя эпизода ТЭЛА [49]. Низкий сердечный выброс приводит к десатурации смешаннойвенозной крови, поступающей в малый круг кровообращения. Наличие зон с ограничен-ным кровообращением и зон переполнения капиллярного русла формирует условия дляраспространения вентиляционно-перфузионного дисбаланса и на сосуды, не подвергнутыеобструкции, что способствует развитию гипоксемии. Примерно у одной трети пациентовинверсия градиента давления между правым и левым предсердием вызывает право-левыйшунт через открытое овальное отверстие, который может привести к серьезной гипоксе-мии и повышенному риску парадоксальной эмболии и инсульту [50]. Малая и дистальная эмболия, хотя и не влияющая на гемодинамику, может вызватьгеморрагии на альвеолярном уровне, что проявляется кровохарканьем, плевритом или не-большим плевральным выпотом. Это так называемый "инфаркт легкого", который, какправило, не оказывает значительного влияния на газообмен, за исключением больных суже существующими кардио-респираторными проблемами.Тяжесть ТЭЛА Тяжесть ТЭЛА в большей степени определяется индивидуальным риском раннейсмерти, чем анатомическими характеристиками и распространенностью внутрилегочнойэмболии. Таким образом, в настоящем руководстве мы предлагаем заменить термины, ко-торые могут ввести в заблуждение, такие как "массивная", "субмассивная" и "немассив-ная", на отражающие предполагаемый уровень риска ранней смерти при ТЭЛА. Риск ранней смертности при ТЭЛА (под которой подразумевается 30-дневная гос-питальная смертность) может быть стратифицирован на несколько уровней на основанииприсутствия соответствующих маркеров риска. Для практических целей маркеры риска,используемые для стратификации риска ТЭЛА, классифицированы на 3 группы (Табл. 4). Клинические маркеры могут быть определены достаточно быстро (у постели боль-ного), что позволяет разделить риск ТЭЛА на высокий и невысокий (Табл. 5). Эту класси-фикацию целесообразно использовать и в случае подозрения на ТЭЛА, поскольку она по-могает выбрать оптимальную диагностическую тактику. Таблица 4 Основные маркеры риска при острой ТЭЛАКлинические маркеры Шок Гипотензия a
    • Маркеры дисфункции ПЖ Признаки дилатации, гипокинеза или пере- грузки ПЖ на ЭхоКГ ПЖ дилатация на спиральной КТ Подъем BNP или NT-proBNP Повышенное давление в ПЖ при катериза- ции ПЖМаркеры повреждения миокарда Позитивные сердечные тропонины T и I bBNP – мозговой натрийуретический пептид; NT-proBNP – N терминал proBNPa –систолическое АД < 90 мм рт. ст. или падение давления на ≥ 40 мм рт. ст. на период более 15минут, не обусловленное аритмией, гиповолемией или сепсисом.b – в этой категории появился новый маркер: кардиоспецифичные жирные кислоты, связанные сбелком (H-FABP), возможность его использования пока нуждается в подтверждении. Таблица 5 Стратификация риска ранней смертности при ТЭЛАРиск ранней Маркеры риска Стратегия лече-смертности при Клинические Дис- Миокардиаль- нияТЭЛА (шок или гипо- функ- ное поврежде- тония) ция ПЖ ние aВысокий > 15% + (+) (+)a Тромболизис или эмболэктомия Промежу- + +Невы- точный - + - Госпитализациясокий 3-15% - + Низкий - - - Ранняя выписка < 1% или лечение на домуa при наличии шока или гипотензии необходимо подтвердить дисфункцию и/или повреждениеПЖ, чтобы классифицировать высокую степень риска ранней смертности, связанной с ТЭЛА. ТЭЛА высокого риска несет реальную угрозу для жизни пациента (краткосрочнаясмертность составляет 15%) и требует немедленного проведения диагностических и тера-певтических мероприятий [17, 51]. В отсутствие признаков высокого риска, стратификация его средней или низкойстепени основывается на наличии (отсутствии) симптомов дисфункции ПЖ или повреж-дения миокарда. Средняя степень риска регистрируется, если у пациента обнаружен одиниз признаков дисфункции ПЖ или увеличение уровня тропонинов. Низкая степень рискаопределяется в случаях, когда отсутствуют признаки как дисфункции ПЖ, так и повреж-дения миокарда (краткосрочная смертность в таких случаях составляет <1%) (см. такжеданные по прогностическому анализу или воспользуйтесь сайтом ESCwww.escardio.org/guidelines (Табл. А)).Диагноз Уточним некоторые термины. Так, определение «подтвержденная ТЭЛА» подразу-мевает, что вероятность развития ТЭЛА весьма высока и требует назначения специфиче-ского лечения. Напротив, термин «исключенная ТЭЛА» означает, что вероятность ТЭЛАнастолько низка, что специфическое лечение проводить не следует, даже, несмотря на су-ществующую клиническую настороженность. Однако данная система оценок не позволяетуверенно исключить или подтвердить наличие эмболов в артериальном русле лѐгких.
    • Клинические проявления Индивидуальная оценка клинических проявлений в контексте вероятности ТЭЛАимеет первостепенное значение для интерпретации результатов диагностических тестов ивыбора диагностической стратегии. В 90% случаев подозрение на ТЭЛА возникает на ос-новании следующих симптомов: одышка, боль в груди, обморок (возникающих в видекомбинации либо изолированных проявлений). В нескольких исследованиях частотадиспноэ, учащенного дыхания или боли в груди превысили 90% случаев диагностирован-ной ТЭЛА [52,53]. Синкопе является относительно редким, но очень важным клиниче-ским проявлением ТЭЛА, так как указывает на снижение гемодинамического резерва. Внаиболее тяжелых случаях могут развиваться шок и гипотония. Частым проявлением ТЭ-ЛА является комбинация диспноэ с плевральными болями в грудной клетке (Табл. 6).Причиной боли обычно является раздражение плевры, вызванное эмболией в дистальныеветви и инфарктом лѐгочной ткани, который может сопровождаться альвеолярным крово-течением и кровохарканьем [54]. Эмболия проксимальных сосудов проявляется изолиро-ванной, быстро прогрессирующей одышкой и вызывает гораздо более тяжелые гемодина-мические расстройства, чем инфаркт легких. При этом могут возникать боли за грудиной,напоминающие стенокардические, возможно, отражающие ишемию ПЖ. Одышка, кото-рая бурно прогрессирует в течение нескольких недель, не будучи обусловленной другимиклассическими причинами, должна вызвать настороженность в отношении диагноза ТЭ-ЛА. У пациентов с существующей сердечной недостаточностью или заболеваниями лег-ких прогрессирующая одышка может быть единственным проявлением ТЭЛА. Знание предрасполагающих факторов венозного тромбоза очень важно для оценкивероятности развития ТЭЛА, которая возрастает с увеличением их количества. Однако в30% случаев ТЭЛА развивается в отсутствие каких-либо предрасполагающих факторов(неспровоцированная или идиопатическая ТЭЛА). Индивидуальные клинические призна-ки и симптомы могут оказаться недостаточно чувствительными и специфичными (Табл.6). На рентгенограммах грудной клетки часто присутствуют неспецифические для ТЭЛАизменения, в том числе, дисковидные ателектазы, плевральный выпот, высокое положе-ние одного из куполов диафрагмы [56]. Однако рентгенография грудной клетки можетоказаться полезной и для исключения других причин одышки и болей в груди. При ТЭЛАчасто наблюдается гипоксемия, однако почти у 20% пациентов отмечается нормальноепарциальное давление кислорода (PaO2) в артериальной крови и нормальный альвеолярно-артериальный кислородный градиент [57]. Могут оказаться полезными, особенно, выяв-ленные впервые, ЭКГ признаки перегрузки ПЖ: инверсия зубца Т в отведениях V1-V4, QRкомплекс в отведении V1, классический тип «SIQIIITIII» и полная или неполная блокадаправой ножки пучка Гиса [58,59]. Однако такие изменения, как правило, характерны длятяжелого течения ТЭЛА, но в тоже время могут иметь место и при перегрузке ПЖ любойэтиологии. Итак, клиническая картина и результаты рутинных дополнительных исследованийне позволяют окончательно установить или исключить диагноз острой ТЭЛА, однакоформируют настороженность в отношении данной патологии. Таблица 6 Удельный вес клинических симптомов в диагнозе ТЭЛА Диагноз ТЭ- Диагноз ТЭ- ЛА подтвер- ЛА ждѐн исключенСимптомы:- одышка; 80% 59%- боль в груди (плевральная); 52% 43%- боль в груди (загрудинная); 12% 8%- кашель; 20% 25%
    • - кровохаркание; 11% 7%- обмороки. 19% 11%Признаки:- учащѐнное дыхание (≥20/мин); 70% 68%- тахикардия (>100/мин); 26% 23%- признаки ТГВ; 15% 10%- температура (>38,5С°); 7% 17%- цианоз. 11% 9%Источник: [53,55].Клиническая вероятность развития заболевания Несмотря на то, что отдельные клинические симптомы не обладают достаточнойчувствительностью и специфичностью для верификации ТЭЛА, их сочетание позволяетвыделить группу больных с высокой предтестовой вероятностью заболевания, что в своюочередь значительно облегчает дальнейшую диагностику ТЭЛА [60-66]. Значение этогопостулата для практической деятельности будет рассмотрено в дальнейшем. Данной теме было посвящено несколько крупных исследований [60-63], в том чис-ле - Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED) [60]. В нем былиполучены следующие выводы: 1) принцип распределения пациентов в три группы в зави-симости от клинической вероятности развития ТЭЛА оказался весьма эффективным; под-тверждение диагноза ТЭЛА возрастает с увеличением клинической вероятности (низкийуровень – 9%, средний - 30%, высокий - 68%); 2) 90% пациентов имеют низкий или сред-ний уровень клинической вероятности ТЭЛА (т.е. невысокий); 3) при совпадении резуль-татов вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии лѐгких (ВПС), именно уровень пред-тестовой или клинической вероятности ТЭЛА позволяет принять правильное диагности-ческое решение [60]. Основной проблемой является отсутствие единого стандарта установления вероят-ности ТЭЛА и, соответственно, невозможность обучения и тиражирования. Поэтому в по-следние годы были разработаны несколько алгоритмов клинического прогнозирования.Наиболее часто применяемой является Канадская шкала, предложенная Wells с соавт.(шкала Wells) [65] (Табл. 7). Этот метод позволяет использовать распределение пациентовкак в 3 группы (клиническая вероятность низкая, средняя или высокая), так и в 2 группы(наличие ТЭЛА вероятно или маловероятно) [67-71]. Принадлежность пациента к той илииной группе основывается на доступных клинических данных. Однако различные иссле-дования [72-74] демонстрируют некоторую вариабельность результатов, что возможносвязано с субъективным представлением о большей вероятности именно ТЭЛА, а не аль-тернативного заболевания. В Европе [64] применяется модифицированная Женевскаяшкала (хотя и несколько реже, чем шкала Wells), она стандартизирована и полностью ос-нована на клинических переменных. Независимо от метода прогнозирования пациентыраспределяются в группы: с низкой вероятностью ТЭЛА (верификация ТЭЛА достигаетлишь 10%); с средней вероятностью (верификация ТЭЛА составляет 30%) и с высокойклинической вероятностью (65%). Таким образом: применение правил клинического прогнозирования либо оценкапо комплексу симптомов позволяет распределить пациентов по степени вероятности ТЭ-ЛА. Таблица 7 Правила клинического прогнозирования ТЭЛА: шкалы Wells и Женевская Женевская шкала [64] Шкала Wells [65] Переменные Оцен Переменные Оценка
    • каПредрасполагающие факторы: Предрасполагающие факторы:- возраст >65 лет; +1 - ранее перенесѐнный ТГВ или +1,5-ранее перенесѐнные ТГВ или +3 ТЭЛА;ТЭЛА; - недавно перенесенная операция- операция либо травма давностью +2 либо иммобилизация +1,5не более 1 месяца; +2 - рак +1- ракСимптомы: Симптомы:- дикомфорт (боль) в одной их +3 -кровохаркание. +1нижних конечностей;- кровохаркание. +2Клинические признаки: Клинические признаки:- частота сердечных сокращений: - частота сердечных сокращений 75-94 ударов в минуту +3 >100 ударов в минуту +1,5 ≥96 ударов в минуту +5 - клинические признаки ТГВ +3- боль при пальпации глубоких - заключение врача: альтернатив-вен нижней конечности и одно- ный диагноз менее вероятен, чем +3сторонний отек +4 ТЭЛАКлиническая вероятность: Об- Клиническая вероятность (3 Общее щее уровня): коли- коли- чество чест- баллов во бал- лов- низкая; 0-3 - низкая; 0-1- средняя; 4-10 - средняя; 2-6- высокая ≥11 - высокая ≥7 Клиническая вероятность (2 уровня): - наличие ТЭЛА вероятно; 0-4 - наличие ТЭЛА маловероятно >4D – димер D-димер плазмы крови является продуктом расщепления связанного фибрина. Это-му показателю посвящен целый ряд исследований, выполненных в последние годы[75,76]. При развитии острого тромбоза концентрация D-димера в плазме увеличивается врезультате одновременной активации процессов коагуляции и фибринолиза. Следователь-но, развитие ТЭЛА или ТГВ у пациентов с нормальным уровнем D-димера маловероятно,что указывает на высокое отрицательное прогностическое значение (ОПЗ) D-димера. Сдругой стороны, концентрация D-димера коррелирует с содержанием фибрина, которыйобладает низкой специфичностью для венозного тромбоза, поскольку его продукция по-вышается и при многих других состояниях, таких как рак, воспаление, инфекция, некроз,диссекция аорты. Поэтому положительное прогностическое значение (ППЗ) D-димера не-велико. Таким образом, нормальный уровень D-димера позволяет с высокой вероятностьюисключить ТЭЛА, но его повышение, при изолированном определении, недостаточно дляподтверждения данного диагноза. Существует несколько методов определения уровня D-димера, один из которых – количественный метод твердофазного иммуноферментногоанализа (ТИФА), имеющий показатель чувствительности >95% и специфичность – около
    • 40% [75,76]. Его результаты можно использовать для исключения диагноза ТЭЛА у паци-ентов с низкой и средней степенью клинической вероятности. В отделении неотложнойпомощи отрицательный результат ТИФА позволяет достоверно исключить ТЭЛА у при-близительно 30% пациентов, причѐм, без проведения дальнейшего тестирования[63,68,77,78]. Таблица 8 Сравнение различных методов определения D-димера для исключения острой ТЭЛА 3-х месячный риск Клиническая Пациенты D-dimer <500 mg/L Серии тромбоэмболии вероятность (n) [n (%)] % (95%-ый ДИ) Vidas D-димер Низкая или 3367 1184 (33%) 0,1 (0-0,5) [63,67,77-79] средняя а Tinaquant Низкая а 2071 857 (32%) 0,6 (0,2-1,4) [67,80] SimpliRED [68] Низкая 930 437 (47%) 0,2 (0-1,3)а маловероятная ТЭЛА [67]. Кроме ТИФА также используются и другие технологии определения уровня D-димера: Vidas D-димер тестирование; методы, основанные на латексной агглютинациилибо на агглютинации эритроцитов в цельной крови. Отрицательный результат тестиро-вания Vidas D-димер, на основании которого был исключен диагноз ТЭЛА, ассоциируетсяс <1% вероятностью развития ТЭЛА в течение 3 месяцев [63,77-79]. Метод латексной агг-лютинации и метод агглютинации эритроцитов в цельной крови часто относят к числуумеренно чувствительных методов (чувствительность в пределах 85-90%) [75,76]. Тем неменее, для исключения диагноза ТЭЛА у пациентов с низкой вероятностью заболевания,определенной с помощью шкалы Wells, применение умеренно чувствительных методовпризнано оправданным. У пациентов с низкой клинической вероятностью ТЭЛА, у кото-рых данный диагноз был исключен с помощью D-димер технологий «Tinaquant» и«SimpliRED» и лечение, соответственно, не проводилось, риск развития тромбоэмболии втечение первых трех месяцев не превысил 1%. Однако в группе со средней клиническойвероятностью по шкале Wells их использование для исключения ТЭЛА не выглядит стольбезопасным. Значение D-димера зависит от индивидуальных особенностей пациентов. Так спе-цифичность D-димера при подозрении на ТЭЛА снижается с возрастом и у больных стар-ше 80 лет составляет ≤10% [81]. Уровень D-димера часто повышен у онкологическихбольных [82,83], у госпитализированных пациентов [84], а также во время беременности[85,86]. Таким образом, в отделении неотложной помощи D-димер позволяет исключитьдиагноз ТЭЛА лишь у одного из 3-10 пациентов, которые подверглись данному обследо-ванию (по аналогии с пожилыми больными). Вопрос о целесообразности определения D-димера в каждом конкретном случае должен решаться индивидуально. Выводы: отрицательный результат анализа на D-димер при использовании высо-кочувствительной технологии исключает развитие ТЭЛА у пациентов с низкой или сред-ней клинической вероятностью, в то время как технология анализа с умеренной чувстви-тельностью исключают развитие ТЭЛА только у больных с низкой клинической вероят-ностью. В рамках недавно разработанной двухуровневой шкалы прогнозирования отрица-тельный D-димер тест (как при высокой, так и при средней чувствительности анализов)позволяет надежно исключить диагноз у пациентов с малой вероятностью ТЭЛА.
    • Компрессионная ультрасонография и КТ-флебография В 90% случаев ТЭЛА предшествует ТГВ нижних конечностей [87]. С помощьюфлебографии ТГВ выявляется у 70% пациентов с подтверждѐнной ТЭЛА [88]. На сего-дняшний день компрессионная ультрасонография (КУСГ) вен нижних конечностей в зна-чительной степени вытеснила флебографию в диагностике ТГВ. Чувствительность КУСГдля проксимального ТГВ составляет 90%, а специфичность - около 95% [89,90]. КУСГпозволяет диагностировать ТГВ у 30-50% пациентов с ТЭЛА [89,90], при этом, обнаруже-ние проксимального ТГВ у пациентов с подозрением на ТЭЛА является достаточным ос-нованием для назначения антикоагулянтной терапии без проведения дополнительноготестирования [91]. При подозрении на ТЭЛА достаточно использовать четыре стандарт-ные проекции КУСГ (паховые области и подколенные впадины). Неполная компрессиявены во время КУСГ, которая указывает на наличие тромба, является единственным дос-товерным диагностическим критерием ТГВ. Надежность других показателей кровотокапока не доказана. Диагностическую эффективность КУСГ можно повысить, если прово-дить полную ультрасонографию, включая и дистальные сосуды. В одном из последнихисследований, включившем пациентов с ТЭЛА, удалось повысить частоту выявления ТВГс 22% при проведении проксимальной КУСГ до 43% в группе полной КУСГ, но показа-тель специфичности снизился с 96 до 84%, соответственно [92]. Высокий уровень специ-фичности положительной проксимальной КУСГ при ТЭЛА подтвержден в крупном про-спективном исследовании (n=524). Все пациенты подвергались мультиспиральной ком-пьютерной томографии (МСКТ) и КУСГ. Чувствительность КУСГ при наличии ТЭЛА,которая была подтверждена мультидетекторной МСКТ, составила 39%, специфичность –99% [91]. Если подозрение на ТЭЛА сочетается с симптомами поражения нижних конеч-ностей, положительный результат проксимальной КУСГ становится более вероятным, чемпри бессимптомном течении [89, 90]. В последнее время для диагностики ТГВ при подозрении на ТЭЛА, некоторое рас-пространение получила компьютерная томографическая (КТ) флебография, посколькуэтот метод дает возможность комбинировать исследование вен конечностей с КТ-ангиографией грудной клетки во время проведения одной процедуры, используя одно-кратное внутривенное введение контрастного вещества. Результаты исследования PIOPEDII показали, что КТ флебография в комбинации с КТ ангиографией, приводит к увеличе-нию чувствительности при ТЭЛА от 83 до 90%; специфичность остаѐтся на том же уровне– около 95% [93, 94]. Однако ОПЗ практически не изменилась. Таким образом, КТ флебо-графия лишь незначительно улучшает диагностику ТГВ у пациентов с подозрением наТЭЛА, но серьезно повышает дозу ионизирующего облучения, что весьма нежелательно,особенно для молодых женщин [95]. Итак, проведение КУСГ позволяет диагностировать проксимальный ТГВ у 20%пациентов с ТЭЛА. КУСГ можно использовать в качестве вспомогательной процедурыпри проведении однодетекторной КТ для улучшения ее результатов либо в качестве аль-тернативы КТ у пациентов, имеющих противопоказания к применению контрастных ве-ществ или к облучению. Комбинация КТ венографии с КТ ангиографией значительно по-вышает дозу облучения пациента и не должна использоваться в процессе проведениямультидетекторной КТ.Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия (ВПС) это, известный своей точно-стью, метод диагностики ТЭЛА. Данный тест признан безопасным, было зарегистрирова-но всего несколько аллергических реакций. Обследование осуществляется с помощьювнутривенного введения частиц альбумина, меченного технецием (Tc-99m), которые осе-дают в лѐгочных капиллярах и, таким образом, позволяют получить сцинтиграфическуюкартину на тканевом уровне. Частицы не могут проникнуть в периферические капилляры
    • в участках, исключенных из кровотока за счет окклюзии артериальных сосудов, такие об-ласти на полученных изображениях будут выглядеть «холодными». Перфузионное скани-рование можно дополнить вентиляционным компонентом, в котором применяются такиеразнообразные газообразные агенты, как ксенон (Xe-133), аэрозоль, маркированный Tc-99m либо мелкодисперсный углерод, меченный Tc-99m (Technegas). Вентиляционное ска-нирование позволяет повысить специфичность диагностической процедуры за счет выяв-ления гиповентиляции неэмболического происхождения, причиной которой является ги-поперфузия, обусловленная реактивной вазоконстрикцией (перфузионно-вентиляционноесоответствие). Напротив, картина ТЭЛА характеризуется перфузионно-вентиляционнымнесоответствием (в гипоперфузированном сегменте сохраняются нормальные показателивентиляции) [96, 97]. Традиционная технология проведения ВПС предполагает получениеснимков в, как минимум, 6 проекциях. Газообразные агенты, маркированные Tc-99m, раз-решены для клинического использования в Европе (в отличие от США) и являются наи-более предпочтительными для проведения вентиляционных исследований, поскольку онихорошо проникают в бронхо-альвеолярную систему и не сразу вымываются из нее, чтопозволяет получить все интересующие врача проекции и оценить согласованность перфу-зии и вентиляции [98,99]. Согласно данным Международной комиссии по радиологиче-ской защите (МКРЗ), радиационное облучение при обследовании лѐгких взрослого паци-ента с использованием альбумина, меченного Tс-99m, составляет 1,1 мЗв (мЗв - миллизи-верт), что значительно уступает дозе облучения при МСКТ (2-6 мЗв) [100]. Для сравнения,при традиционной рентгенографии легких пациент получает примерно 0,05 мЗв. Результаты сцинтиграфии лѐгких чаще всего формулируются по четырехуровневойшкале, предложенной исследованием PIOPED [60], в соответствии с которой, вероятностьразвития ТЭЛА может оцениваться как: нормальная или близкая к нормальной, низкая,средняя/умеренная (недиагностическая), высокая. Данная классификация неоднократнообсуждалась и подвергались доработкам [101,102]. Результатам перфузионной сцинти-графии легких был посвящен ряд проспективных клинических исследований [103,104].Доказано, что низкая вероятность развития ТЭЛА, полученная таким образом, достоверноизбавляет врача от необходимости назначать антикоагулянтное лечение. Это также былоподтверждено и другими, относительно ранними рандомизированными исследованиями,сравнивающими перфузионное сканирование с КТ [105]. Лишь у 2 (0,8%) из 247 пациен-тов с нормальными результатами сканирования лѐгких, при ультрасонографии был выяв-лен проксимальный ТГВ (им была назначена антикоагулянтная терапия); ни у одного изоставшихся 245 пациентов за период наблюдения не возникло тромбоэмболических про-блем. Некоторые радиологи считают нарушение перфузии одного сегмента, несоответст-вующего вентиляции, признаком высокой вероятности развития ТЭЛА. Действительно,сочетание единичного дефекта сегментарной перфузии с отсутствием нарушений локаль-ной вентиляции ассоциируется с 88% вероятностью (84-91%, ДИ 95%, n=350) [60, 106–112], что с высокой достоверностью свидетельствует о наличии ТЭЛА и диктует необхо-димость проведения долгосрочной антикоагулянтной терапии. PIOPED предлагает болеестрогие критерии «высокой вероятности», которые заключаются в наличии двух или бо-лее дефектов перфузии (несоответствующих вентиляции) и с большей вероятностью под-тверждают диагноз ТЭЛА. PIOPED II исследование предлагает считать ВПС легких мето-дом, предназначенным для подтверждения диагноза ТЭЛА, благодаря способности выяв-лять высокую степень ее вероятности, а перфузионное сканирование – для исключениядиагноза [113]. В некоторых клиниках осуществляется лишь перфузионная фаза в сочета-нии с рентгенографией легких, которая призвана заменить вентиляционную часть обсле-дования. Данный прием не выглядит корректным, если перфузионное сканирование обна-руживает отклонения от нормы, но приемлем для пациентов с нормальными результатамирентгеновского обследования, когда любой обнаруженный перфузионный дефект можетсчитаться несоответствующим вентиляции [114].
    • Недиагностическая умеренная вероятность ТЭЛА выявляется довольно часто, чтопорождает серьезную критику, поскольку это диктует необходимость проведения допол-нительного тестирования. Для хотя бы частичного решения данной проблемы были разра-ботаны различные приемы. Наиболее значимые из них – метод объединения клиническихвероятностей [115–117] и использование томографии для получения дополнительной ин-формации [118-120]. Удачной реализацией последней стратегии можно считать примене-ние однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), которая, согласнопоследним исследованиям, повышает диагностическую достоверность и ограничиваетчастоту неточных результатов [118-120]. Кроме того, технология SPECT позволяет ис-пользовать автоматизированные алгоритмы поиска ТЭЛА [121]. Итак, можно констатировать, что отсутствие патологических находок по результа-там перфузионной сцинтиграфии позволяет с высокой достоверностью исключить диагнозТЭЛА. Нормальный результат ВПС также достаточен для исключения ТЭЛА, но лишь упациентов с низкой клинической вероятностью данного диагноза. Высокая вероятностьТЭЛА, установленная при ВПС, подтверждает этот диагноз с высокой точностью, но па-циенты с ранее определенной низкой клинической вероятностью диагноза нуждаются вдальнейшем обследовании. Другие варианты сочетаний результатов ВПС с той или инойстепенью клинической вероятности нуждаются в дальнейшем изучении для понимания ихроли в диагностике ТЭЛА.Компьютерная томография По мере совершенствования технологии КТ, меняется отношение врачей к его ролив диагностике ТЭЛА. Два обзора, посвященных однодетекторной спиральной КТ, демон-стрируют значительную вариабельность показателей чувствительности (от 53 до 100%) испецифичности (от 73 до 100%) [122,123]. В двух крупных методологически выверенныхклинических исследованиях продемонстрирована чувствительность однодетекторного КТ(ОДКТ), равная ~70% и специфичность - 90% [124,125]. При КТ-ангиографии число изо-бражений, не достигающих нормального качества из-за динамической нерезкости или не-достаточного количества контрастного вещества, достигает 5 - 8%. Таким образом, отри-цательный результат ОДКТ не позволяет принять решение о достоверном исключении ди-агноза ТЭЛА. Сочетание отрицательного результата ОДКТ, невысокой клинической веро-ятности развития ТЭЛА и отсутствия УЗИ-признаков ТГВ ассоциируются с 1% рискомразвития тромбоэмболических событий в течение 3 месяцев [61,78]. После внедрения в медицинскую практику мультидетекторной КТ (МДКТ), отли-чающейся высокими характеристиками пространственного и временного разрешения, атакже качеством артериального контрастирования, КТ-ангиография стала рутинным ме-тодом исследования сосудов лѐгких при подозрении на ТЭЛА. МДКТ позволяет добитьсяудовлетворительной визуализации лѐгочных артерий вплоть до сегментного уровня [126–128]. Несмотря на то, что в ранее проведѐнных исследованиях [129] отмечался высокийуровень чувствительности и специфичности МДКТ (более 90%), в PIOPED II [94] уста-новлена чувствительность 83% и специфичность – 96% (в основном, для четырѐхдетек-торной МДКТ). Диагностические критерии, используемые в PIOPED II для верификацииТЭЛА, подвергались серьезной критике, однако в данном исследовании нашло подтвер-ждение влияние клинической вероятности развития заболевания на диагностическую зна-чимость МДКТ. Отрицательный результат КТ (отсутствие патологии) на фоне низкой илиумеренной клинической вероятности ТЭЛА по шкале Wells ассоциируется с высоким по-казателем ОПЗ (96% и 89%, соответственно), в то время, как у пациентов с высокой веро-ятностью он составил 60%. И напротив, показатель ППЗ оказался высоким (92-96%) у па-циентов с умеренной или высокой клинической вероятностью развития ТЭЛА в сочетаниис положительной КТ, и значительно более низким (58%) на фоне низкой предтестовой ве-роятности. Таким образом, врачам следует соблюдать осторожность, принимая решения в
    • тех редких ситуациях, когда возникает несоответствие между клинической картиной и ре-зультатом МДКТ. В последнее время были проведены 4 исследования, в которых выясня-лась возможность диагностики ТЭЛА с помощью КТ в виде автономного метода. В одномиз проспективных исследований 756 пациентов были госпитализированы в отделение не-отложной помощи с подозрением на ТЭЛА, имея высокую или невысокую клиническуювероятность ТЭЛА и положительные результаты ELISA D-димер теста [77]. Все больныебыли подвергнуты ультрасонографии сосудов нижних конечностей и МДКТ. Всего у 3-хиз 324 пациентов (0,9%; 95% ДИ, 0,3-2,7) с отрицательными результатами МДКТ на УЗИбыл выявлен проксимальный ТГВ [67]. В исследовании Chritopher с помощью шкалыWells была сформирована группа вероятной ТЭЛА, затем больные с положительными ре-зультатами D-димер теста, были направлены на МДКТ грудной клетки. 1505 пациентамлечение не проводилось, поскольку на КТ был получен отрицательный результат. РискТЭЛА в этой группе в ближайшие 3 месяца оказался низким (1,1%; 95% ДИ, 0,6-1,9%)[67]. Аналогичные выводы получены и в двух рандомизированных контролируемых ис-следованиях. В канадском исследовании, сравнивающем ВПС и КТ (в основном МДКТ)только у 7 из 531 пациентов с отрицательным результатом КТ был выявлен ТГВ и толькоу одного за период наблюдения развилась тромбоэмболия. Следовательно, если бы в каче-стве диагностического метода использовалась только КТ, риск развития тромбоэболии втечение 3 месяцев составил бы 1,5% (95% ДИ, 0,8-2,9%) [105]. В Европейском исследова-нии выполнено сравнение двух диагностических стратегий, включающих D-димер иМДКТ, в дополнение к которым в одной из них использовалась КУСГ. В группе с отрица-тельным результатом D-димер теста или МДКТ риск развития тромбоэмболии в течение 3месяцев составил 0,3% (95% ДИ, 0,1-1,2%) [130]. Обобщенные данные свидетельствуют, что отрицательный результат МДКТ в соче-тании с невысокой клинической вероятностью заболевания позволяет достаточно надежноисключить ТЭЛА. Вопрос о том, необходимо ли направлять пациентов с отрицательнойКТ и высокой клинической вероятностью ТЭЛА на дополнительное обследование (КУСГ,ВПС или ангиография лѐгких), остаѐтся спорным. Кроме того, МДКТ-признаки тромбо-эмболии на сегментном или более проксимальном уровне у пациентов со средней или вы-сокой клинической вероятностью заболевания также являются достаточным критериемдля подтверждения ТЭЛА. Учитывая, что ППЗ МДКТ у пациентов с низкой клиническойвероятностью развития ТЭЛА невысока (58%, по данным PIOPED II) [94], хотя бы неко-торых из них следует направить на дополнительное обследование. ППЗ и специфичностьМДКТ зависят не только от клинической вероятности, но и от положения тромба (дис-тально или проксимально) [94], поэтому сегментарные нарушения на фоне низкой клини-ческой вероятности являются поводом для обсуждения вариантов дополнительного об-следования. Данные МДКТ, свидетельствующие о наличии тромба в долевой или главнойлѐгочной артерии, являются достаточным показанием для назначения лечения. Не завершена дискуссия относительно роли КТ-флебографии, которая проводитсяодновременно с КТ-ангиографией грудной клетки при диагностике ТЭЛА. По даннымPIOPED II, чувствительность комбинации «КТ-флебография + КТ-ангиография груднойклетки» составляет 90% в сравнении с 83% - для изолированной КТ-ангиографии [67].Однако, возрастание показателя, обусловленное КТ-флебографией, получается весьмаскромным (выявление дополнительных 14 случаев ТЭЛА из 824), что приводит к увели-чению ОПЗ на 2% (97% в сравнении с 95%). Показатели диагностической значимости КТ-флебографии в комплексе с результатами клинической оценки не обладают существенны-ми преимуществами по сравнению с изолированной КТ грудной клетки. Результаты ис-следований, описанных выше [67,77], подтверждают нецелесообразность дополнительнойКТ-флебографии, которая, кроме того, значительно повышает дозу облучения пациента,особенно при обследовании тазового отдела. Как известно доза облучения в значительнойстепени зависит от конкретного протокола КТ-флебографии. При однодетекторной КТгрудной клетки общая доза облучения составляет приблизительно 2,2 мЗв и органов таза –
    • 2,5 мЗв, то есть в 2 раза больше, чем при ВПС [131]. Гонадная доза при КТ-флебографиина 2 порядка выше, чем при изолированной КТ-ангиографии. Интересно отметить, что ре-зультаты венозной ультрасонографии и КТ-флебографии у 711 пациентов в исследованииPIOPED II совпали на 95,5% [93]. Кроме того, установлено, что наличие симптомов ТГВ, в8 раз повышает вероятность данного диагноза, а анамнез ТГВ – в 2 раза. Таким образом,при наличии показаний, следует использовать ультрасонографию а не КТ флебографию. Ещѐ один дискутабельный вопрос связан с определением клинической значимостиизолированной субсегментарной ТЭЛА (в отсутствие ТГВ). У 1-5% пациентов с подозре-нием на ТЭЛА при проведении МДКТ выявляется отдельный тромб в субсегментарнойветви [77,132,133]. ППЗ такого результата невелико и антикоагулянтная терапия не на-значается. Чтобы убедиться в том, что у данного пациента отсутствует ТГВ, заслуживаю-щий лечения, проводится КУСГ. К настоящему времени не проведено исследований, по-священных изолированной субсегментарной ТЭЛА в отсутствие ТГВ, поэтому формаль-ные рекомендации по этому поводу отсутствуют. Итак, признаки тромба в сосудах до сегментного уровня, полученные с помощьюОДКТ или МДКТ, в большинстве случаев, достоверно верифицируют ТЭЛА. Правда, це-лесообразность лечения изолированной субсегментарной ТЭЛА в отсутствие ТГВ остает-ся спорной. Для исключения ТЭЛА в группе больных с невысокой клинической вероятно-стью достаточно сочетания отрицательного результата однодетекторной КТ с отрицатель-ным результатом КУСГ либо изолированного отрицательного МДКТ. Дополнительноеобследование становится целесообразным в тех редких ситуациях, когда отрицательныйрезультат МДКТ вступает в противоречие с высокой клинической вероятностью.Лѐгочная ангиография Лѐгочная ангиография прочно вошла в рутинную практику начиная с конца 60-хгодов [134]. Благодаря внедрению технологии цифровой субтракции удалось добиться вы-сокого качества изображения. Диагностические критерии острой ТЭЛА при прямой ан-гиографии были установлены почти 40 лет назад, к ним относятся: наличие тромба, де-фект наполнения или «ампутация» ветви лѐгочной артерии. Ангиография позволяет ви-зуализировать тромб размером 1-2 мм, локализующийся в субсегментарной ветви [135].Однако в различных исследованиях отмечается значительная вариабельность результатовдиагностики субсегментарного уровня [60]. К косвенным признакам ТЭЛА относят за-медление прохождения контраста по сосудам, локальная гиперперфузия, задержка либоограничение венозного оттока из лѐгочных вен. Правда, их значимость не была подтвер-ждена, следовательно, эти признаки нельзя считать диагностическим. Для количественного определения степени обструкции просвета сосуда в Европеиспользуется шкала Miller [134], а в США - шкала Walsh [136]. Развитие и усовершенст-вования метода КТ-ангиографии лѐгких привело к тому, что метод прямой ангиографии свведением контрастного вещества в лѐгочную артерию всѐ реже и реже применяется в ка-честве самостоятельной диагностической процедуры. Прямая ангиография лѐгких – это инвазивная процедура, связанная с некоторымриском. Обобщѐнный анализ 5-ти исследований (n=5606) продемонстрировал 0,2% смерт-ность, связанную с ангиографией лѐгких (95% ДИ, 0-0,3%), причѐм, в этих редких случаяхсмерть наступала у пациентов с расстройствами гемодинамики или с острой дыхательнойнедостаточностью [137]. Хотя лѐгочная ангиография и признана золотым стандартом ди-агностики ТЭЛА, она все больше уступает позиции неинвазивной КТ ангиографии, кото-рая позволяет добиться таких же и даже лучших результатов. Правая вентрикулографиядостаточно сложна для интерпретации и в настоящее время считается устаревшим мето-дом диагностики дисфункции ПЖ. Ее успешно заменяет ЭхоКГ и определение биомарке-ров. Кроме того, установлено, что прямая ангиография лѐгких, проводимая пациентам сподтверждѐнным ТЭЛА, которые получили ТЛТ, серьезно повышает риск местных крово-
    • течений [138,139]. Но если процедура все же осуществляется, необходим контроль за дав-лением в лѐгочных артериях. Таким образом, легочная ангиография – это испытанный, надѐжный, но инвазив-ный метод диагностики. Его применение становится целесообразным в случаях, когда ре-зультаты неинвазивных тестов по каким-то причинам оказались сомнительными. Послеангиографии следует измерить давление в лѐгочной артерии.Эхокардиография У, как минимум, 25% пациентов с ТЭЛА на ЭхоКГ или КТ выявляется дилатацияПЖ, которая является важным компонентом стратификации риска. Несмотря на то, чтоЭхоКГ критерии ТЭЛА могут варьировать в различных исследованиях, принципиальнойосновой для диагностического решения являются следующие признаки: состояние три-куспидального клапана, скорость потока и размеры ПЖ. Чувствительность метода состав-ляет 60-70%, следовательно, отрицательный результат обследования не позволяет досто-верно исключить ТЭЛА [116,140–145]. С другой стороны, такие ЭхоКГ симптомы как пе-регрузка или дисфункция ПЖ могут свидетельствовать не только о ТЭЛА, но и о другихзаболеваниях сердца и легких [146]. Сообщения о большей специфичности отдельныхЭхоКГ признаков вызывают сомнения [147,148]. Для сопоставления трѐх различных схемдиагностики острой ТЭЛА проведено исследование с участием 100 симптоматичных па-циентов, 62 из которых находились в отделении интенсивной терапии. Критерии, осно-ванные на признаке McConnell (более выраженное угнетение сократимости неверхушеч-ной части свободной стенки ПЖ, чем его верхушечного сегмента) или на нарушении со-кратимости ПЖ (так называемый признак «60/60»), обладают более высокой ППЗ, не-смотря на сопутствующие кардиопульмональные заболевания (Табл. 9) [148]. Тем не ме-нее, симптомы перегрузки ПЖ могут свидетельствовать и о наличии инфаркта ПЖ, кото-рый, подобно ТЭЛА, сопровождается гипо- и акинезией части свободной стенки ПЖ, яв-ляющихся компонентами признака McConnell [149]. Тканевой Doppler позволяет получитьхарактеристики состояния миокарда, чувствительность которой для ТЭЛА составляет 85-92%, а специфичность – от 78 до 92%, правда, эта информация не обладает достаточнойстатистической достоверностью [150]. Таблица 9 Сравнительная значимость трех диагностических схем ЭхоКГ, свидетельствующих об острой ТЭЛА, включая информацию о возможных сопутствующих кардиопульмональных заболеваниях Пациенты без анамнеза сопутст- Пациенты с анамнезом сопутст- вующих кардиопульмональных вующих кардиопульмональных заболеваний (n=46) заболеваний (n=54) Перегруз- Мо- Признак Перегруз- Мо- Признак ка ПЖ дель McConnel ка ПЖ дель McConnel 60/60 l 60/60 lСпецифичность (%) 78 100 100 21 89 100Чувствитель- 81 25 19 80 26 20ность(%)ППЗ (%) 90 100 100 65 82 100ОПЗ (%) 64 37 35 36 40 40Источник [148].Критерии перегрузки ПЖ [140]. Должен присутствовать, как минимум, один из четырехперечисленных далее симптомов: 1) тромбоз правых отделов сердца; 2) диастолическийразмер ПЖ (в парастернальной проекции) > 30мм или соотношение размера ПЖ/ЛЖ > 1;3) систолическое сглаживание межжелудочковой перегородки; 4) время ускорения < 90
    • мсек либо трикуспидальная недостаточность с градиентом давления > 30 mmHg в отсут-ствие гипертрофии миокарда ПЖ.Признак «60/60» [148]: время ускорения выброса ПЖ < 60 мсек в сочетании с трикуспи-дальной недостаточностью с градиентом давления ≤ 60 mmHg.Признак McConnell [147]: гипо- и/или акинез сегментов свободной стенки ПЖ в сочета-нии с нормо- и/или гиперкинезом верхушечного сегмента ПЖ. Если у пациентов с гипо-акинезом сегментов свободной стенки, обусловленным ИМ ПЖ, выявляются дополни-тельные признаки перегрузки, необходимо исключать ТЭЛА [149]. Таким образом, ЭхоКГ не следует использовать как инструмент для плановой диаг-ностики ТЭЛА у пациентов со стабильной гемодинамикой и нормальным АД [116]. Отсутствие ЭхоКГ признаков перегрузки или дисфункции ПЖ у пациентов с шо-ком или гипотонией и высокой вероятностью ТЭЛА, позволяет вполне достоверно исклю-чить последнюю из списка причин гемодинамических расстройств. Кроме того, с помо-щью ЭхоКГ можно уточнить альтернативные причины шокового состояния, такие как:тампонада сердца, острая клапанная дисфункция, острый ИМ или гиповолемия. Признакиперегрузки или дисфункции ПЖ, выявленные у пациентов со скомпроментированной ге-модинамикой и с подозрением на ТЭЛА, являются серьезным основанием для назначенияагрессивной терапии ТЭЛА, при этом, учитывая критическое состояние больного, должныиспользоваться средства прикроватной диагностики. В одном из исследований примене-ние такой тактики в лечении пациентов с высокой клинической вероятностью ТЭЛА в со-четании с индексом шока ≥1 (отношение частоты сердечных сокращений к систолическо-му АД) и с ЭхоКГ признаками дисфункции ПЖ позволило достичь приемлемых результа-тов 30-дневного наблюдения [151]. В отдельных клинических ситуациях можно использовать сопутствующее обследо-вание: КУСГ проксимальных вен с целью обнаружения венозных тромбов [152] и трансэ-зофагальную ЭхоКГ с целью обнаружения эмболии главной лѐгочной артерии [153,154].Известно, что гемодинамические расстройства часто сопровождают билатеральную ТЭЛАцентральных сосудов, при этом трансэзофагальная ЭКГ, как правило, подтверждает диаг-ноз [155]. Кроме того у 4-18% из пациентов с острой ТЭЛА с помощью трансторакальнойЭхоКГ обнаруживается тромбоз камер правого сердца, что требует проведения специаль-ного лечения [156–159]. Итак, в процессе обследования пациента с подозрением на ТЭЛА, который нахо-дится в критическом состоянии, прикроватная ЭхоКГ чрезвычайно полезна для принятияправильного решения. Отсутствие ЭхоКГ признаков перегрузки или дисфункции ПЖ убольного с шоком или гипотонией, практически исключает ТЭЛА из возможных причинрасстройства гемодинамики. В группе пациентов с невысокой вероятностью ТЭЛА основ-ной целью ЭхоКГ является стратификация риска на его умеренную или низкую степень.Диагностические стратегии Выбор диагностической стратегии, которую уместно использовать при подозрениина ТЭЛА, в значительной степени зависит от сопровождающей ее степени риска (высокойлибо невысокой). В целом, при адекватном уровне обследования, предполагаемый диагнозТЭЛА подтверждается далеко не всегда (10-35% в последних крупных исследованиях)[67,68,71,77,160]. Ангиография лѐгких отнесена к стандартным методам, но обладаетсерьезными недостатками: инвазивность, дороговизна, а иногда и сложность интерпрета-ции [6,161]. Именно поэтому, в последнее время, на смену ангиографии приходят другиемалоинвазивные технологии: определение D-димера, КУСГ нижних конечностей, ВПСлѐгких, КТ. Данные методы применяются для диагностики ТЭЛА: в отделении скорой по-мощи [63,68,77,160], во время госпитализации [162] либо на любом из этих этапов[61,67,71]. В одном из последних исследований были отмечены случаи несоблюдения на-
    • учно обоснованного протокола, в частности, отказы от проведения антикоагулянтной те-рапии, несмотря на наличие клинических признаков ТЭЛА. Это может привести к значи-тельному увеличению частоты развития венозного тромбоза, а также случаев внезапнойсмерти в течение трѐх последующих месяцев [1]. Следует отметить, что выбор диагности-ческой стратегии зависит от реальных технических возможностей в контексте конкретнойклинической ситуации. Наиболее простые алгоритмы обследования по поводу предпола-гаемой ТЭЛА представлены на рисунках 1 и 2. В таблице 10 представлены альтернатив-ные диагностические приемы, которые можно использовать при необходимости.Подозрение на ТЭЛА с высокой степенью риска. Накопленная к настоящему времени доказательная база, в основном, содержит све-дения о гемодинамически устойчивой ТЭЛА с невысокой степенью риска. Однако, мысчитаем правильным, в первую очередь, рассмотреть алгоритм диагностики ТЭЛА с вы-сокой степенью риска, сопровождающуюся гипотонией и шоком, поскольку это состояниеможет непосредственно угрожать жизни. Клиническая вероятность ТЭЛА в таких случа-ях, как правило, высока; список состояний для дифференциального диагноза включает всебя: кардиогенный шок, острые клапанные дисфункции, тампонаду сердца и расслаи-вающую аневризму аорты. Таким образом, наиболее приемлемым методом первичной ди-агностики в данной ситуации является ЭхоКГ, которая позволяет выявить признаки ост-рой гипертензии в малом круге кровообращения и перегрузки ПЖ, если ТЭЛА сопровож-дается гемодинамическими нарушениями. В процессе трансторакального сканированияиногда удается выявить тромбоз правого предсердия [156–159]. Чреспищеводная ЭхоКГ,будучи доступной для исполнения, позволяет визуализировать тромб непосредственно влѐгочной артерии [153,155,163]. Однако, если тяжесть состояния пациента не позволяетподвергать его такому обследованию либо оно недоступно, диагноз ТЭЛА может бытьподтверждѐн на основании совокупности косвенных ЭхоКГ признаков (см. Рис.1). Стаби-лизация состояния в результате проведенного лечения также подтверждает диагноз.Тромбоз оказывает значительное влияние на лѐгочную циркуляцию, что определяет воз-можность диагностики ТЭЛА с помощью КТ. Поскольку ангиография легочных сосудовнегативно отражается на смертности больных, находящихся в критичном состоянии [161]и повышает вероятность кровотечения на фоне ТЛТ [138,139], ее рутинное применениенецелесообразно.
    • Подозрение на ТЭЛА высокой степени риска, (гипотония, шок) Возможность сроч- ного проведения КТ* Нет Да ЭхоКГ Признаки перегрузки ПЖ Есть возможность про- ведения КТ, состояние КТ пациента стабилизиро- Нет Да валось Другие виды обследований не- доступны** или состояние па- Положительный Отрицательный циента нестабильное результат результат Показано специальное ле- Следует искать другие Следует искать другие при- чение ТЭЛА (рассмотреть причины. чины. варианты: тромболизис Тромболизис и эмболэк- Тромболизис и эмболэктомия или эмболэктомия) томия не показаны не показаны Рисунок 1. Алгоритм обследования по поводу подозрения на ТЭЛА высокой степени риска, тоесть, протекающей с шоком либо гипотонией.* К ситуациям, в которых КТ считается недоступной, относится также критическое состояниепациента, не позволяющее проводить иные диагностические тесты, кроме прикроватных.** Чреспищеводная ЭхоКГ способна обнаружить тромбы в легочной артерии у пациентов спризнаками перегрузки ПЖ и ТЭЛА, что подтверждено результатами спиральной КТ. ДиагностикаТГВ с помощью КУСГ также помогает принять правильное решение.
    • Подозрение на ТЭЛА невысокой степени риска (т.е. без гипотонии и шока) Оценка клинической вероятности раз- вития ТЭЛА Низкая или умеренная клини- Высокая клиническая вероят- ческая вероятность развития ность развития ТЭЛА (ТЭЛА ТЭЛА (ТЭЛА маловероятна) вероятна) D-димер тест МДКТ Отрицательный*. Положительный Лечение не показано МДКТ ТЭЛА не подтверждена* Лечение и дополнительное обсле- дование# не показано ТЭЛА‡ не подтвержде- на ТЭЛА† под- Лечение не показано* тверждена ТЭЛА подтвер- ждена Назначить ле- чение* Назначить ле- чение*Рисунок 2. Алгоритм обследования пациентов с подозрением на ТЭЛА невысокой степени риска,то есть, протекающей без гипотонии и шока. Для оценки вероятности ТЭЛА можно использоватьтрехуровневую схему (низкая, средняя или высокая вероятность диагноза) либо двухуровневую(ТЭЛА маловероятна либо вероятна). Следует помнить, что низкочувствительную технологиюопределения D-димера можно использовать для обследования пациентов с низкой клиническойвероятностью, в то время, как высокочувствительная технология позволяет диагностировать ТЭЛАу пациентов как с низкой, так и средней вероятностью. Возможности измерения D-димера плазмыдля диагностики ТЭЛА ограничены у пациентов, находящихся в стационаре.* Антикоагулянтная терапия. † Достоверным признаком ТЭЛА при проведении КТ являетсяобнаружение тромба, максимум, сегментарного уровня. ‡ Для достоверного исключения диагнозаТЭЛА отрицательный результат ОДКТ должен быть подтвержден и отрицательным результатомКУСГ. # Если отрицательный результат МДКТ противоречит высокой клинической вероятностиТЭЛА, назначение специфического лечения следует отложить до получения результатов дополни-тельных диагностических тестов.
    • Подозрение на ТЭЛА с невысокой степенью рискаСтратегии, основанные на применении метода КТ ангиографии КТ ангиография стала основным методом диагностики ТЭЛА [164,165]. К стан-дартным технологиям отнесена также ВПС, но применяется реже, поскольку еѐ результа-ты чаще оказываются неточными [60]. Однако учитывая, что диагноз подтверждается да-леко не у всех пациентов с подозрением на ТЭЛА, КТ нельзя рассматривать как перво-очередной диагностический тест. При поступлении в отделение неотложной помощи сле-дует определить уровень D-димера плазмы и клиническую вероятность заболевания. Этоткомплекс является первым логическим шагом диагностики и позволяет исключить ТЭЛАв ~ 30% случаях, при этом, риск развития тромбоэмболии в течение 3-х последующих ме-сяцев у таких пациентов не превышает 1% (см. табл. 8) [63,67,68,77 – 80]. Нецелесообразно использовать D-димер тест у пациентов с высокой клиническойвероятностью ТЭЛА, поскольку в этой ситуации он обладает низкой ОПЗ [166]. Кроме то-го, недостаточно обоснованным является и использование D-димера для обследованиягоспитализированных пациентов, так как, несмотря на клинически значимые отрицатель-ные результаты теста, число нуждающихся в лечении остается высоким. В большинствеклиник МДКТ является вторым по очерѐдности методом диагностики (после D-димер тес-та), а на фоне высокой клинической вероятности - приобретает значение первостепенного(см. Рис. 2). Результаты одно- и мультидетекторной КТ признаются достоверными приобнаружении тромба на уровне, как минимум, сегментарной ветви лѐгочной артерии. Внескольких крупных исследованиях отрицательный результат МДКТ был достаточен дляуверенного исключения диагноза ТЭЛА [67,77,167,168]. Если используется ОДКТ, то дляисключения диагноза ТЭЛА еѐ результат должен подкрепляться венозной ультрасоногра-фией. Ложноотрицательные результаты ОДКТ [61,78] и МДКТ [94] иногда отмечаются упациентов с высокой клинической вероятностью развития ТЭЛА. Такие ситуации возни-кают редко и сопровождаются низким риском развития тромбоэмболии в течение 3-х ме-сяцев [67]. Таким образом, необходимость проведения дальнейших обследований и спе-цификация этих тестов в подобных случаях остается спорным вопросом.Роль компрессионной ультрасонографии нижних конечностей Продолжаются дискуссии о роли КУСГ нижних конечностей. КУСГ обязательнодолжна сопровождать ОДКТ, учитывая низкую чувствительность последней [124,125].Более того, у определенного числа пациентов с отрицательным результатом ОДКТ, припроведении КУСГ диагностируется ТГВ [61,78]. На сегодняшний день большинство кли-ник располагает возможностью проведения МДКТ. По данным ряда крупных исследова-ний, отрицательный результат МДКТ является достаточным основанием для опроверже-ния ТЭЛА, как минимум, у пациентов с невысокой клинической вероятностью развитиязаболевания [67,77]. Тем не менее, проведение КУСГ в сочетании с МДКТ остаѐтся оп-равданным, поскольку у 30-50% пациентов с ТЭЛА при КУСГ выявляется ТГВ [89,90], апроксимальный ТГВ является показанием к назначению антикоагулянтной терапии бездополнительного обследования [91]. Проведение КУСГ перед КТ может быть особенноцелесообразным у больных с относительными противопоказаниями для КТ (почечная не-достаточность, аллергия к контрастным веществам) и избавляет от необходимости по-следней, если КУСГ диагностирует проксимальный ТГВ (ТГВ дистального уровня серьез-но ограничивает показатель специфичности для ТЭЛА) [92]. КУСГ могла бы сыграть оп-ределенную роль в стратификации риска, так как было показано, что наличие прокси-мального ТГВ повышает риск рецидива ТЭЛА [169].
    • Роль вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии В клиниках, имеющих возможность проведения ВПС, данный вид обследования является хорошей альтернативой КТ в обследовании пациентов с повышенным уровнем D-димера, а также с противопоказаниями к проведению КТ (аллергия на йодсодержащие контрастные вещества, почечная недостаточность). У пациентов, поступивших в отделе- ние неотложной помощи с подозрением на ТЭЛА, диагноз подтверждается с помощью ВПС в 30-50% случаев на фоне нормальной либо высокой клинической вероятности [52,60,62,107]. Число неопределѐнных результатов можно ограничить, тщательно рас- сматривая клиническую вероятность [60]. Если низкая вероятность по данным ВПС соче- тается с низкой клинической вероятностью ТЭЛА, то и диагноз подтверждается чрезвы- чайно редко [60,62,116]. ОПЗ в такой ситуации становится еще меньше, если КУСГ ниж- них конечностей не выявляет ТГВ. Данная комбинация клинических и вероятностных признаков послужила основой для исключения диагноза ТЭЛА в исследовании [63], риск развития тромбоэмболии в течение 3-х месяцев составил всего 1,7% [62]. В исследовании, объединившем в качестве диагностических критериев D-димер, КУСГ, ВПС и оценку клинической вероятности, точность установления диагноза ТЭЛА достигла 89% [63]. Не- давнее рандомизированное исследование было посвящено сравнению двух диагностиче- ских стратегий. Установлено, что комбинация ВПС с оценкой клинической вероятности и КУСГ позволяет диагностировать ТЭЛА с точностью 99%, не прибегая к ангиографии лѐгких и КТ (первоначально КУСГ проводилась всем пациентам, а повторно спустя 1 не- делю - выборочно) [105]. Только у 6 из 611 пациентов (1,0%, 95% ДИ, 0,5–2,1%), у кото- рых диагноз ТЭЛА был опровергнут, при дальнейшем наблюдении был обнаружен веноз- ный тромбоз. По результатам повторной КУСГ лишь у одного из 78 пациентов выявлен ТГВ. Таблица 10 Критерии диагностики ТЭЛА у пациентов без гипотонии и шока (невысокая степень риска), в соответствии с клинической вероятностью Диагностический критерий Клиническая вероятность Низкая Средняя Высокая Исключение диагноза ТЭЛА1. Вариант нормы при ангиографии легких + + +2. Результат D-димера теста:-отрицательный, высокая чувствительность; + + -- отрицательный, умеренная чувствительность. + - -3. ВПС:-результат в пределах нормы; + + +-недиагностический результат*; + - --недиагностический результат* в сочетании с от- + + ±рицательным проксимальным КУСГ4. КТ ангиография грудной клетки:- результат ОДКТ в пределах нормы в сочетании с + + ±отрицательным проксимальным КУСГ- результат МДКТ в пределах нормы + + ± Подтверждение диагноза ТЭЛА1. Ангиографические признаки ТЭЛА + + +2. Высокая вероятность по данным ВПС ± + +3. Проксимальный ТГВ, диагностированный + + +КУСГКТ ангиография грудной клетки
    • - МДКТ или ОДКТ зафиксировала ТЭЛА (мини- ± + + мум на сегментарном уровне); - МДКТ или ОДКТ зафиксировала ТЭЛА на суб- ± ± ± сегментарном уровнеЗеленый – действительный критерий, не нуждается в дополнительном обследовании для исключения илиподтверждения диагноза; красный – недействительный критерий (необходимо дальнейшее обследование);желтый – сомнительный критерий.* недиагностический результат ВПС: низкая или средняя вероятность по данным ВПС в соответствии склассификацией PIOPED Рекомендации по диагностике Класс Уровень рекомен досто- даций верности Подозрение на ТЭЛА высокой степени риска При подозрении на высокую степень риска, о которой свидетель- ствует гипотония или шок рекомендуется экстренная КТ или I С прикроватная ЭхоКГ (в зависимости от существующих в клинике возможностей). Подозрение на ТЭЛА невысокой степени риска При подозрении на невысокую степень риска ТЭЛА диагности- I А ческая стратегия базируется на определении клинической веро- ятности с использованием утвержденных правил прогнозирова- ния. Определение уровня D-димера в отделении неотложной помощи, I А желательно, с использованием высокочувствительных тестов, в ряде случаев позволяет избежать дополнительных визуализи- рующих обследований, связанных с облучением. ТГВ, обнаруженный с помощью КУСГ нижних конечностей, по- IIb В зволяет отказаться от проведения дополнительных визуализи- рующих обследований. Не рекомендуется рутинное проведение ЭхоКГ для обследования III С пациентов со стабильной гемодинамикой и нормальным АД. Ангиографию лѐгких следует применять, когда возникают разно- IIa С гласия между результатами оценки клинической вероятности и неинвазивных визуализирующих тестов. При диагностике ТЭЛА рекомендуется использовать утвержден- I B ные критерии (критерии определения клинической вероятности подробнее описаны ранее) (см. также Табл.10). Подозрение на ТЭЛА невысокой степени риска Низкая клиническая вероятность Нормальный уровень D-димера, определѐнный с помощью высо- I A ко- или умеренно чувствительного теста, надежно исключает ТЭЛА. Нормальный результат ВПС исключает ТЭЛА. I A ТЭЛА можно исключить достаточно уверенно при недиагности- IIa B ческом результате ВПС (т.е. при низкой или умеренной вероят- ности по данным ВПС), особенно в совокупности с отрицательным результатом прокси- мальной КУСГ. I A Отрицательный результат МДКТ надежно исключает ТЭЛА. I A Отрицательный результат ОДКТ позволяет исключить ТЭЛА I A только в сочетании с отрицательным результатом проксимальной
    • КУСГ.Высокая вероятность ТЭЛА по данным ВПС достаточно надежно IIa Bподтверждает ТЭЛА,однако отдельные пациенты, возможно, будут нуждаться в до-полнительном обследовании для верификации диагноза. IIb BПроксимальный ТГВ, выявленный с помощью КУСГ, подтвер- I Bждает ТЭЛА.Если при КУСГ выявляется лишь дистальный ТГВ, для подтвер- IIa Bждения ТЭЛА потребуются дополнительные обследования.Результаты ОДКТ и МДКТ, свидетельствующие о наличии тром- I Aбов в сосудах сегментарного или более проксимального уровня,подтверждают ТЭЛА.Если при ОДКТ или МДКТ выявляются тромбы лишь на субсег- IIa Bментарном уровне, то для подтверждения ТЭЛА потребуются до-полнительные обследования. Подозрение на ТЭЛА невысокой степени риска Умеренная клиническая вероятностьНормальный уровень D-димера, определѐнный с помощью высо- I Aкочувствительного теста, надежно исключает ТЭЛА.Если нормальный уровень D-димера определѐн с помощью теста IIa Bс более низким показателем чувствительности, пациент нуждает-ся в дальнейшем обследования.Нормальный результат ВПС надежно исключает ТЭЛА. I AНедиагностический результат ВПС диктует необходимость до- I Bполнительного обследования для подтверждения ТЭЛА.Отрицательный результат МДКТ надежно исключает ТЭЛА I AОтрицательный результат ОДКТ позволяет исключить ТЭЛА I Aтолько в сочетании с отрицательным результатом проксимальнойКУСГ.Высоко вероятный результат ВПС надежно подтверждает ТЭЛА. I AВыявленный при КУСГ проксимальный ТГВ подтверждает ТЭ- I BЛА.Если при КУСГ выявляется лишь дистальный ТГВ, для подтвер- IIa Bждения ТЭЛА потребуется дополнительное обследование.Результаты ОДКТ и МДКТ, свидетельствующие о наличии тром- I Aбов в сосудах сегментарного или более проксимального уровня,подтверждают ТЭЛА.Если тромбы выявляются лишь на субсегментарном уровне, для IIb Bподтверждения ТЭЛА потребуются дополнительные обследова-ния. Подозрение на ТЭЛА невысокой степени риска Высокая клиническая вероятностьДля обследования пациентов с высокой клинической вероятно- III Cстью ТЭЛА не рекомендуется использовать D-димер, посколькунормальный результат теста не позволяет исключить ТЭЛА, да-же при высокочувствительной технологии определения.Несмотря на отрицательный результат КТ, для опровержения IIa BТЭЛА отдельные пациенты будут нуждаться в дополнительномобследовании
    • Высоковероятный результат ВПС надежно подтверждает ТЭЛА I A Выявленный при КУСГ проксимальный ТГВ подтверждает ТЭ- I B ЛА. Если при КУСГ выявляется лишь дистальный ТГВ, для подтвер- IIb B ждения ТЭЛА потребуется дополнительное обследование. Результаты ОДКТ и МДКТ, свидетельствующие о наличии тром- I A бов в сосудах сегментарного или более проксимального уровня, подтверждают ТЭЛА. Если тромбы выявляются лишь на субсегментарном уровне, для IIb B подтверждения ТЭЛА потребуются дополнительные обследова- ния.Роль эхокардиографии ЭхоКГ не обладает существенным значением в диагностике ТЭЛА невысокой сте-пени риска. Еѐ чувствительность составляет всего лишь 60-70% [116,143–145], а отрица-тельный результат не является достаточным основанием для исключения диагноза. Спе-цифичность приближается к 90%, и ЭхоКГ признаки дисфункции ПЖ достаточно надеж-но свидетельствуют в пользу ТЭЛА у пациентов с умеренной и высокой посттестовой ве-роятностью этого диагноза [116,143–145]. Однако, для принятия решения о назначениипродолжительной антикоагуляции, большинство специалистов предпочтет получить болееточные, чем ЭхоКГ, доказательства наличия тромба в сосудах нижних конечностей или влѐгочных артериях. Таким образом, роль ЭхоКГ при ТЭЛА невысокого риска сводится кпрогностическому распределению степени риска на умеренную и низкую.Неясные вопросы Несмотря на прогрессивное развитие методов диагностики ТЭЛА, некоторые во-просы всѐ же остаются неясными. Продолжаются дискуссии по поводу клинической и ди-агностической значимости обнаружения при МДКТ одиночного субсегментарного дефек-та [170]. Таким образом, решение о дальнейшей тактике (дополнительное обследование,назначение лечения либо отказ от него) приходится принимать индивидуально. Столь женеясным остается вопрос о необходимости дополнительного обследования после получе-ния ложноотрицательного результата МДКТ, который иногда регистрируется даже у па-циентов с высокой клинической вероятностью ТЭЛА [94]. Ангиография лѐгких пересталавыполнять функцию золотого стандарта диагностики. Соотношение стоимости и эффек-тивности КУСГ нуждается в уточнении.Прогностический анализКлиническая оценка гемодинамикиГипотония и шок В последнее время подвергнуты пересмотру имеющиеся данные о прогностическойроли гипотонии и шока, осложняющих течение острой ТЭЛА [33]. При этом использованаинформация, полученная в наблюдательных исследованиях, таких как ICOPER иMAPPET. Постфакторный анализ (post hoc) результатов ICOPER продемонстрировал52,4% смертность от любых причин за 90 дней в группе с систолическим АД (САС) < 90mmHg (95% ДИ, 43,3-62,1%), в сравнении с 14,7% (95% ДИ, 13,3-16,2%) у пациентов снормальными показателями АД. По данным MAPPET, системная гипотония (САС < 90mmHg или снижение давления не менее, чем на 40 mmHg на период более 15 минут) сви-детельствует о чуть меньшей степени риска, чем та, которая сопровождает шок (госпи-
    • тальная смертность от любых причин составляет 15,2% и 24,5%, соответственно) [51]. Темне менее, показатели смертности в обеих группах достаточно высоки, чтобы отнести па-циента с такими характеристиками к группе ТЭЛА высокого риска, нуждающихся в не-медленном назначении агрессивного лечения [172]. ТЭЛА может проявляться синкопальным состоянием и даже остановкой сердца, ко-торые в большинстве случаев являются следствием стойкой гипотонии и/или шока и сви-детельствуют о высокой степени риска. Если у пациента быстро восстанавливается созна-ние и нормализуется давление, стратификация риска осуществляется с учетом всех инди-видуальных особенностей. Обязательно следует учитывать степень тяжести дисфункцииПЖ и вероятность эмболии, источником которой могут стать флотирующие тромбы в по-лости сердца либо проксимальный ТГВ. Итак, гипотония и шок являются основными предикторами высокого риска раннейсмертности у пациентов с острой ТЭЛА.Признаки дисфункции правого желудочкаЭхокардиография Эхокардиографические симптомы дисфункции ПЖ выявляются, как минимум, у25% пациентов с ТЭЛА [173]. По данным мета-анализа, в присутствие ЭхоКГ признаковдисфункции ПЖ, риск смертности, связанной с ТЭЛА, возрастает более чем в 2 раза [174].Было проведено семь исследований, два из которых посвящены оценке степени риска упациентов с ТЭЛА при нормальном уровне АД [140,175]. У таких пациентов чувствитель-ность признака ―дисфункция ПЖ» составила 56-61%, что связано с абсолютным увеличе-нием ранней смертности при ТЭЛА до 4-5% [174]. Стоит отметить, что в большинстве ис-следований госпитальная смертность при ТЭЛА у пациентов с нормальной ЭхоКГ не пре-вышает 1% [140–142 ] (см. Табл.11). К сожалению, в различных исследованиях ЭхоКГ не совпадают используемые кри-терии дисфункции ПЖ (дилатация ПЖ, гипокинез, увеличение соотношения размеровправого и левого желудочков, повышение скорости потока трикуспидальной регургита-ции) [173,176] (см. Табл.11). Таким образом, мы вынуждены признать, что в настоящеевремя недостаточно определен ЭхоКГ стандарт, свидетельствующий о дисфункции ПЖ, итолько полностью нормальный результат ЭхоКГ служит предиктором низкого риска. Этоважно учитывать, поскольку в некоторых исследованиях изолированные ЭхоКГ признаки(рост пикового градиента трикуспидальной недостаточности, сокращение периода уско-рения выброса ПЖ) признаны достаточными критериями для верификации дисфункцииПЖ [140]. Помимо признаков дисфункции ПЖ, ЭхоКГ предоставляет еще два важныхсимптома, каждый из которых ассоциируется с двухкратным увеличением смертности приТЭЛА: шунт справа налево через открытое овальное окно и наличие тромбов в правыхполостях сердца [159,177].Компьютерная томография Контрастная КТ без синхронизации с ЭКГ, применяющаяся при ангиографии лѐг-ких, используется для оценки соотношений размеров правого и левого желудочков, но недает никаких прямых сведений о функции ПЖ. При ОДКТ определение длинника ПЖ иЛЖ является недостаточным и требует дополнительных измерений в поперечных проек-циях. При обследовании 120 изначально стабильных пациентов с подтвержденной ТЭЛА,соотношение размеров ПЖ/ЛЖ > 1,0 найдено в 58% случаев, это ассоциируется с ППЗ,равной 10%, в отношении 30 дневной смертности, обусловленной ТЭЛА (95% ДИ, 2,9-17,4%). Комбинация следующих показателей, полученных при КТ: соотношение размеровПЖ/ЛЖ >1,0 и индекс сосудистой обструкции > 40%, повышает ППЗ в отношении смерт-ности в течение 3 месяцев, обусловленной ТЭЛА, до 18,8%. Диагностическая ценность
    • соотношения размеров ПЖ/ЛЖ ≤ 1,0 для отсутствия осложнений составила 100% (95%ДИ, 94,3-100%) [178]. В двух исследованиях проведена оценка возможностей 16-детекторного КТ в од-нородных группах больных. В пилотном исследовании выяснилось, что для идентифика-ции неблагоприятного прогноза ТЭЛА по соотношению размеров ПЖ/ЛЖ >0,9 более ус-пешными являются измерения, выполненные из аксиальных проекций, а не из проекций 4камер [179]. В исследовании, оценивающем отдаленные результаты (n=431), соотношениеразмеров ПЖ/ЛЖ >0,9 найдено у 64% больных ТЭЛА. В этой группе ОПЗ и ППЗ для 30дневной смертности составили 92,3% и 15,6% соответственно (Табл. А сайта ESC). Отно-сительный риск соотношения размеров ПЖ/ЛЖ >0,9 для стратификации 30 дневнойсмертности составил 5,17 (95%ДИ, 1,63-16,35; Р=0,005) после коррекции влияния другихфакторов риска, таких как пневмония, рак, ХОБЛ и возраст [180]. В исследованиях с меньшим числом пациентов подтверждена способность КТулучшить стратификацию риска у пациентов с подтвержденной ТЭЛА [181]. Наибольшеезначение этот метод приобретает в случаях определения низкого уровня риска, основан-ного на отсутствии дилатации ПЖ (Табл. A сайта ESC). Другие показатели, которые мож-но получить с помощью КТ, в том числе, форма межжелудочковой перегородки, размерлегочной артерии не обладают прогностической значимостью, то же относится и к болеесложным параметрам (индекс сосудистой обструкции) [182–184].Мозговой натрийуретический пептид Дисфункция желудочка сердца сопровождается растяжением миокарда, что приво-дит к высвобождению мозгового натрийуретического пептида (МНП). Появляется всебольше доказательств того, что при ТЭЛА концентрация МНП или N-терминала проМНП(NT-проМНП) отражают тяжесть дисфункции ПЖ и угнетения гемодинамики [185–188].Последние сообщения демонстрируют, что МНП и NT-проМНП являются прогностическизначимыми маркерами дисфункции ПЖ и успешно дополняют информацию, полученнуюпри ЭхоКГ [188,189]. Несмотря на способность МНП или NT-проМНП предсказывать ухудшение исхода,ППЗ их повышенного уровня невелика (12-26%) (Табл. B сайта ESC). С другой стороны,низкие концентрации МНП и NT-проМНП надежно верифицируют хороший прогноз вотношении краткосрочной смертности или серьезных клинических исходов (ОПЗ 94-100%) [186,190–194].Другие маркеры правожелудочковой дисфункции Вздутие яремных вен остается надежным симптомом дисфункции ПЖ у больных слегочной эмболией (если его причиной не является остановка или тампонада сердца либоопухоль средостения). Другие клинические признаки, такие как шум трикуспидальной ре-гургитации и правожелудочковый ритм галопа, весьма субъективны и, следовательно, мо-гут ввести в заблуждение. Могут оказаться полезными свежие (вновь возникшие) ЭКГпризнаки перегрузки ПЖ, такие как инверсия зубца Т в отведениях V1-V4, появление QR вV1, а также классический SI-QIII-TIII, неполная или полная блокада правой ножки пучкаГиса, но их значение ограничивается низкой чувствительностью [59,195–197]. Несмотряна то, что катетеризация правых отделов сердца предоставляет возможность прямой оцен-ки давления в ПЖ, а также сердечного выброса, мы не рекомендуем эту технологию длярутинного применения с целью стратификации риска при острой ТЭЛА. Таким образом, дисфункция ПЖ ассоциируется с промежуточным уровнем рискакраткосрочной смертности при острой легочной эмболии. Прогностическое значение дис-функции ПЖ ограничивается отсутствием общепринятых критериев, к которым в некото-рых исследованиях причислялись лишь изолированные признаки легочной гипертензии. Таблица 11
    • Прогностически значимые ЭхоКГ признаки правожелудочковой недостаточности при острой ТЭЛА по данным крупных клинических исследованийАвтор n Характерис- ЭхоКГ критерии Ранняя смертность тики пациен- (группы с дисфунк- тов цией ПЖ vs. без дисфункции ПЖ)Goldhaber и со- 101 Нормальное Гипокинез и дилатация ПЖ 4,3 vs. 0%авт. [175] АДRibeiro и соавт. 126 Нормальное Дисфункция ПЖ 12,8 vs. 0%[141] или низкое АДKasper и соавт. 317 Нормальное ПЖ > 30 мм или трикуспидаль- 13 vs. 0,9%[142] или низкое АД ная недостаточность >2.8 м/сGrifoni и соавт. 162 АД ≥ 100 мм. Хотя бы один признак из сле- 4,6 vs. 0%[140] рт. ст. дующих: ПЖ> 30 мм или соотношение ПЖ/ЛЖ >1; Парадоксальное систолическое движение МЖП; Время изгнания из ПЖ: <90 мс или пиковый градиент при три- куспидальной недостаточности >30 мм.рт.ст. aKucher и соавт. 1035 АД ≥ 90 Дисфункция ПЖ 16,3 vs. 9,4%[176] мм.рт.ст. aВсе данные приведены для госпитальной летальности, исключая – смертность от всехпричин за 30 дней; vs – в сравнении.Маркеры миокардиального повреждения Кардиальные тропонины У пациентов, умерших от массивной легочной эмболии на вскрытии иногда обна-руживаются признаки трансмурального инфаркта миокарда ПЖ, несмотря на интактныекоронарные артерии [198,199]. В нескольких наблюдательных исследованиях отмеченоповышение уровня кардиального тропонина при ТЭЛА [189,193,200–207], при этом неод-нократно отмечалась ассоциация данного фактора с худшим прогнозом ТЭЛА [208] (Табл.C сайта ESC). В одном из ранних исследований положительный тест на тропонин Т (>0,1 нг/мл),зарегистрирован у 50% пациентов с клинически массивной легочной эмболией, у 35% - ссубмассивной и 0% - при немассивной ТЭЛА [202]. Позитивный тест на тропонин Т былсвязан с 44% госпитальной летальностью, негативные результаты – с 3% (ОШ 15,2; 95%ДИ 1,2-190,4]. В другом исследовании, уровни тропонинов I и Т коррелировали как свнутрибольничной смертностью, так и с серьезными клиническими исходами [204]. По-вышение уровня тропонина Т более 0,01 нг/мл также сопровождалось ростом госпиталь-ной летальности и при нормальном АД (ОШ 21,0; 95% ДИ 1,2-389,0)] [206]. В некоторыхслучаях целесообразно осуществлять повторный забор проб крови через 6-12 часов послепоступления больного, поскольку первоначально негативный результат может преобразо-ваться в положительный, обладающий прогностической ценностью [206]. В крупном те-рапевтическом исследовании (n=458) установлено, что тропонин I в концентрации > 0,5нг/мл обнаруживается у 13,5% пациентов с субмассивной ТЭЛА в первые 24 часа от нача-ла заболевания, что ассоциировалось с возрастанием риска смерти от всех причин в 3,5раза на протяжении трех месяцев (95% ДИ 1,0-11,9) [201]. У 3,5% больных в этой группеконцентрация тропонина I достигает > 2,3 мг/л, что соответствует диагностическомууровню острого инфаркта миокарда (95% ДИ 2,0-5,6). В большинстве исследований по-вышенный уровень тропонина был ассоциирован с ППЗ 12-44% для ранней смертности,
    • обусловленной ТЭЛА, и с очень высоким уровнем ОПЗ (99-100%), независимо от методовопределения и значений. Недавний мета-анализ подтвердил, что высокие уровни тропо-нина были связаны с повышенной смертностью в подгруппе гемодинамически стабиль-ных пациентов (ОШ 5,9; 95% ДИ 2,7-12,9) [208].Новые маркеры повреждения миокарда Информация о роли других биомаркеров повреждения миокарда при ТЭЛА пред-ставлена лишь в немногих источниках (Табл. C сайта ESC). Недавно появились сообще-ния о том, что кардиоспецифичные жирные кислоты, связанные с белком (H-FABP), в ка-честве раннего маркера повреждения миокарда по своей прогностической ценности, воз-можно, превосходят тропонин и миоглобин в стратификации риска ТЭЛА. Уровень H-FABP > 6 нг/мл соответствует значениям ППЗ и ОПЗ для ранней смертности при ТЭЛА:23-37% и 96-100%, соответственно [209,210].Комбинированное определение маркеров повреждения миокарда и признаков дис-функции ПЖОдновременное измерение тропонина и NT-проМНП стало применяться для более точнойстратификации риска у больных ТЭЛА с нормальными показателями АД (Табл. D сайтаESC). На фоне повышения концентрации обоих маркеров (тропонин Т и NT-проМНП) 40-дневная летальность пациентов с ТЭЛА превысила 30%. Изолированное повышение NТ-проМНП ассоциируется с промежуточным показателем смертности (3,7%), тогда как низ-кий уровень обоих маркеров указывает на хороший краткосрочный прогноз [189]. Альтернативный подход состоит в сочетании определения тропонина и ЭхоКГ. Водном из исследований комбинация признаков: уровень тропонина I > 0,1 нг/л и соотно-шение ПЖ/ЛЖ > 0,9 по данным ЭхоКГ определили подгруппу с 30-дневной смертностьюот любых причин на уровне 38% [211]. Сохранная функция ПЖ в сочетании с отрицатель-ным тестом на биохимические маркеры повреждения миокарда определяет отличный про-гноз (Табл. E сайта ESC) [193,211,212]. В настоящее время мы не располагаем достаточными данными для того, чтобы оп-ределить конкретные уровни маркеров, в зависимости от которых можно было бы плани-ровать стратегию лечения больных с ТЭЛА невысокого риска. Оценка возможных пре-имуществ тромболизиса в лечении пациентов с нормальным АД в сочетании с ЭхоКГпризнаками дисфункции ПЖ и с повышенным уровнем тропонина осуществляются в на-стоящее время в рандомизированных многоцентровых исследованиях. Таким образом, определение уровня тропонинов T или I позволяет диагностиро-вать повреждение миокарда на фоне ТЭЛА. Положительные результаты этих тестов опре-деляют промежуточный уровень риска краткосрочной смерти в остром периоде ТЭЛА.Использование маркеров повреждения миокарда в качестве основы для формированияпрогностических оценок ограничивается отсутствием общепринятых критериев. Возмож-но, новые маркеры повреждения миокарда в сочетании с симптомами дисфункции ПЖсмогут повысить качество стратификации риска ТЭЛА.Дополнительные маркеры риска Клинические и стандартные лабораторные тесты Прогностическое значение при ТЭЛА имеют также некоторые данные, собранные входе рутинного клинического и лабораторного обследования. Многие из них связаны сисходным состоянием здоровья и сопутствующей патологией у конкретного пациента, ане с тяжестью течения легочной эмболии. Например, в регистре ICOPER в качестве про-гностических факторов были определены возраст >70 лет, рак, застойная сердечная недос-таточность и хроническая обструктивная болезнь легких [17]. Для оценки прогноза былипроспективно изучены некоторые дополнительные клинические и лабораторные показа-
    • тели, предложены формулы подсчета риска [169, 213, 214, 215]. Некоторые из них предна-значены для идентификации пациентов с низкой степенью риска [169, 214–216], которыемогут стать кандидатами для ранней выписки на амбулаторное лечение, в то время какдругие модели ориентированы на выявление больных высокого риска [193,206], нуждаю-щихся в интенсивном лечении. Женевская восьмибальная шкала использует шесть предикторов неблагоприятногоисхода: рак, гипотензия (<100 мм.рт.ст.) - по 2 балла; сердечная недостаточность, предше-ствующий ТГВ, артериальная гипоксемия (PaO2<8 кПа) и ТГВ, подтвержденный даннымиУЗИ - по 1 баллу за каждый [169]. Кроме того, в качестве прогностических маркеров ис-пользуются также: мужской пол, тахикардия, гипотермия, изменения психического со-стояния и артериальная гипоксемия [213]. В одной из схем применяется оценка 11 клини-ческих параметров, с помощью которых риск 30-дневной смертности от всех причин де-лится на пять классов, начиная от очень низкого и до очень высокого (Табл. 12). Таблица 12 Рутинные клинические предикторы общей 30-дневной летальности от всех причин у пациентов с ТЭЛАПризнак баллыВозраст 1/ за годМужской пол 10Рак 30Сердечная недостаточность 10Хроническое заболевание легких 10ЧСС >110/мин. 20Систолическое АД <100 мм 30Частота дыхания >30/мин 20Температура тела <36◦C 20Дезориентация, сопор, кома 60SaO2 <90% 20Источник [214].Категории риска (вероятность 30-дневной смертности от всех причин в %):класс I,, 65 баллов (0%); класс II, 66-85 баллов (1%); класс III, 86-105 баллов (3,1%); класс IV, 106-125 баллов (10,4%); класс, V >125 баллов (24,4%). Категории классов I и II соответствуют низкойстепени риска (0-1%). Выяснилось, что повышение уровня сывороточного креатинина также имеет важ-ное прогностическое значение при ТЭЛА [17,189]. В другом исследовании концентрацияD-димера менее 1500 мг/л определяет ОПЗ на уровне 99% для прогнозирования всех при-чин 3-месячной смертности [217]. Итак, в остром периоде ТЭЛА прогностическое значение имеют некоторые клини-ческие показатели, анамнез и сопутствующие заболевания, а также рутинные лаборатор-ные тесты.Стратегия прогностической оценки Прогностическая оценка наряду с диагностикой ТЭЛА чрезвычайно важны длястратификации риска и определения схемы лечения. Стратификация риска ТЭЛА осуще-ствляется в несколько этапов: она начинается с клинической оценки гемодинамическогостатуса и продолжается в процессе лабораторного обследования (см. Табл. 4 и 5). Высокий риск ТЭЛА констатируется на основании наличия признаков шока илистойкой артериальной гипотонии (систолическое АД <90 мм или падение давления на ≥40мм на срок более 15 мин, не обусловленное нарушением ритма, гиповолемией или сепси-
    • сом), свидетельствует о непосредственной угрозе жизни пациента и диктует необходи-мость назначения специального лечения [33,171]. Ситуация, когда у пациента с ТЭЛА, при нормальном АД отсутствуют признакивысокого риска, но выявляется повышение маркеров повреждения миокарда [208] и/илипризнаки дисфункции ПЖ [173], соответствует промежуточному уровню риска. Вполневероятно, что если у пациентов с промежуточным риском, симптомы дисфункции или по-вреждения ПЖ комбинируются с повышением маркеров повреждения миокарда, степеньриска возрастает по сравнению с изолированным присутствием одного из этих предикто-ров. Несмотря на то, что в отдельных исследованиях регистрировалась краткосрочнаясмертность, превышающая 30%, имеющейся информации пока недостаточно для форми-рования окончательных рекомендаций [189,211]. Гемодинамическая стабильность без признаков дисфункции или повреждения ПЖсоответствует низкому риску ТЭЛА. Кроме того присутствие только одного из предикто-ров (признак дисфункции ПЖ или маркер повреждения миокарда) у пациента с невысо-ким риском, позволяет отнести его в группу низкого риска. Интеграция рутинных клинических и лабораторных данных в шкалы или формулыоценки риска также придает им прогностическое значение (Табл. 12). Такая оценка, а так-же учет исходного состояния и сопутствующей патологии помогают уточнить возмож-ность досрочной выписки пациента на амбулаторное лечение. Анатомию и тяжесть эмболической окклюзии легочных артерий можно оценить спомощью ангиографии (шкала Miller and Walsh) [134,136], спиральной КТ (определениеиндекса обструкции) [178] или сцинтиграфии [218]. Однако, выяснение анатомическихособенностей представляется менее значимым для стратификации риска, чем оценкафункциональных (гемодинамических) показателей, и в настоящее время не рекомендуетсядля прогностических целей.Рекомендации: прогностическая оценка Класс реко- Уровень дока- мендаций зательностиВ ходе первоначальной оценки риска подозреваемой I Bили подтвержденной ТЭЛА, которая основывается наявлениях шока и гипотензии, рекомендуется диффе-ренцировать высокую и невысокую степень рискасмерти от легочной эмболииПризнаки дисфункции ПЖ и маркеры повреждения IIa Bмиокарда позволяют дифференцировать невысокийриск на подгруппы с промежуточным и низким рис-ком В целом, оценка гемодинамического статуса, признаков дисфункции ПЖ, маркеровповреждения миокарда и дополнительных факторов полезны для оптимальной стратифи-кации риска.ЛечениеГемодинамическая и респираторная поддержка Острая недостаточность ПЖ, сопровождающаяся низким системным выбросом, яв-ляются одной из главных причин смерти больных с ТЭЛА высокого риска. Таким обра-
    • зом, в лечении правожелудочковой недостаточности на фоне легочной эмболии гемоди-намическая и респираторная поддержка приобретают жизненно важное значение. В экспериментальных исследованиях доказано, что агрессивная объемная нагрузкаможет усугубить дисфункцию ПЖ, за счет механической перегрузки и/или рефлекторноговоздействия, подавляющего сократимость [219]. С другой стороны, в небольшом клини-ческом исследовании у пациентов с низким сердечным индексом и нормальным АД нафоне острой ТЭЛА наблюдалось увеличение сердечного индекса с 1,6 до 2,0 л/мин/м2 по-сле инфузии 500 мл декстрана [220]. Вероятно, введение небольших объемов жидкостиспособно увеличить сердечный индекс у больных с низким сердечным индексом и нор-мальным АД на фоне ТЭЛА. Изопротеренол – это инотропный препарат, который вызывает расширение легоч-ных сосудов, однако этот благоприятный эффект часто нивелируются выраженной пери-ферической вазодилатацией, вызывающей гипотонию, которая приводит к снижениюперфузии ПЖ и ишемии [221]. Норадреналин стимулирует альфа-рецепторы, повышаетсистемное АД и оказывает прямое положительное инотропное действие, что позволяетрассчитывать на улучшение функции ПЖ при одновременном улучшении коронарной ипериферической сосудистой перфузии. Правда, мы не располагаем достаточными данны-ми о действии норадреналина в условиях ТЭЛА, и его использование, вероятно, следуетограничить случаями гипотонии [222]. Применению добутамина в комплексе интенсивнойтерапии ТЭЛА было посвящено небольшое исследование, в котором отмечено увеличениесердечного выброса, улучшение транспорта кислорода и оксигенации тканей при ста-бильном артериальном PO2 [223]. В другом исследовании (n=10) внутривенная инфузиядобутамина в умеренной дозе осуществлялась для лечения ТЭЛА с низким сердечным ин-дексом и нормальным АД. В результате достигнуто 35%-ное увеличение сердечного ин-декса без значительных изменений частоты сердечных сокращений, системного АД исреднего давления в легочной артерии [224]. Таким образом, добутамин и/или допаминможно использовать в лечении ТЭЛА у пациентов с низким сердечным индексом и нор-мальным АД. Тем не менее, повышение сердечного индекса сверх физиологических зна-чений может усугубить вентиляционно-перфузионный дисбаланс и способствовать даль-нейшему перераспределению кровотока от частично обтурированных сосудов к интакт-ному руслу [221,223]. Адреналин сочетает в себе положительные свойства норадреналинаи добутамина, не обладая системным вазодилатирующим эффектом последнего [221], иможет оказаться весьма полезным в лечении ТЭЛА, осложненной шоком [225]. В экспериментах на животных отмечено снижение давления в легочной артерии илегочного сосудистого сопротивления в результате применения вазодилататоров; у боль-ных ТЭЛА эти эффекты реализуются в меньшей степени [40,42]. Правда, при внутривен-ном введении вазодилататоры не способны воздействовать исключительно на легочныесосуды, а проявляют системное действие, которого можно избежать с помощью ингаля-ционного введения препаратов [226]. В небольших клинических исследованиях проде-монстрирована способность ингаляции окиси азота улучшить гемодинамический статус игазообмен при ТЭЛА [227–229]. Имеются некоторые данные, свидетельствующие о воз-можности лечения легочной гипертензии, обусловленной ТЭЛА, аэрозольной формойпростациклина [226,230,231]. Предварительные результаты экспериментального исследования свидетельствуют,что левосимендан, вероятно, способен восстановить легочно-правожелудочковые артери-альные связи, нарушенные в условиях острой ТЭЛА, благодаря вазодилатоции легочныхсосудов и повышения сократительной способности ПЖ [232]. Серьезный интерес вызывает использование антагонистов эндотелина и ингибито-ров фосфодиэстеразы-5 при легочной эмболии. В экспериментальных исследованиях при-менение антагонистов рецепторов эндотелина смягчило остроту легочной гипертензии,связанной с массивной ТЭЛА [233,234]. Подобный эффект отмечен и в экспериментах свведением силденафила при ТЭЛА [235,236].
    • Гипоксемия и гипокапния часто встречаются у больных с легочной эмболией, не-смотря на то, что, в большинстве случаев, тяжесть их состояния не превышает среднейстепени. Когда давление в правом предсердии становится больше, чем в левом, открытоеовальное окно может усугубить гипоксемию [177,237]. Гипоксемия, как правило, купиру-ется назальным введением кислорода, показания к вспомогательной вентиляции возника-ют редко. В целях уменьшения потребности в кислороде следует купировать лихорадку иволнение; если работа дыхательной мускулатуры становится чрезмерной, использоватьискусственную вентиляцию легких. Правда, механическая вентиляция способна вызватьнеблагоприятные гемодинамические эффекты. В частности, положительное внутригруд-ное давление, индуцированное искусственной вентиляцией может уменьшить венозныйвозврат и усугубить недостаточность ПЖ у пациентов с массивной ТЭЛА. Таким образом,положительное давление в конце выдоха следует применять с осторожностью. Возмож-ным выходом из ситуации является использование режима низкого дыхательного объема(около 6 мл/кг мышечной массы тела) с целью сохранения уровня давления в конце вдохаменее 30 см H2O [238]. Итак, гемодинамическая и респираторная поддержка является необходимым ком-понентом лечения пациентов с подозреваемой или подтвержденной ТЭЛА, осложненнойшоком или гипотонией.Тромболизис Рандомизированные исследования [175,218,239–244] показали, что ТЛТ нередкоустраняет тромбоэмболическую обструкцию и улучшает гемодинамические параметры. Вранее проведенном небольшом исследовании отмечено 80%-ное увеличение сердечногоиндекса и 40%-ное снижение давления в легочной артерии спустя 72 часа после введениястрептокиназы [245]. В итальянском многоцентровом исследовании Serial-2 ангиографи-ческий контроль продемонстрировал 12%-ное устранение обструкции в конце двухчасо-вого периода инфузии 100 мг активатора тканевого плазминогена (rtPA), в то время как вгруппе лечения гепарином ситуация оставалась без изменений [239]. Введение rtPA ассо-циировалось с 30% снижением среднего давления в легочной артерии и 15% увеличениемсердечного индекса. Одно из наиболее крупных исследований, посвященных ТЛТ, проде-монстрировало значительное снижение среднего конечно-диастолического объема ПЖ поданным ЭхоКГ, выполненной спустя 3 часа после инфузии rtPA [175]. Что касается сравнения различных тромболитической агентов, то исследованиеUSPET документально подтвердило равную эффективность урокиназы и стрептокиназы,вводимых в течение 12-24 часов [246]. В более поздних рандомизированных исследовани-ях [247,248] инфузия 100 мг rtPA в течение 2 часов приводила к более быстрой ангиогра-фической и гемодинамической положительной динамике, чем введение урокиназы в тече-ние 12 или 24 часов при скорости инфузии 4400 МЕ/кг/ч, хотя в конце инфузии урокиназырезультаты уже достоверно не отличалась. В других исследованиях также было продемон-стрировано преимущество двухчасового режима введения rtPA перед 12-часовой инфузи-ей стрептокиназы (100000 МЕ/ч), правда, различия нивелировались, когда та же дозастрептокиназы вводилась в течение 2 часов [249,250]. Cравнение двух режимов введенияrtPA: 2 часовая инфузия 100 мг и более краткая инфузия (более 15 мин) в дозе 0,6 мг/кг необнаружило принципиальных отличий, при том, что при двухчасовом режиме введенияотмечена несколько более высокая частота кровотечений [251,252]. Метод селективноговведения rtPA через катетер в легочную артерию (в меньшей дозе) не признан целесооб-разным, поскольку сопровождается повышенным риском кровотечений в месте доступа всосудистое русло, не демонстрируя каких-либо преимуществ перед системным тромболи-зисом [253]. Регламентированные режимы ТЛТ для стрептокиназы, урокиназы и rtPA приведе-ны в таблице 13. Режим введения двойного болюса ретеплазы (10 Ед., 2 инъекции через
    • 30 мин) продемонстрировал удовлетворительный гемодинамический результат [254].Предварительные результаты неконтролируемых исследований свидетельствуют о эффек-тивности и безопасности тенектеплазы при острой ТЭЛА [255]. Гепарин нельзя назначатьв сочетании со стрептокиназой или урокиназой, но можно комбинировать с альтеплазой. Таблица 13 Общепринятые режимы тромболитической терапии при ТЭЛАСтрептокиназа 250 000 МЕ в качестве нагрузочной дозы за 30 мин., да- лее 100 000 МЕ/ч в течение 12–24 ч. Ускоренный режим: 1,5 млн. МЕ за 2 ч.Урокиназа 4400 МЕ/кг в качестве нагрузочной дозы за 10 мин., да- лее 4400 МЕ/кг/ч за 12–24 ч. Ускоренный режим: 3 млн. МЕ за 2 ч.rtPA 100 мг за 2 ч. или 0,6 мг/кг за 15 мин. (максимальная доза 50 мг) В целом, примерно в 92% случаев наблюдается положительная клиническая иЭхоКГ реакция на тромболизис в течение первых 36 часов [256]. Наибольший эффектТЛТ отмечен в течение первых 48 часов от дебюта заболевания [243], но польза ТЛТ со-храняется и при ее применении в течение 6-14 дней от появления симптомов [257]. Преимущества ТЛТ перед гепаринотерапией в виде быстрого улучшения гемоди-намики сохраняются лишь в течение нескольких первых дней. Спустя неделю после нача-ла лечения нивелируются различия между группами ТЛТ и лечения гепарином в тяжестисосудистой обструкции [218,239] и недостаточности ПЖ [258]. ТЛТ сопровождается значительным риском кровотечений, особенно, при наличиипредрасположенности или соответствующих заболеваний. Суммируя данные множестварандомизированных исследований [18, 239, 241, 247, 248, 252, 253, 259–261] можно гово-рить о 13% совокупной частоте массивных кровотечений, в том числе, 1,8% фатальныхвнутричерепных кровоизлияний. В последних из этих исследований [175,259] угрожаю-щие жизни кровотечения регистрировались с меньшей частотой. Учитывая последнее за-мечание, представляется возможным, что снижение числа геморрагических осложненийТЛТ за последние 10 лет, скорее всего, связано с преимущественным использованием не-инвазивных методов диагностики ТЭЛА в этот период времени [262]. Общее влияние ТЛТ на клинические исходы ТЭЛА с трудом поддается оценке. Этосвязано с тем, что за редким исключением [259] исследования ТЛТ не были ориентирова-ны на отслеживание клинических конечных точек. Сопоставляя риск кровотечения притромболизисе с его возможными клиническими преимуществами, полезно представить,каким может быть прогноз естественного течения заболевания: высоким, средним илинизким. При этом, важно учитывать, что противопоказания для ТЛТ, которые считаютсяабсолютными при остром инфаркте миокарда, например, хирургическая операция в тече-ние предшествующих 3 недель или желудочно-кишечное кровотечение в течение послед-него месяца, могут стать относительными для экстренного лечения ТЭЛА с высоким рис-ком (Табл. 14). Таблица 14 Противопоказания для ТЛТАбсолютные противопоказания*:- Когда либо перенесенный геморрагический инсульт или инсульт неизвестного характера- Ишемический инсульт в течение последних 6 месяцев- Заболевание или опухоль ЦНС- Недавно перенесенная травма или операция (в течение 3 недель)- Желудочно-кишечное кровотечение в течение последнего месяца
    • - Кровотечения неясного генезаОтносительные противопоказания:- Транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 мес.- Прием оральных антикоагулянтов- Беременность или период времени 1 месяц после родов- Пункция сосудов с невозможностью компрессии- Травма вследствие реанимационных мероприятий- Рефрактерная гипертензия (АДсист. > 180 мм.рт.ст.)- Прогрессирующее заболевание печени- Инфекционный эндокардит- Активная пептическая язваИсточник [263].При этом, важно учитывать, что противопоказания для ТЛТ, которые считаются абсолютнымипри остром инфаркте миокарда, могут стать относительными для экстренного лечения ТЭЛА свысоким риском. Таким образом, ТЛТ относится к первоочередным мероприятиям в лечении ТЭЛАвысокого риска, сопровождающейся кардиогенным шоком и/или стойкой артериальнойгипотонией; в данных обстоятельствах количество абсолютных противопоказаний для еепроведения невелико. Рутинное использование ТЛТ в группе невысокого риска не реко-мендуется, но на фоне среднего риска, в отдельных случаях может быть обоснованнымрешение о ее проведении после тщательного контроля факторов риска кровотечения. Упациентов с низким риском ТЛТ применяться не должна.Хирургическая эмболэктомия из легочной артерии В 1924 году, за несколько десятилетий до разработки медикаментозных методовлечения ТЭЛА, была выполнена первая успешная хирургическая эмболэктомия из легоч-ной артерии [264]. В связи с тем, что в течение продолжительного времени эта операцияпроводилась довольно редко, сложно оценить ее безопасность и эффективность. В на-стоящее время в ряде центров для лечения ТЭЛА применяется комплексный междисцип-линарный подход, включающий кардиохирургию [265,266]. Традиционная стратегия предполагает проведение эмболэктомии пациентам с ТЭ-ЛА, нуждающихся в реанимационных мероприятиях. Оперативное лечение также показа-но при наличии противопоказаний к тромболизису либо при неадекватном ответе на ТЛТ,пациентам с внутрисердечным тромбом при открытом овальном окне [256,265]. В крити-ческих ситуациях могут оказаться полезными мобильные системы экстракорпоральнойподдержки, которые обеспечивают кровоток и оксигенацию и позволяют выиграть времядля установления диагноза [267-269]. В одном из исследований описано применение ле-гочной эмболэктомии в лечении ТЭЛА с дисфункцией ПЖ, не сопровождающейся стой-кой гипотонией или шоком [270]. В кардиохирургических центрах легочная эмболэктомия рассматривается как до-вольно простая операция. После быстрого введения в наркоз и медианной стернотомиинакладывается нормотермический кардио-пульмональный шунт. Необходимо избегатьпережатия аорты и кардиоплегической остановки сердца за исключением тех случаев, ко-гда у пациента имеется внутрисердечный тромб при открытом овальном окне [266,270].После рассечения ствола легочной артерии и артериотомии правой легочной артериитромбы могут быть удалены тупым путем под визуальным контролем. После операцииможет потребоваться продолжение искусственного кровообращения до восстановленияфункции ПЖ. ТЛТ, проведенная перед операцией, повышает риск развития кровотечения,но не является противопоказанием к хирургическому лечению [270]. Целесообразностьустановки фильтра в нижнюю полую вену в периоперационном периоде остается спорной.
    • В прошлом эта операция сопровождалась высокой ранней смертностью [271 -273].По мере расширения показаний к эмболэктомии у пациентов с дисфункцией ПЖ, но безпризнаков тяжелого шока, ранняя смертность составила 6-8% [256,266,270]. Эпизоды острой ТЭЛА, возникающие на фоне анамнеза продолжительной одышкии тяжелой легочной гипертензии, вероятно, свидетельствуют о наличии хронической ле-гочной гипертензии тромбоэмболического генеза. Такие пациенты не являются кандида-тами на легочную эмболэктомию, им показана эндартерэктомия в специализированныхцентрах [274]. Таким образом, в настоящее время легочная эмболэктомия может быть эффектив-ным методом лечения ТЭЛА у пациентов высокого риска при наличии абсолютных про-тивопоказаний к тромболизису или при неэффективности ТЛТ.Чрескожная катетерная эмболэктомия и фрагментация тромба Применяя чрескожные методы восстановления проходимости частично окклюзиро-ванных ствола или основных ветвей легочных артерий можно рассчитывать на сохранениежизни некоторых пациентов группы высокого риска в критической ситуации [275,276].Эффективность такого подхода пока подтверждается лишь отдельными источниками, но,с целью улучшения гемодинамики, эти методы можно использовать в качестве альтерна-тивы тромболизису при наличии абсолютных противопоказаний к ТЛТ либо после неус-пешной ТЛТ, а также в качестве альтернативы хирургическому вмешательству, если бы-строе проведение искусственного кровообращения недоступно. Greenfield в 1969 году предложил всасывающий катетер для эмболэктомии, кото-рый остается единственным устройством, зарегистрированным FDA [277]. В конце вось-мидесятых возникла и далее совершенствуется технология фрагментации и дисперсиитромбов с использованием сердечных катетеров [275] или специальных легочных ротаци-онных или других устройств [278], использование которых характеризуется положитель-но, однако не подвергалось изучению в клинических исследованиях. Применение некоторых устройств (которые могут быть введены в легочную арте-рию через катетер диаметром от 6 до 11 F) могут потребовать от хирурга владения опре-деленными навыками, особенно, в случае окклюзии основной легочной артерии справа.Катетерные техники можно использовать только для вмешательства в основных легочныхартериях, успех их применения в более мелких ветвях маловероятен, кроме того, возрас-тает риск перфорации [279]. После успешной фрагментации тромба можно рассчитывать на значительное улуч-шение гемодинамики. Процедура фрагментации должна быть немедленно прекращена вслучае восстановления гемодинамики независимо от достигнутого ангиографического ре-зультата. Даже незначительная положительная агиографическая динамика может повлечьза собой серьезное улучшение легочного кровотока. Осложнения чрескожных методов лечения включают в себя травму в месте пунк-ции (обычно бедренной вены), перфорацию структур сердца, тампонаду и реакцию наконтрастное вещество. В процессе ангиографии можно оценить состояние кровотока вподвздошных и полых венах, а окклюзии, формируемые тромбами других локализаций,довольно редки. Итак: методы катетерной эмболэктомии или фрагментации тромбов проксималь-ных легочных артерий рассматриваются в качестве альтернативы хирургическому лече-нию у пациентов высокого риска, если тромболизис абсолютно противопоказан или ока-зался неэффективным.
    • Начальная антикоагуляция Антикоагулянтная терапия является основным компонентом лечения ТЭЛА. Необ-ходимость включения неотложной антикоагуляции в комплекс лечения ТЭЛА была обос-нована в крупном исследовании, проведенном в 1960г., продемонстрировавшем эффек-тивность нефракционированного гепарина (НФГ) [280]. Цель антикоагулянтной терапии убольных с ТЭЛА - профилактика смерти и рецидивов при приемлемой частоте геморра-гических осложнений. Быстрая антикоагуляция может быть достигнута только с помощью парентерально-го введения антикоагулянтов, в частности, внутривенной инфузии НФГ, подкожного вве-дения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или фондапаринукса (фондапарин) [281].Высокая смертность больных, не получивших лечения, диктует необходимость активноопределять показания к антикоагулянтной терапии при подозрении на ТЭЛА, даже до ус-тановления окончательного диагноза. Парентеральное введение антикоагулянтов, как правило, сочетается с пероральнымприемом антагонистов витамина К (АВК). В рандомизированном контролируемом иссле-довании было выполнено сравнение комбинированного лечения (гепарин + пероральныеантикоагулянты) с изолированным применением только АВК. Частота повторных веноз-ных тромбоэмболий оказалась в 3 раза выше в группе изолированного лечения перораль-ными антикоагулянтами [282]. НФГ назначается в виде болюса 80 ЕД/кг с последующейинфузией 18 ЕД/кг/ч, предпочтение отдается фиксированным дозам препарата [283]. Вдальнейшем дозу НФГ подбирают с учетом активированного частичного тромбопласти-нового времени (АЧТВ), которое должно быстро увеличиться в 1,5-2,5 раза по сравнениюс контролем и поддерживаться на этом уровне (Табл. 15). АЧТВ измеряют через 4-6 часовпосле введения болюса, а затем через 3 часа после каждой коррекции дозы или один раз вдень, после того как достигнута целевая терапевтическая доза. Следует отметить, чтоАЧТВ - неидеальный маркер интенсивности антикоагулянтного действия гепарина. По-этому скорость инфузии не следует увеличивать более чем до 1667 ЕД/ч (что соответству-ет 40000 ЕД/сут), если уровень анти-Ха активности составляет, по крайней мере, 0,35МЕ/мл, даже если АЧТВ находится ниже терапевтического диапазона [284]. Таблица 15 Подбор дозы НФГ при внутривенном введении в зависимости от АЧТВ АЧТВ Изменение дозы <35 с (менее чем в 1,2 раза 80 ЕД/кг в виде болюса; увеличить скорость инфу-выше контроля) зии на 4 ЕД/кг/ч 35-45 с (в 1,2-1,5 раза выше 40 ЕД/кг в виде болюса; увеличить скорость инфу-контроля) зии на 2 ЕД/кг/ч 46-70 с (в 1,5-2,3 раза выше Без измененийконтроля) 71 -90 с (в 2,3-3,0 раза выше Снизить скорость инфузии на 2 ЕД/кг/чконтроля) >90 с (более чем в 3,0 раза Прекратить инфузию на 1 ч, затем снизить скоростьвыше контроля) инфузии на 3 ЕД/кг/ч Источник: [283]. Больным с почечной недостаточностью НМГ следует назначать осторожно, дозуподбирают с учетом уровня анти-Ха активности. Внутривенное введение НФГ являетсяболее предпочтительным методом антикоагуляции у пациентов с тяжелой почечной не-достаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), поскольку он не выводится почками, иу больных с высоким риском кровотечения, так как его антикоагулянтное действие быст-ро нейтрализуется. Во всех остальных случаях в лечении острой ТЭЛА введение НФГ
    • можно заменять подкожным введением НМГ в подобранных по массе тела дозах без мо-ниторирования антикоагулянтного эффекта. В нескольких исследованиях сравнивалась эффективность и безопасность подкож-ного введения НМГ и внутривенного НФГ. В большое исследование [285-293] быливключены 1951 пациента с ТЭЛА невысокого риска или с бессимптомной формой ТЭЛА,обусловленной ТГВ. В конце лечения (5-14 дней) эффективность НМГ и НФГ в профи-лактике повторных венозных тромбоэмболий (ОР 0,63; 95% ДИ 0,33-1,18) и частотебольших кровотечений (ОР 0,67; 95% ДИ 0,36-1,27) не имела принципиальных отличий.Общая смертность была сопоставимой в обеих группах (ОР 1,20; 95% ДИ 0,59-2,45). Таблица 16 Рекомендуемые дозы НМГ и фондапарина для подкожного введения в лечении ТЭЛА Препарат Доза Интервал Эноксапарин 1,0 мг/кг Каждые 12 ч а или 1,5 мг/кг Один раз в деньа Тинзапарин 175 ЕД/кг Один раз в день Фондапарин 5 мг (масса тела <50 кг) Один раз в день 7,5 мг (масса тела 50-100 кг) 10 мг (масса тела > 100 кг)Дальтепарин зарегистрирован для длительной терапии проксимального ТГВ и/или ТЭ-ЛА в стартовой дозе 200 ЕД/кг подкожно один раз в день у больных раком.а Инъекции эноксапарина в дозе 1,5 мг/кг один раз в день зарегистрированы для стацио-нарного лечения ТЭЛА в США и в некоторых, но не во всех европейских странах. В таблице 16 приведены режимы введения НМГ, которые в настоящее время при-меняются для лечения острой ТЭЛА. Другие НМГ, используемые в лечении ТГВ, такжеиногда назначают больным с ТЭЛА. Не рекомендуется назначать НМГ пациентам высо-кого риска с гемодинамической нестабильностью, поскольку таких больных исключали израндомизированных исследований, в которых изучались эффективность и безопасностьэтих препаратов при ТЭЛА. При введении НМГ обычно не требуется измерение анти-Хаактивности, однако это может быть обоснованным у больных с тяжелой почечной недос-таточностью, а также у беременных [295]. Обычно анти-Ха активность измеряют через 4часа после утренней инъекции, когда она наиболее высока. При применении НМГ два разав день рекомендуемое целевое значение анти-Ха активности составляет 0,6-1,0 МЕ/мл, апри назначении препарата один раз в день - 1,0-2,0 МЕ/мл, хотя обе рекомендации убеди-тельно не обоснованы. Учитывая риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, при назначе-нии НФГ и НМГ рекомендуется мониторировать число тромбоцитов (см. специфическиепроблемы). Полезной альтернативой НМГ является селективный ингибитор фактора Ха фонда-парин, который вводят подкожно в подобранной по массе тела дозе без мониторированияпоказателей свертывания. Фондапарин обладает периодом полувыведения 15-20 часа, по-этому достаточно водить его один раз в день (см. Табл. 16). В исследовании, включившем2213 пациентов с ТЭЛА не имеющих показаний к ТЛТ, выполнено сравнение эффектив-ности фондапарина в фиксированной, подобранной по массе тела дозе, и внутривенноговведения НФГ. Частота повторных ТЭЛА (3,8% и 5,0% через 3 месяца) и частота серьез-ных кровотечений (1,3% и 1,1%) не имела отличий [296]. При лечении фондапарином небыло зарегистрировано подтвержденных случаев тромбоцитопении, поэтому мониториро-вание числа тромбоцитов не требуется. Противопоказанием к назначению фондапаринаявляется тяжелая почечная недостаточность с клиренсом креатинина <20 мл/мин.
    • Антикоагулянтную терапию НФГ, НМГ или фундапарином продолжают в течение,по крайней мере, 5 дней. В двух рандомизированных клинических исследованиях, посвя-щенных лечению проксимального ТГВ, результат применения НФГ не зависел от его про-должительности (5-7 или 10-14 дней) при условии назначения адекватной продолжитель-ной антикоагулянтной терапии [297,298]. АВК следует назначать как можно раньше, оп-тимально - одновременно с гепарином. Парентеральное введение антикоагулянтов можнопрекращать, когда международное нормализованное отношение (MHO) достигнет уровня2,0-3,0 в течение, минимум, 2-х дней подряд. Прием варфарина правильнее начать с дозы5 или 7,5 мг, а не с более высокой. В двух исследованиях было показано, что стартовая до-за варфарина 5 мг реже вызывает чрезмерную антикоагуляцию у госпитализированныхпациентов, чем 10 мг. В целом эти данные свидетельствуют о том, что лечение варфари-ном можно начинать с дозы 10 мг у амбулаторных пациентов относительно молодого воз-раста (менее 60 лет) и 5 мг - у пожилых и госпитализированных больных. Последующиедозы должны быть установлены и поддерживаться в соответствии с целевым значениемМНО 2,5 (диапазон 2,0 – 3,0). Польза иммобилизации у пациентов с ТЭЛА не доказана. В одном из исследованийпациенты с ТГВ подвергались повторной сцинтиграфии легких с целью диагностики ТЭ-ЛА в группах: раннего расширения двигательного режима в сочетании с компрессией ииммобилизации нижних конечностей. Не было отмечено принципиальных отличий в час-тоте ТЭЛА [299-301]. В мета-анализе последних исследований, выполненном CochraneCollaboration, отмечено значительное снижение кумулятивной частоты посттромботиче-ского синдрома через 2 года после проксимального ТГВ в результате ношения компресси-онного трикотажа (ОР 0,3; 95% ДИ 0,2-0,5) [302]. Недавно проведены исследования, в которых изучалась возможность лечения ТЭ-ЛА в амбулаторных условиях, однако в них не осуществлялась рандомизация по режимулечения (стационарному или амбулаторному). Этот подход может оказаться приемлемыму части пациентов с ТЭЛА, принадлежащих к группе низкого риска. Возможно, быстродействующие пероральные антикоагулянты смогут заменить па-рентеральные средства в лечении ВТЭ. В настоящее время проходят клиническую апро-бацию несколько новых пероральных антикоагулянтов, в основном ингибиторов Ха и IIа,применение которых не потребует мониторирования показателей свертывания. Выводы: при подтверждении диагноза ТЭЛА следует немедленно назначить анти-коагуляционную терапию с использованием НФГ, НМГ или фондапарина, а на фоне вы-сокой или средней клинической вероятности ТЭЛА - даже до установления окончательно-го диагноза. За исключением больных с высоким риском кровотечения и тяжелой дис-функцией почек, подкожные инъекции НМГ или фондапарина предпочтительнее внутри-венного введения НФГ.Стратегии леченияТЭЛА высокого риска ТЭЛА, сопровождающаяся шоком или артериальной гипотензией (в прошлом та-кую ТЭЛА считали «клинически массивной»), ассоциируется с высоким риском госпи-тальной смертности, особенно в первые часы [303]. Методом выбора в лечении этого ва-рианта ТЭЛА является внутривенное введение НФГ. Исследований, посвященных исполь-зованию НМГ и фондапарина у больных с гипотензией и шоком, пока не проводилось. Внастоящее время только в одном небольшом рандомизированном исследовании выполне-но сравнение эффективности и безопасности ТЛТ (стрептокиназа) и гепаринотерапии упациентов высокого риска [199]. Объединенные данные 5 исследований, посвященныхлечению ТЭЛА высокого риска, продемонстрировали снижение смертности и частоты ре-цидивов ТЭЛА в результате применения ТЛТ (Табл. 17) [139]. Следовательно, ТЭЛА, ос-
    • ложненная шоком и гипотонией, является показанием для ТЛТ при отсутствии абсолют-ных противопоказаний к применению тромболитических агентов. Результаты неконтро-лируемых исследований свидетельствуют о том, что тромболизис может быть безопаснойи эффективной альтернативой хирургическому вмешательству у больных с ТЭЛА и фло-тирующим тромбом в правых камерах сердца [304, 305]. Таблица 17 Мета анализ исследований тромболитической терапии у пациентов с ТЭЛА Исследования, в которые включали Исследования, из которых исклю- пациентов с массивной ТЭЛА чали пациентов с массивной ТЭЛА Исход Тромболи- Гепарин, Отноше- Тромболи- Гепарин, Отношение зис, n/N n/N ние шансов зис, n/N n/N шансов (95% ДИ) (95% ДИ)Повторная ТЭ- 12/128 24/126 0,45 13/246 12/248 1,07ЛА или смерть (9,4%) (19,0%) (0,22-0,92) (5,3%) (4,8%) (0,50-2,30)Повторная ТЭ- 5/128 9/126 0,61 5/246 7/248 0,76ЛА (3,9%) (7,1%) (0,23-1,62) (2,0%) (2,8%) (0,28-2,08)Смерть 8/128 16/126 0,47 8/246 6/248 1,16 (6,2%) (12,7%) (0,20-1,10) (3,3%) (2,4%) (0,44-3,05)Большое крово- 28/128 15/126 1,98 6/246 8/248 0,67течение (21,9%) (11,9%) (1,00-3,92) (2,4%) (3,2%) (0,24-1,86)Источник [744-749]. n - количество больных, достигших конечной точки; N - общее количествобольных. В условиях абсолютных противопоказаний к ТЛТ или при неэффективности тром-болизиса, методом выбора становится хирургическая тромбэктомия. Если ее немедленноепроведение неосуществимо, следует обсудить возможность катетерной эмболэктомии илифрагментации тромба, хотя безопасность и эффективность этих методов убедительно недоказана.ТЭЛА невысокого риска Ближайший прогноз ТЭЛА, не осложненной гипотензией и симптомами кардио-генного шока, выглядит благоприятно. В большинстве случаев ТЭЛА низкого риска несопровождается почечной дисфункцией, что позволяет использовать подкожное введениеНМГ или фондапаринукса, доза подбирается по весу без мониторинга показателей свер-тывания. Объединенные данные шести исследований не продемонстрировали преиму-ществ ТЛТ в данной группе пациентов (Табл. 17) [139]. Таблица 17 (продолжение) Лечение в остром периоде Класс Уровень Высокий риск достовер- ности • При ТЭЛА высокого риска немедленно начать антикоагулянтную тера- I A пию НФГ • Корректировать системную гипотонию для профилактики прогрессии I C правожелудочковой недостаточности и смерти • Пациентам с гипотонией рекомендуется введение вазопрессивных I C средств • Добутамин и допамин можно применять у больных с низким сердечным IIa B выбросом на фоне нормального АД • Агрессивное введение жидкости не рекомендуется III B • Оксигенотерапия при гипоксемии I C
    • • ТЭЛА высокого риска, сопровождающаяся кардиогенным шоком и/или I A персистирующей гипотонией, является показанием к ТЛТ • Рекомендуемая альтернатива при абсолютных противопоказаниях к ТЛТ I C или при его неэффективности - хирургическая легочная эмболэктомия • В качестве альтернативы хирургическому лечению можно рассматривать IIb C катетерную эмболэктомию или фрагментацию тромбов в проксимальных ветвях легочной артерии при наличии абсолютных противопоказаний к ТЛТ или при его неэффективности Невысокий риск • При высокой или средней клинической вероятности ТЭЛА, следует на- I C чать антикоагулянтную терапию, не дожидаясь подтверждения диагноза • Введение НМГ или фондапарина является предпочтительным методом I A антикоагулянтной терапии для большинства больных с ТЭЛА невысо- кого риска • У больных с высоким риском кровотечения или тяжелой почечной недос- I C таточностью для стартовой терапии рекомендуется применять НФГ (це- левое АЧТВ - в 1,5-2,5 раза выше нормы) • Лечение НФГ, НМГ или фондапарином следует продолжать в течение, I A по крайней мере, 5 дней; в дальнейшем они могут быть заменены АВК при условии, что MHO сохраняется на целевом уровне в течение, ми- I C нимум, двух дней подряд • ТЛТ, как правило, не используется в лечении ТЭЛА невысокого риска, IIb B однако может применяться у части пациентов, относящихся к группе промежуточного риска • ТЛТ не показана при ТЭЛА низкого риска III B Риск ТЭЛА можно идентифицировать, как промежуточный, если признаки дис-функции ПЖ и/или миокардиального повреждения возникают на фоне стабильной гемо-динамики. В одном из последних исследований 256 пациентов промежуточного рискаТЭЛА, не имеющих противопоказаний к ТЛТ (Табл. 14), были рандомизированы к введе-нию гепарина и rtPA [259]. Частота первичных конечных точек, таких как госпитальнаялетальность или ухудшение клинического состояния, потребовавшее расширения терапии,была значительно ниже в группе ТЛТ в сравнении с группой гепарина. Различия объяс-няются довольно частым переходом к экстренной (вторичной) ТЛТ в группе гепарина,при этом тромболизис не оказывал влияния на госпитальную смертность. Таким образом,показатель «польза/риск» может выглядеть благоприятно для тромболизиса, если он ис-пользуется в лечении части пациентов с ТЭЛА промежуточного риска, особенно, если ве-роятность геморрагических осложнений невелика (Табл. 14). В настоящее время в Европепроводится большое мультицентровое рандомизированное исследование, которое, веро-ятно, разрешит все еще существующие проблемы выбора оптимального лечения этой ка-тегории пациентов. К группе низкого риска относят пациентов без основных факторов риска, связан-ных с ТЭЛА. Таких пациентов можно быстро выписать из стационара, если в амбулатор-ных условиях будут обеспечены адекватное наблюдение и антикоагулянтная терапия.Всегда необходимо учитывать неспецифические факторы риска, имеющиеся у больного, атакже риск кровотечений.Длительная антикоагулянтная терапия и вторичная профилакти-ка Цель длительной антикоагулянтной терапии после перенесенной ТЭЛА - преду-преждение повторных фатальных и нефатальных венозных тромбоэмболий. Большинствупациентов назначают АВК (непрямые антикоагулянты), а для онкологических больных
    • НМГ является эффективной и безопасной альтернативой АВК [306,307]. Дозу АВК следу-ет подбирать таким образом, чтобы увеличить MHO до целевого значения 2,5 (2,0-3,0). Большинство проведенных исследований имели цель изучить эффективность дли-тельной антикоагулянтной терапии у больных ВТЭ, включая ТГВ, только в одно исследо-вание вошли больные с ТЭЛА [308]. Тем не менее, результаты лечения проксимальноговенозного тромбоза или ТЭЛА почти идентичны; правда, риск развития рецидива ТЭЛАпримерно в 3 раза превышает риск рецидива ТГВ [10]. Необходимость длительной антикоагулянтной терапии ВТЭ подтверждается ре-зультатами рандомизированных исследований. Так, у пациентов с клинически явным ТВГголеней, не получавших длительной антикоагулянтной терапии, частота распространениятромбоза и/или рецидива в течение 3 месяцев составила 20% [309]. В другом исследова-нии была доказана неэффективность низких доз НФГ в качестве альтернативы перораль-ным антикоагулянтам при проксимальном ТГВ [310]. Отмечено также, что ограничениепродолжительности терапии до 4 или 6 недель привело к росту частоты рецидивов посравнению со стандартным режимом антикоагуляции (3-6 месяцев) [311,312]. Клинические исследования, посвященные продолжительности антикоагулянтнойтерапии, можно разделить на 3 категории: 1) сравнение короткой и средней длительностилечения; 2) сравнение различных вариантов терапии средней длительности; 3) сравнениедлительной и средней продолжительности лечения. Основные результаты этих исследова-ний: 1) антикоагулянтная терапия идиопатической ВТЭ должна продолжаться не менее 4 -6 недель; 2) варианты длительности лечения – 6-12 месяцев и 3 месяца сопровождаютсяодинаковым риском развития рецидивов; 3) длительная терапия снижает риск развитияповторной ВТЭ на 90%, однако это преимущество нивелируется риском больших кро-вотечений [38,311,313,314]. В целом пероральные антикоагулянты являются высокоэф-фективным средством профилактики ВТЭ, однако они не устраняют риск последующихрецидивов после прекращения лечения [38,314]. Поэтому, планируя режим анти-коагулянтной терапии конкретному пациенту, нужно учитывать соотношение рисков воз-можного рецидива после прекращения лечения и геморрагических осложнений. Дополни-тельное влияние оказывает необходимость регулярного мониторинга лабораторных пока-зателей (МНО на уровне 2-3) при назначении непрямых антикоагулянтов, что создает не-которые неудобства. Прогрессирующий рак - это основной фактор риска рецидивов ВТЭ, частота кото-рых достигает почти 20% в течение 12 месяцев после первого эпизода ТЭЛА [315,316].По своей значимости рак занимает первое место из всех, связанных с пациентом, факто-ров риска. Следовательно, пациенты со злокачественной опухолью нуждаются в назначе-нии антикоагулянтной терапии на неопределенно длительный срок после первого эпизодаТЭЛА. В рандомизированном исследовании онкологическим больным назначали дальте-парин в дозе 200 ЕД/кг один раз в день на 4-6 недели, а затем продолжали лечение вменьшей дозе (75% от исходной) до 6 месяцев. По эффективности профилактики повтор-ной ВТЭ дальтепарин превосходил варфарин [317]. Таким образом, онкобольным, пере-несшим ВТЭ, рекомендуется назначать НМГ на срок не менее 6 месяцев. Если в дальней-шем активность основного заболевания сохраняется, лечение НМГ или пероральными ан-тикоагулянтами целесообразно продолжать [306]. За исключением онкопатологии, риск рецидива ВТЭ после проведенного лечениязависит от особенностей первичного случая ВТЭ. Наблюдение после первого эпизода пер-вичной ВТЭ показало, что после прекращения лечения частота рецидивов составила 2,5%в год у пациентов с моделируемыми факторами риска и 4,5% в год после идиопатическойТЭЛА [308]. Подобные результаты были получены и в проспективных исследованиях, по-священных ТГВ [311]. К обратимым факторам риска ВТЭ относятся: хирургическое вме-шательство, травма, некоторые терапевтические заболевания, терапия эстрогенами и бе-ременность. Лечение пероральными антикоагулянтами после ТЭЛА, связанной с прехо-дящими (обратимыми) факторами риска, желательно продолжать не менее 3 мес. Воз-
    • можным исключением считают больных с дистальным ТГВ, протекающим на фоне обра-тимого фактора риска. Если фактор риска устранен, продолжать лечение в течение более 3месяцев обычно не рекомендуется. Стратификация риска у больных с идиопатической ВТЭ представляет собой слож-ную и нерешенную до конца задачу. Следующие признаки идентифицируют высокий от-даленный риск (ОР 1,5-2,0) рецидива ВТЭ: 1) эпизоды ВТЭ в анамнезе; 2) антифосфоли-пидный синдром; 3) наследственная тромбофилия; 4) мужской пол; 5) остаточный тром-боз проксимальных вен. ЭхоКГ признаки дисфункции ПЖ, сохраняющиеся перед выпис-кой, считаются дополнительным фактором риска рецидива ВТЭ у больных с ТЭЛА [318].С другой стороны, отрицательный тест на D-димер через 1 месяц после отмены АВК ука-зывает на относительно низкий риск рецидива ВТЭ (ОР 0,4) [319]. Ряд состояний, в том числе: молекулярная тромбофилия, наличие волчаночного ан-тикоагулянта, подтвержденный дефицит протеинов С или S, наличие гомозиготного фак-тора V Лейдена или гомозиготное состояние по PTG20210A, определяют показания дляпожизненной антикоагулянтной терапии после первого эпизода идиопатической ВТЭ. По-ка не доказана польза длительной антикоагулянтной терапии при гетерозиготном носи-тельстве фактора V Лейдена или мутации G20210A протромбина. Планируя продолжительность терапии, необходимо учитывать не только риск ре-цидива, но риск кровотечений. Факторами риска больших кровотечений при длительнойантикоагулянтной терапии являются следующие клинические состояния: 1) пожилой воз-раст, особенно более 75 лет; 2) желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, особенно,если оно не было связано с обратимой причиной; 3) геморрагический инсульт в анамнезе;хронические заболевания почек или печени; 4) сопутствующая антитромбоцитарная тера-пия (по возможности, ее следует избегать); 5) другие острые или хронические забо-левания; 6) неадекватный контроль коагуляции; 7) субоптимальное мониторирование ан-тикоагулянтной терапии. Учитывая вышесказанное, прием непрямых антикоагулянтов (АВК) после идиопа-тической ТЭЛА должен продолжаться не менее 3 месяцев. Назначение неопределеннопродолжительной терапии всегда нуждается в предварительной оценке потенциальногориска и пользы. Наиболее целесообразно проводить такое лечение после первого эпизодаидиопатического проксимального ТГВ или ТЭЛА, если пациент позитивно относится клечению и имеет низкий риск кровотечения. Неопределенную по длительности терапиюрекомендуется назначать также большинству больных со вторым эпизодом идиопатиче-ского ТГВ или ТЭЛА. В плацебо-контролируемых исследованиях установлены эффективность и безопас-ность длительного приема пониженных доз АВК во вторичной профилактике идиопатиче-ской ВТЭ [320], однако по эффективности они уступали, а по безопасности не отличалисьот стандартных доз антикоагулянтов [321]. Такой подход к лечению возможен только вотдельных случаях. К настоящему времени не установлена эффективность антикоагулянтной терапииразличной продолжительности в профилактике хронической тромбоэмболической легоч-ной гипертензии. Необходима разработка пероральных антикоагулянтов, которые можно было быприменять в течение длительного срока без мониторирования лабораторных показателейи коррекции дозы. В настоящее время проводятся испытания продолжительного приемадвух типов пероральных препаратов - селективного ингибитора тромбина дабигатрана иингибиторов фактора Ха ривароксабана и апиксабана. Рекомендации: длительная терапия Класс Уровень досто- верностиЕсли ТЭЛА возникла на фоне обратимого (моделируемого) фактора риска, ле- I Aчение АВK рекомендуется продолжать в течение 3 месяцев
    • После идиопатической ТЭЛА применение АВK рекомендуется продолжить не I Aменее 3 месяцевУ пациентов с первым эпизодом идиопатический ТЭЛА и низким риском кро- IIb Bвотечения, у которых может быть достигнута стабильная антикоагуляция,возможно длительное применение пероральных антикоагулянтовПосле второго эпизода идиопатической ТЭЛА рекомендуется длительная те- I AрапияДлительная антикоагулянтная терапия должна сопровождаться регулярной I Cоценкой риска/пользы продолжения леченияПосле ТЭЛА, возникшего на фоне онкологического заболевания, показано на- IIa Bзначение НМГ на период 3-6 месяцев.По завершении этого срока антикоагулянтную терапию АВК или НМГ про- I Cдолжают неопределенно долго либо до излечения от рака.Доза АВК подбирается так, чтобы МНО находилось на целевом уровне 2,5 I A(2,0-3,0) независимо от длительности леченияВенозные фильтры Имплантацию фильтра в нижнюю полую вену для профилактики ТЭЛА предложилТруссо в 1868г. Венозные фильтры появились в конце 60-х годов, а методика их чрескож-ного введения была разработана почти 30 лет назад [322]. Фильтры обычно устанавлива-ют в нижнюю полую вену ниже места ее соединения с почечной веной. Если тромб внижней полой вене находится непосредственно под соустьем с почечными венами, тофильтр может быть имплантирован в более проксимальном участке сосуда. Постоянные фильтры в нижней полой вене обеспечивают пожизненную профилак-тику ТЭЛА, однако они способны вызывать осложнения и отдаленные последствия, в томчисле, повторный ТГВ и посттромботический синдром. Осложнения более характерны для пожизненно имплантированных венозныхфильтров, но они редко приводят к фатальному исходу [323]. Ранние осложнения, в томчисле тромбоз в месте введения фильтра, развиваются у 10% пациентов. Поздние ослож-нения наблюдаются значительно чаще и включают в себя рецидивирующий ТВГ пример-но у 20% пациентов и посттромботический синдром у 40% больных. В целом, окклюзияполой вены случается примерно у 22% больных через 5 лет и 33% пациентов через 9 летнезависимо от терапии антикоагулянтами и ее длительности [324-326]. Временные фильт-ры удаляют через определенный срок. Рекомендуется удалять их не позднее, чем через 2недели после имплантации. Однако временные фильтры часто оставляют в вене на болеедлительные сроки, а частота поздних осложнений, включая миграцию фильтра и еготромбоз, достигает 10% [327]. Соотношение риск/польза для применения фильтров с тру-дом поддается оценке, так как длительность наблюдения в большинстве исследованийбыла недостаточной, а для диагностики ТЭЛА не применялись объективные методы. Водном исследовании 400 пациентов с ТГВ (с или без ТЭЛА) были рандомизированы вгруппы: исключительно антикоагулянтной терапии (НФГ или НМГ + пероральный анти-коагулянт) либо к сочетанию антикоагулянтов с имплантацией фильтра в нижнюю полуювену. В течение первых 12 дней частота ТЭЛА в этих двух группах составила 4,8% и 1,1%,соответственно (р=0,03). Однако через 2 года разница оказалась недостоверной. Несмотряна отсутствие различий в общей смертности через 12 дней (2,5% в каждой группе), ТЭЛАбыла причиной смерти у 4 из 5 больных, получавших только антикоагулянты, тогда какпосле имплантации фильтра случаев смерти от ТЭЛА не было [291]. К настоящему време-ни длительность наблюдения в этом исследовании достигла 8 лет [324]. Было выявленоснижение риска развития рецидивов ТЭЛА ценой увеличения частоты рецидивов ТГВ,при этом выяснилось, что имплантация постоянного фильтра в нижнюю полую вену неоказывает влияния на общую выживаемость.
    • В настоящее время систематическое применение венозных фильтров не рекоменду-ется. С другой стороны, они могут быть использованы при наличии абсолютных противо-показаний к антикоагуляции и высокого риска рецидивов ВТЭ, например, непосредствен-но после нейрохирургических или других больших операций. Кроме того, показанием кимплантации фильтра может быть беременность, осложнившаяся распространеннымтромбозом в течение нескольких недель перед родами. Фильтр следует удалить, когдапоявится возможность назначения антикоагулянтов, однако оптимальная продолжитель-ность имплантации в проспективных рандомизированных исследованиях не установлена. Эффективность рутинного применения венозных фильтров у пациентов с флоти-рующим тромбом при проксимальном ТГВ не доказана. В одном исследовании частотарецидивов ТЭЛА на фоне адекватной антикоагулянтной терапии у таких пациентов быланизкой (3,3%) [328]. Плановый профилактический тромболизис перед имплантациейфильтра не показан. Рекомендации: венозные фильтры Класс Уровень достовер- ностиФильтр в нижней полой вене может быть использован при IIb Bабсолютных противопоказаниях к антикоагулянтной тера-пии и у пациентов высокого риска повторной ВТЭРутинное использование венозных фильтров у больных с III BТЭЛА не рекомендованоСпецифические проблемыБеременность Распространенность ТЭЛА, осложняющей течение беременности, варьирует от 0,3до 1,0 на 1000 родов [329]. В развитых странах ТЭЛА является лидирующей причиной ма-теринской смертности [330]. Риск ТЭЛА возрастает в послеродовом периоде, особеннопосле кесарева сечения. По клиническим проявлениям ТЭЛА у беременных не отличаетсяот других групп пациентов [331]. Правда, одышка нередко сопровождает течение нор-мальной беременности, поэтому данный симптом нуждается в осторожной интерпрета-ции, особенно, если одышка выражена незначительно и не имеет внезапного начала. PaO2во время беременности обычно не отклоняется от нормы. Следует учитывать, что измере-ние PaO2 должно проводиться в вертикальном положении, поскольку в третьем триместребеременности при измерении в положении лежа показатель PaO2 может быть ниже реаль-ного [332].Диагностика ТЭЛА у беременных. Нежелание подвергать плод воздействию ионизирующего излучения несколько ос-ложняет обследование по поводу подозрения на ТЭЛА у беременных [85]. Однако этапроблема отступает перед возможностью пропустить смертельно опасный диагноз. Болеетого, ошибочно установленный диагноз ТЭЛА представляет собой не меньшую опасностьдля беременной женщины, поскольку он подвергает плод и мать неоправданным рискамлечения антикоагулянтами. Таким образом, точная диагностика является жизненно необ-ходимой. Во время беременности отмечается физиологическое повышение уровня D-димера.Правда, в проспективном исследовании зарегистрирован нормальный уровень D–димера у50% женщин с 20 недельным сроком беременности [85]. Нормальное содержание D-димера у беременных позволяет исключить ТЭЛА с той же достоверностью, что и у дру-
    • гих пациентов. Поэтому, преследуя цель ограничить ионизирующее облучение плода, мыобязательно должны использовать D-димер при обследовании беременных с подозрениемна ТЭЛА, даже, несмотря на то, что вероятность негативного результата у них ниже, чем удругих пациентов. Повышение уровня D-димера диктует необходимость проведенияКУСГ сосудов нижних конечностей, положительный результат которого становится пока-занием для назначения антикоагулянтов без визуализации грудной клетки. Если же КУСГотрицательна, необходимо продолжать обследование для уточнения диагноза. Дозы облучения плода во время различных диагностических процедур, представ-лены в таблице 18. Граница, выше которой возникает опасность повреждения плода - это50 мЗв (50000 мГр) [333]. Дозы облучения при проведении стандартных рентгенодиагно-стических процедур далеки от этого уровня. По последним данным, КТ грудной клеткиможно безопасно использовать в первом или втором триместре, а доза, получаемая пло-дом, при этой процедуре, ниже, чем при перфузионной сцинтиграфии легких [334]. Одна-ко, перфузионная сцинтиграфия легких также является разумным вариантом, учитывая еевысокую диагностическую эффективность у беременных (75%). В ряде ретроспективныхисследований показан отличный результат наблюдения беременных, которым лечение неназначалось на основании нормального результата перфузии легких [331]. В отличие отКТ перфузионное сканирование не сопровождается облучением тканей молочной железы.Информация, на которую можно рассчитывать при проведении вентиляционной фазы ис-следования, вряд ли оправдывает связанное с ней дополнительное облучение. Если жен-щине не проводится перфузионное сканирование, то для диагностики необходимо пред-почесть КТ, а не ангиографию, которая сопровождается более значительным облучениемплода (2,2-3,7 мЗв) [333]. Таблица 18 Расчетные поглощенные дозы облучения плода при диагностике ТЭЛА Диагностический тест Предполагаемая доза мГр мЗвОбзорный снимок грудной клетки <10 0,01Перфузионное легочное сканирование с альбу- 60-120 0,06-0,12мином, меченным технецием 99 (1–2 mCi)Вентиляционное легочное сканирование 200 0,2КТ ангиография Первый триместр 3-20 0,003-0,02 Второй триместр 8-77 0,008-0,08 Третий триместр 51-130 0,051-0,13Легочная ангиография при бедренном доступе 2210-3740 2,2-3,7Легочная ангиография при брахиальном досту- <500 <0,5пеИсточник: [332,334]Лечение ТЭЛА у беременных
    • Основным методом лечения ТЭЛА во время беременности является применениегепарина (НФГ или НМГ), который не проникает через плаценту и в материнское молоко.Накапливаемый опыт гепаринотерапии свидетельствует, что НМГ безопасен во время бе-ременности и его применение одобрено в ряде докладов [337,338,335,336]. В отсутствиекаких-либо особенностей течения беременности, дозировка НМГ корректируется по весу.Адаптация дозы по мониторингу анти-Ха может потребоваться при условии избыточноговеса, почечной патологии и других обстоятельствах. Гепаринотерапия должна продол-жаться в течение всей беременности. По имеющимся данным, беременность является про-тивопоказанием к назначению фондапарина. Доказана способность антагонистов витами-на К проникать через плацентарный барьер и вызывать эмбриопатии в первом триместре[339]. Их прием в третьем триместре может привести к геморрагиям у плода и новорож-денного, а также к отслойке плаценты. Назначение варфарина в любом триместре приво-дит к аномалиям центральной нервной системы. Некоторые эксперты рекомендуют осто-рожное применение варфарина во втором триместре, по аналогии со схемой приема у бе-ременных с искусственными клапанами сердца [340], но мы считаем, что этого следуетизбегать по мере возможности. Ведение потуг и родов требует особого внимания. Эпиду-ральная анестезия противопоказана в течение 12 часов после последнего введения НМГ,которое можно возобновлять через 12-24 часа после удаления эпидурального катетера. Вовсех случаях рекомендуется плотное сотрудничество между акушерами, анестезиологамии терапевтами. После родов введение гепарина можно заменить на прием АВК. Антикоагуляцион-ная терапия должна продолжаться как минимум 3 месяца после родов. АВК можно назна-чать даже кормящим матерям. Опубликована информация о лечении 36 беременных женщин, у трети из них пока-занием к назначению антикоагулянтов была массивная ТЭЛА [341]. В качестве тромболи-тического средства чаще других использовалась стрептокиназа, которая (возможно, как идругие тромболитики) не проникает через плацентарный барьер. Кровотечения, как пра-вило, гинекологические, развивались в 8% случаев. Но этот риск не кажется слишкомбольшим, если сравнить его с количеством смертельных исходов у пациентов с массивнойТЭЛА на фоне монотерапии гепарином. Во время родов ТЛТ проводить не следует, за ис-ключением крайне тяжелых случаев, если экстренная хирургическая эмболэктомия невоз-можна. Показания к установке кава-фильтра у беременных не отличаются от таковых удругих пациентов с ТЭЛА. Вывод: подозрение на ТЭЛА у беременных диктует необходимость проведенияточной и щадящей диагностики, поскольку подтвержденный диагноз является показаниемдля длительного курса гепаринотерапии. Все диагностические методы, включая КТ, мо-гут использоваться без существенного риска для плода. НМГ рекомендованы при под-твержденном диагнозе ТЭЛА; АВК противопоказаны в первом и третьем триместрах бе-ременности и должны назначаться с осторожностью во втором триместре. Антикоагулянтная терапия должна продолжаться не менее 3 месяцев после родов.Злокачественные новообразования. Связь между ТЭЛА и раком хорошо документирована. В ряде наблюдательных иклинических исследований установлено, что у 10% пациентов, перенесших идиопатиче-скую ТЭЛА, в течение 5-10 лет выявляется злокачественная опухоль [342–344]. Установлено, что риск тромбоза у онкологических больных в 4 раза выше, чем вобщей популяции, а на фоне химиотерапии возрастает до 6,7 раз [345]. Многие противо-опухолевые препараты и медикаменты, использующиеся в комплексе поддерживающейтерапии, способны повысить риск венозных тромбозов. В частности, традиционная длялечения рака, комбинация гормоно- и химиотерапии, по-видимому, потенцирует развитие
    • тромбоза [346]. Прием талидомида (антинеоангиогенетический препарат) также нередкоосложняется тромбозом [347,348]. Повторные тромбоэмболиии и серьезные кровотечения, осложняющие антикоагу-лянтную терапию, значительно чаще развиваются у онкологических больных, чем уобычных пациентов [315,316]. Все эти риски коррелируют со стадией рака. Целесообразность использования более или менее сложных методов диагностики,(ультразвук, эндоскопия желудочно-кишечного тракта, КТ, МРТ, радиоизотопные иссле-дования) для рутинного скрининга раковых заболеваний у пациентов с так называемойидиопатической ТЭЛА, до сих пор остается спорным вопросом, несмотря на всесторонниеисследования [76,82,349,350]. Большинство авторов склонны считать, что применениеэтих методов оправданно только при наличии серьезных подозрений на онкологическийпроцесс после тщательного терапевтического обследования, рутинных анализов крови ирентгенологических снимков грудной клетки [351–353]. Связь между раком и активацией коагуляции известна со времен Труссо. Гиперкоа-гуляционное состояние, часто встречающееся у онкологических больных, является нетолько важным фактором риска тромбоза, но может играть роль в прогрессировании опу-холи и ее метастазировании. Имеются сообщения, что гепарин и другие антикоагулянтыобладают некоторым противоопухолевым эффектом [354,355]. Результаты рандомизиро-ванного исследования [307], которые продемонстрировали влияние НМГ на биологиюопухоли, послужили серьезным стимулом для дальнейшего изучения этого направления. В нескольких статьях представлена информация о большей эффективности НМГ посравнению с дериватами кумарина. В рандомизированном исследовании CLOT (сравнениеНМГ и пероральных антикоагулянтов в профилактике повторных ВТЭ у онкологическихпациентов) продемонстрировано преимущество дальтепарина перед оральными антикоа-гулянтами при острых венозных тромбозах в увеличении выживаемости у пациентов с со-лидными опухолями без метастазирования [306]. Исследование FAMOUS (Fragmin Ad-vanced Malignancy Outcome Study) привнесло некоторые уточнения: выяснилось, что пре-имущество в выживаемости реализуется только у пациентов с хорошим прогнозом, но неу больных с запущенной стадией рака [307]. Все исследования указывают, что НМГ обла-дают хорошим профилем безопасности для назначения больным со злокачественной опу-холью и превосходят в этом отношении АВК. В случае развития ТЭЛА на фоне злокаче-ственного процесса, НМГ назначаются на срок 3-6 месяцев. После этого антикоагулянтнаятерапия НМГ или АВК должна продолжаться пожизненно либо до излечения рака. Итак: Злокачественная опухоль - это важный предрасполагающий фактор развитияи рецидивирования ВТЭ. Правда, рутинный интенсивный поиск онкологических заболе-ваний у пациентов с первым эпизодом идиопатической ТЭЛА не представляется целесо-образным. В случае развития ТЭЛА на фоне злокачественного процесса, НМГ назнача-ются на срок 3-6 месяцев, после чего антикоагулянтная терапия НМГ или АВК должнапродолжаться пожизненно либо до излечения рака.Тромбы правых отделов сердца У больных с ТЭЛА при проведении ЭхоКГ нередко обнаруживаются тромбы вправых отделах сердца. В подобных случаях, как правило, регистрируется более низкоесистемное АД, характерна тахикардия, на ЭхоКГ чаще обнаруживается гипокинезия сег-ментов ПЖ [157,159]. Столь неблагоприятное сочетание гемодинамических проблем объ-ясняет довольно высокую распространенность тромбов правых отделов (7-18%) у пациен-тов с ТЭЛА, госпитализированных в отделения интенсивной терапии [156,305,356]. Нораспространенность тромбов правых отделов сердца в условиях случайной выборки паци-ентов с ТЭЛА не превышает 4% и это не дает нам оснований для того чтобы рекомендо-вать ЭхоКГ в качестве скрининг-метода в обследовании клинически стабильных пациен-тов [159].
    • Тромбы в правых отделах сердца у пациентов с ТЭЛА, особенно подвижные, веро-ятно продолжающие движение из венозного русла в легкие, ассоциируются с высокимуровнем ранней смертности [159,304,305,357]. Правда вопрос о том, являются ли тромбыправых отделов сердца самостоятельным фактором риска смерти, остается открытым. Поимеющимся данным, мобильный тромб правых отделов сердца следует рассматривать каксостояние, потенциально угрожающее жизни и повышающее риск повторной эмболии.Уровень смертности при наличии подвижного тромба правых отделов сердца, в условияхотсутствия лечения достигает 80-100% [304,358]. К сожалению, тактика лечения подоб-ных ситуаций окончательно не определена. В регистре ICOPER предпочтение было отда-но ТЛТ, однако уровень смертности на 14 день составил 20% [159]. Напротив, в одном изпоследних исследований (n=16) получены впечатляющие результаты ТЛТ: после введениятромболитического агента 50, 75 и 100% тромбов исчезли в течение 2, 12 и 24 часов, соот-ветственно [157]. Все пациенты выжили в течение 30 дней, хотя, как представляется, ис-чезновение тромбов, возможно, стало результатом их миграции в легочную артерию, а нерастворения в полости сердца. Тем не менее, имеющиеся расхождения в доступных пуб-ликациях не позволяют нам сравнивать показатели выживаемости по результатам ТЛТ ихирургического лечения. Монотерапия гепарином считается недостаточной, даже, если состояние пациентахарактеризуется как неопасное [159,304,357]. Альтернативным подходом является хирур-гическая или катетерная эмболэктомия, однако имеющихся данных недостаточно, чтобыобоснованно рекомендовать один из этих методов. Хирургическая эмболэктомия остаетсяметодом выбора в случаях, когда тромб правого предсердия проникает через овальное ок-но межпредсердной перегородки [359], хотя доложены успешные результаты и медика-ментозного лечения [359,360]. Выбранный план лечения следует реализовать без промедлений: если имеется чет-кая ЭхоКГ картина подвижного тромба правых отделов сердца, нет необходимости вдальнейшем обследовании. Выводы. Тромбы правых отделов сердца, особенно подвижные, мигрирующие извенозной системы, значительно повышают риск ранней смертности пациентов с остройТЭЛА. Необходимо немедленное лечение, однако его алгоритм не определен ввиду отсут-ствия крупных рандомизированных исследований. ТЛТ и эмболэктомия, вероятно, явля-ются более эффективными методами, чем назначение антикоагулянтов.Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Является серьезным осложнением гепаринотерапии. Иммунный вариант гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) рассматривается как тип II, и отличается от не-иммуной и более легких форм. В ее развитии участвует иммуноглобулин G, который на-правлен против тромбоцитарного фактора 4 гепаринового комплекса [361,362]. ГИТобычно развивается в сроки от 5 до 14 дней после курса гепаринотерапии или ранее - вслучае повторного введения гепарина. Парадоксально, но, несмотря на снижение числатромбоцитов и применение гепарина, во время ГИТ повышается риск венозного или арте-риального тромбоза. Факторы, под влиянием которых возрастает вероятность развития ГИТ: вид гепа-рина (НФГ > НМГ > фондапарин), профиль лечения пациентов (хирургическое > терапев-тическое), пол (женщины > мужчины). Использование НФГ провоцирует ГИТ в 1-3% слу-чаев, а НМГ - <1%. Однако, современный мета-анализ не подтверждает предположение отом, что применение НМГ в лечении ВТЭ сопровождается меньшей распространенностьюГИТ, по сравнению с НФГ [363]. После кардиологических операций и других вмеша-тельств, требующих искусственного кровообращения, ГИТ возникает в 2% [361, 364]. Подозрение на ГИТ II типа должно возникнуть, если у пациента с исходно нор-мальным количеством тромбоцитов их содержание снижается до 100000 в мл 3 либо на
    • 50% от исходного. В процессе верификации диагноза ГИТ следует использовать иммуно-логические тесты и исключать другие возможные причины тромбоцитопении [362]. При возникновении подозрения на ГИТ, необходимо прекратить введение гепаринаи, при необходимости, использовать альтернативные антикоагулянтные средства до техпор, пока количество тромбоцитов не восстановиться до уровня более 100000 в мл3. В ле-чении осложнений ГИТ можно эффективно использовать прямые ингибиторы тромбина(лепирудин и аргатробан) [365]. Изолированный прием пероральных антикоагулянтовпротивопоказан в острой фазе ГИТ, но может рассматриваться в качестве средств длядолгосрочного лечения тромбоэмболических событий. Не зарегистрировано случаев раз-вития ГИТ в результате применения фондапарина [366]. Выводы: ГИТ это опасное для жизни, иммунологическое осложнение гепариноте-рапии. Ранняя диагностика этого состояния обеспечивается мониторингом количестватромбоцитов во время гепаринотерапии. Лечение заключается в отмене гепарина и назна-чении альтернативных антикоагулянтов при необходимости.Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЛГ) является доста-точно редким осложнением ТЭЛА [367]. В процессе ее развития происходит замещениепервичного эмболического материала (тромба) фиброзной тканью, которая в течение не-скольких месяцев или лет прорастает интиму и медию легочных артерий и может распро-страняться до сегментарных и субсегментарных ветвей. В дальнейшем может произойтикак частичная или полная реканализация, так и полная окклюзия вовлеченных артерий. Хроническая обструкция легочного сосудистого русла вызывает повышение легоч-ного сосудистого сопротивления, что в конечном итоге приводит к недостаточности пра-вых отделов сердца [274]. Начальная фаза заболевания часто бессимптомна, но в даль-нейшем прогрессируют нарушение дыхания и гипоксемия. В поздней стадии наблюдаетсяразвернутая картина правосердечной недостаточности. ХТЛГ следует заподозрить у каж-дого пациента с легочной гипертензией [368]. Диагностическая стратегия базируется наЭхоКГ, перфузионной сцинтиграфии, КТ, катетеризации правых отделов сердца и легоч-ной ангиографии [369]. Целью медикаментозной терапии является коррекция сердечнойнедостаточности и снижение сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения.Предварительные результаты исследований демонстрируют некоторое гемодинамическоеи функциональное улучшение при назначении аналогов простациклина, антагонистов ре-цепторов эндотелина и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. Правда, морфологическая струк-тура окклюзирующего субстрата ограничивает эффективность медикаментозной терапии.Таким образом, неоперабельные больные и пациенты, у которых при хирургическом вме-шательстве не удалось восстановить нормальную гемодинамику, становятся кандидатамидля пожизненного лечения ХТЛГ после ТЭЛА. Легочная тромбэндартерэктомия (эндартерэктомия) впервые была выполнена в1957 году и с тех стала общепризнанным методом лечения ХТЛГ. Критерии отбора паци-ентов для легочной тромбэндартерэктомии были определены в рекомендациях Американ-ского Колледжа Пульмонологов и включают: 1) III-IV ФК по NYHA; 2) величина сосуди-стого сопротивления в легочной артерии до операции > 300 (паскалей/сек/м3); 3) хирурги-ческая доступность тромба в стволе, долевой или сегментарной легочной артерии; 4) от-сутствие тяжелой сопутствующей патологии. Хирургическое удаление материала, формирующего обструкцию сосудов, требуетистиной эндартерэктомии, в отличие от простой эмболэктомии [371]. Поэтому, в целяхобеспечения адекватного доступа и хорошего визуального контроля операция проводитсяв условиях искусственного кровообращения, глубокой гипотермии и полной остановкисердца. Вначале вскрываются главные легочные артерии и определяется необходимыйобъем эндартерэктомии. Затем разрез продолжается циркулярно до сегментарных а ино-
    • гда и субсегментарных ветвей каждой долевой артерии, данная процедура выполняетсяспециальными аспирирующими диссекторами [372]. Предоперационной классификации ХТЛГ не существует, но морфологические ха-рактеристики, обнаруженные во время вмешательства, позволяют разделить ХТЛГ на 4категории [373]. Тип 1 характеризуется наличием свежих тромбов в долевой артерии; тип2 - утолщение и фиброзирование интимы проксимальнее сегментарных артерий; тип 3 -вовлечение только сегментарных артерий; 4 тип - локализация процесса на уровне арте-риол без видимых признаков тромбоэмболии. Периоперационная смертность коррелирует с тяжестью поражения и составляет 4%у пациентов с предоперационным уровнем легочного сосудистого сопротивления < 900паскалей/сек/м3 и 20% - при уровне сосудистого сопротивления > 1200 паскалей/сек/м3.Успешная легочная тромбэндартерэктомия, как правило, обеспечивает хорошие функцио-нальные результаты на продолжительное время (трехлетняя выживаемость составляетпочти 80%) [374,375,376]. В последних исследованиях получена частота развития ХТЛГ втечение 2 лет после симптоматической ТЭЛА, равная 3,8%, но мы не готовы предложитькакие-либо рекомендации относительно скрининга ХТЛГ у пациентов, перенесших ТЭЛА[377]. Выводы. ХТЛГ является редким, но тяжелым следствием ТЭЛА. Легочная тром-бэндартерэктомия обеспечивает хорошие результаты и должна использоваться при первойвозможности в качестве приоритетного метода лечения. В настоящее время проводятсяклинические испытания препаратов, направленных на разгрузку малого круга кровообра-щения и предназначенных для лечения пациентов, которые не толерантны к оперативномулечению, либо с субоптимальным результатом последнего.Нетромботическая легочная эмболияСептическая эмболия Септическая эмболия легочного кровотока случается довольно редко. Ее источни-ками, как правило, являются: эндокардит трикуспидального клапана, который чаще воз-никает у наркоманов [378], но также может осложнить продолжительное использованиеинфицированного катетера либо электрода кардиостимулятора [379]; периферическийсептический тромбофлебит или состояние после трансплантации органа [380]. Пациентыпредъявляют жалобы на жар, кашель и кровохарканье. Лечение антибиотиками, чаще все-го, эффективно, однако иногда источник сепсиса необходимо удалить хирургическим пу-тем [381].Внутрисосудистые инородные тела Несколько видов внутрисосудистых инородных тел могут эмболизировать легоч-ную артерию. Это отломки проводников, катетеров, кава-фильтров, а в последнее времяэтот список пополнился спиралями для эмболизации и компонентами эндоваскулярныхстентов [382–384]. В большинстве случаев инородные тела обнаруживаются в легочнойартерии, реже - в правых отделах сердца либо в полой вене [385]. Интраваскулярное уда-ление с использованием петель часто является успешным [386,387].Жировая эмболия Клиника синдрома жировой эмболии представляет собой комбинацию респиратор-ных, гематологических, неврологических и кожных симптомов, которые являются следст-вием травм и некоторых других хирургических состояний и медицинских обстоятельств.Этот синдром возникает весьма редко (<1%), эмболия костным мозгом практически все-гда является следствием переломов длинных трубчатых костей [388]. Легочная или сис-темная жировая эмболия может проявиться прогрессирующей недостаточностью ПЖ икардиоваскулярным коллапсом [389]. Чаще симптомы развиваются постепенно: обычно
    • через 12-36 часов после травмы появляется гипоксемия, неврологические симптомы, ли-хорадка и петехиальная сыпь [390]. Жировая эмболия может возникнуть и по другим при-чинам: после липосакции [388], инфузии липидов и пропофола [391], у пациентов с некро-зом печени [392] и жировой дистрофией печени [393]. Патогенез жировой эмболии до конца не изучен [394]. Лечение неспецифичное,симптоматическое [388].Венозная воздушная эмболия Сосудистая воздушная эмболия представляет собой проникновение воздуха (илидругого экзогенного газа) из операционного поля или иных доступов в венозное или арте-риальное русло, вызывающее системные реакции [395]. Тяжесть состояния и смертностьзависят от объема газа и скорости его поступления в сосуды. В соответствии с опублико-ванными данными, летальный объем внутрисосудистого газа для взрослого составляет200-300 мл [396] или 3-5 мл/кг при скорости введения - 100 мл/с [397]. К наиболее серьезным механизмам воздушной эмболии относится обструкция вы-ходного отдела ПЖ или обструкция легочных артериол смесью воздушных пузырьков ифибриновых тромбов, сформированных в сердце. В результате развивается кардиоваску-лярная дисфункция и недостаточность. Основные принципы лечения: предотвращениедальнейшего проникновения воздуха, уменьшение объема поступившего воздуха (по воз-можности) и гемодинамическая поддержка [395]. Пациент с подозрением на венозную воздушную эмболию должен находиться в де-кубитальном положении лежа на левом боку с опущенным головным концом. Иногда бы-вает оправданной попытка интраоперационной пункционной аспирации с целью умень-шения объема наиболее крупных скоплений воздуха [394,395]. В нескольких сообщенияхпродемонстрированы потенциальные преимущества гипербарической оксигенотерапии,особенно при воздушной эмболии церебральных артерий [395].Эмболия амниотической жидкостью. Эмболия амниотической жидкостью это редкое, но катастрофическое осложнениебеременности. Частота амниотической эмболии составляет 1/8000-80000 беременностей,однако сопровождается чрезвычайно высокой материнской и младенческой смертностью(80% и 40% соответственно). Клинические проявления этого сложного феномена включа-ют в себя диапазон от умеренной органной дисфункции до коагулопатии, кардиоваску-лярного коллапса и смерти. Данное состояние развивается, когда амниотическая жидкость попадает в кровотокматери через мелкие дефекты пупочной вены во время нормально протекающей беремен-ности. Заболевание дебютирует остро возникающей одышкой, цианозом и шоком, кото-рые быстро прогрессируют, достигая уровня кардиоваскулярного коллапса и отека легких.Патофизиология амниотической эмболии сложна и плохо изучена. Диагностика данногосостояния осуществляется методом исключения. Лечение неспецифичное, симптоматиче-ское [398].Эмболия тальком Определенные вещества, такие как магнезия трисалицилат (тальк), крахмал и цел-люлоза используются как наполнители при производстве медикаментов. Некоторые из ле-карств, таких как амфетамин, метилфенидат, гидроморфон и декстропропоксифен в перо-ральной форме, после предварительной подготовки – размельчения и растворения в жид-кости, используются наркоманами для внутривенного введения. Перечисленные наполни-тели оседают в легочных сосудах и могут вызвать тромбоз и формирование внутрисосу-дистых гранулом.Опухолевая эмболия
    • Эмболия легочных артерий опухолевыми клетками встречается в 26% аутопсий,однако при жизни идентифицируется значительно реже [399]. Рентгенологическая карти-на опухолевой эмболии может имитировать пневмонию, туберкулез или интерстициаль-ные легочные заболевания. Интракардиальный источник опухолевой эмболии легочнойартерии можно диагностировать с помощью визуализирующих методов. На основанииизучения биопсийного материала Kane с соавт. перечислили наиболее распространенныеисточники опухолевой легочной эмболии, к которым отнесены рак простаты и молочнойжелезы, затем следуют гепатома, карциномы брюшной полости и поджелудочной железы[400]. Лечение этих состояний изучено слабо, поскольку диагноз, как правило, выставля-ется посмертно. Однако имеются доклады об ограниченной эффективности химиотера-пии.Редкие причины В нескольких докладах описаны редкие нетромботические виды легочной эмболии:хлопком, иодированным маслом, ртутью и цементная эмболия (полиметилматакрилат),которые могут проявляться более или менее выраженными симптомами эмболии легоч-ной артерии и крайне разнообразными клиническими проявлениями. Таким образом: нетромботические виды легочной эмболии не группируются вопределенный клинический синдром. Клиническая картина варьирует в зависимости отвида эмболического материала и проявляется широким спектром симптомов, что серьезнозатрудняет диагностику. За исключением тяжелой воздушной и жировой эмболии, гемо-динамические последствия нетромботической эмболии обычно выражены умеренно. Ле-чение в основном симптоматическое, зависит от вида эмболизирующего материала и тя-жести клинического состояния.
    • Список литературы1. Roy PM, Meyer G, Vielle B, Le Gall C, Verschuren F, Carpentier F et al. Appropriateness of diagnostic management and outcomes of suspected pulmonary em-bolism. Ann Intern Med 2006;144:157–164.2. Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl. 1):I9–16.3. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl. 1):I22–I30.4. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107(23 Suppl. 1):I4–I8.5. Dalen JE. Pulmonary embolism: what have we learned since Virchow? Natural history, pathophysiology, and diagnosis. Chest 2002;122:1440–1456.6. van Beek EJ, Brouwerst EM, Song B, Stein PD, Oudkerk M. Clinical validity of a normal pulmonary angiogram in patients with suspected pulmonary embolism—a critical review. Clin Radiol 2001;56:838–842.7. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Eur Heart J2000;21:1301–1336.8. Moser KM, Fedullo PF, Littejohn JK, Crawford R. Frequent asymptomatic pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis. JAMA 1994;271: 223–225.9. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl. 1):I22–I30.10. Murin S, Romano PS, White RH. Comparison of outcomes after hospitalization for deep venous thrombosis or pulmonary embolism. Thromb Haemost 2002;88:407–414.11. Stein PD, Kayali F, Olson RE. Estimated case fatality rate of pulmonary embolism, 1979 to 1998. Am J Cardiol 2004;93:1197–1199.12. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Trends in the incidence of pulmonary embolism and deep venous thrombosis in hospitalized patients. Am J Cardiol 2005;95:1525–1526.13. Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc Dis 1975;17:259–270.14. Nordstrom M, Lindblad B. Autopsy-verified venous thromboembolism within a defined urban population—the city of Malmo, Sweden. APMIS 1998;106: 378–384.15. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d’Etude de la Thrombose deBretagne Occidentale. Thromb Haemost 2000;83:657–660.16. Karwinski B, Svendsen E. Comparison of clinical and postmortem diagnosis of pulmonary embolism. J Clin Pathol 1989;42:135–139.17. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry(ICOPER). Lancet 1999;353:1386–1389.18. Alikhan R, Peters F, Wilmott R, Cohen AT. Fatal pulmonary embolism in hospitalized patients: a necropsy review. J Clin Pathol 2004;57:1254–1257.19. Heit JA, O’Fallon WM, Petterson TM, Lohse CM, Silverstein MD, Mohr DN et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary em-bolism: a population-based study. Arch Intern Med 2002;162:1245–1248.20. Hansson PO, Welin L, Tibblin G, Eriksson H. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population. ‘The Study of Men Born in 1913’. ArchIntern Med 1997;157:1665–1670.21. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, Goldhaber SZ, Kakkar AK, Deslandes B et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital caresetting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008;371:387–394.22. Becattini C, Agnelli G, Prandoni P, Silingardi M, Salvi R, Taliani MR et al. A prospective study on cardiovascular events after acute pulmonary embolism. EurHeart J 2005;26:77–83.23. Sorensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L, Baron JA, Prandoni P. Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascularevents: a 20-year cohort study. Lancet 2007;370:1773–1779.24. Kakkar VV, Howe CT, Flanc C, Clarke MB. Natural history of postoperative deep-vein thrombosis. Lancet 1969;2:230–232.25. Carson JL, Kelley MA, Duff A,Weg JG, Fulkerson WJ, Palevsky HI et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992;326:1240–1245.26. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998;279:458–462.27. Goldhaber SZ, Morpurgo M. Diagnosis, treatment, and prevention of pulmonary embolism. Report of the WHO/International Society and Federation of Cardiolo-gy Task Force. JAMA 1992;268:1727–1733.28. Goldhaber SZ, Hennekens CH, Evans DA, Newton EC, Godleski JJ. Factors associated with correct antemortem diagnosis of major pulmonary embolism. Am JMed 1982;73:822–826.29. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J. Prophylaxis of venous thromboembolism. An overview. Chest 1986;89(5 Suppl.):374S–383S.30. Riedel M, Stanek V, Widimsky J, Prerovsky I. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamicand respiratory data. Chest 1982;81:151–158.31. Hume M, TD, Sevitt S, Thomas DP. Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism. Cambridge, MA: Harvard Medical Press 1970. p206–207.32. Wood KE. Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest2002;121:877–905.33. Konstantinides S. Pulmonary embolism: impact of right ventricular dysfunction. Curr Opin Cardiol 2005;20:496–501.34. Nijkeuter M, Hovens MM, Davidson BL, Huisman MV. Resolution of thromboemboli in patients with acute pulmonary embolism: a systematic review. Chest2006;129:192–197.35. Laporte S, Mismetti P, Decousus H, Uresandi F, Otero R, Lobo JL et al. Clinical predictors for fatal pulmonary embolism in 15,520 patients with venous throm-boembolism: findings from the Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica venosa (RIETE) Registry. Circulation 2008;117:1711–1716.36. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A, Davidson BL, Tiozzo F et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonaryembolism. N Engl J Med 2004;350:2257–2264.37. Becattini C, Agnelli G, Pesavento R, Silingardi M, Poggio R, Taliani MR et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after a first episodeof pulmonary embolism. Chest 2006;130:172–175.38. Douketis JD, Gu CS, Schulman S, Ghirarduzzi A, Pengo V, Prandoni P. The risk for fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagulant therapy for ven-ous thromboembolism. Ann Intern Med 2007;147:766–774.39. McIntyre KM, Sasahara AA. The hemodynamic response to pulmonary embolism in patients without prior cardiopulmonary disease. Am J Cardiol 1971;28:288–294.40. Delcroix M, Melot C, Lejeune P, Leeman M, Naeije R. Effects of vasodilators on gas exchange in acute canine embolic pulmonary hypertension. Anesthesiology1990;72:77–84.41. Harris P, Heath D. Pulmonary embolism. In: Harris P, Haeth D, eds. Pulmonary Circulation. London: Churchill Livingstone, 1996. p552–554.42. Huet Y, Brun-Buisson C, Lemaire F, Teisseire B, Lhoste F, Rapin M. Cardiopulmonary effects of ketanserin infusion in human pulmonary embolism. Am RevRespir Dis 1987;135:114–117.43. Smulders YM. Pathophysiology and treatment of haemodynamic instability in acute pulmonary embolism: the pivotal role of pulmonary vasoconstriction. Car-diovasc Res 2000;48:23–33.44. Morpurgo M, Marzagalli M. Death in pulmonary embolism. In: Morpurgo M, ed. Pulmonary Embolism. New York: Marcel Dekker, 1994. p107–114.45. Jardin F, Dubourg O, Bourdarias JP. Echocardiographic pattern of acute cor pulmonale. Chest 1997;111:209–217.46. Molloy WD, Lee KY, Girling L, Schick U, Prewitt RM. Treatment of shock in a canine model of pulmonary embolism. Am Rev Respir Dis 984;130:870–874.47. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J, Jay RM, Leclerc JR, Geerts WH et al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the ini-tial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986;315: 1109–1114.48. Wiedemann HP, Matthay RA. Acute right heart failure. Crit Care Clin 1985;1: 631–661.49. Sergysels R. Pulmonary gas exchange abnormalities in pulmonary embolism. In: Morpurgo M, ed. Pulmonary Embolism. New York: Marcel Dekker, 1994.p89–96.50. Kasper W, Geibel A, Tiede N, Just H. Patent foramen ovale in patients with haemodynamically significant pulmonary embolism. Lancet 1992;340:561–564.51. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, Heinrich F, Grosser KD et al. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmo-nary embolism: results of a multicenter registry. J Am Coll Cardiol 1997; 30:1165–1171.52. Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR, Kearon C, Gent M, Turpie AG et al. Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonaryembolism. Ann Intern Med 1998;129:997–1005.
    • 53. Miniati M, Prediletto R, Formichi B, Marini C, Di Ricco G, Tonelli L et al. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Res-pir Crit Care Med 1999;159:864–871.54. Stein PD, Henry JW. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism stratified according to their presenting syndromes. Chest 1997;112:974–979.55. Stein PD, Saltzman HA, Weg JG. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 1991;68:1723–1724.56. Elliott CG, Goldhaber SZ, Visani L, DeRosa M. Chest radiographs in acute pulmonary embolism. Results from the International Cooperative Pulmonary Embol-ism Registry. Chest 2000;118:33–38.57. Stein PD, Goldhaber SZ, Henry JW, Miller AC. Arterial blood gas analysis in the assessment of suspected acute pulmonary embolism. Chest 1996;109:78–81.58. Rodger M, Makropoulos D, Turek M, Quevillon J, Raymond F, Rasuli P et al. Diagnostic value of the electrocardiogram in suspected pulmonary embolism. AmJ Cardiol 2000;86:807–9, A10.59. Geibel A, Zehender M, Kasper W, Olschewski M, Klima C, Konstantinides SV. Prognostic value of the ECG on admission in patients with acute major pulmo-nary embolism. Eur Respir J 2005;25:843–848.60. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). ThePIOPED Investigators. JAMA 1990;263:2753–2759.61. Musset D, Parent F, Meyer G, Maitre S, Girard P, Leroyer C et al. Diagnostic strategy for patients with suspected pulmonary embolism: a prospective multicentreoutcome study. Lancet 2002;360:1914–1920.62. Perrier A, Miron MJ, Desmarais S, de Moerloose P, Slosman D, Didier D et al. Using clinical evaluation and lung scan to rule out suspected pulmonary embol-ism: Is it a valid option in patients with normal results of lower-limb venous compression ultrasonography? Arch Intern Med 2000;160:512–516.63. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet1999; 353:190–195.64. Le Gal G, Righini M, Roy PM, Sanchez O, Aujesky D, Bounameaux H et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Genevascore. Ann Intern Med 2006;144:165–171.65. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Ginsberg JS, Kearon C, Gent M et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonaryembolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416–420.66. Wicki J, Perneger TV, Junod AF, Bounameaux H, Perrier A. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward: a simple score. ArchIntern Med 2001;161:92–97.67. van Belle A, Buller HR, Huisman MV, Huisman PM, Kaasjager K, Kamphuisen PW et al. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using analgorithm combining clinical probability, D-dimer testing, and computed tomography. JAMA 2006;295:172–179.68. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Stiell I, Dreyer JF, Barnes D et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: managementof patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer. Ann Intern Med2001;135:98–107.69. Anderson DR, Kovacs MJ, Dennie C, Kovacs G, Stiell I, Dreyer J et al. Use of spiral computed tomography contrast angiography and ultrasonography to excludethe diagnosis of pulmonary embolism in the emergency department. J Emerg Med 2005;29:399–404.70. Sohne M, Kamphuisen PW, van Mierlo PJ, Buller HR. Diagnostic strategy using a modified clinical decision rule and D-dimer test to rule out pulmonary embol-ism in elderly in- and outpatients. Thromb Haemost 2005;94:206–210.71. Kearon C, Ginsberg JS, Douketis J, Turpie AG, Bates SM, Lee AY et al. An evaluation of D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism: a randomized trial.Ann Intern Med 2006;144:812–821.72. Rodger MA, Maser E, Stiell I, Howley HE, Wells PS. The interobserver reliability of pretest probability assessment in patients with suspected pulmonary embol-ism. Thromb Res 2005;116:101–107.73. Wolf SJ, McCubbin TR, Feldhaus KM, Faragher JP, Adcock DM. Prospective validation of Wells Criteria in the evaluation of patients with suspected pulmonaryembolism. Ann Emerg Med 2004;44:503–510.74. Runyon MS, Webb WB, Jones AE, Kline JA. Comparison of the unstructured clinician estimate of pretest probability for pulmonary embolism to the Canadianscore and the Charlotte rule: a prospective observational study. Acad Emerg Med 2005;12:587–593.75. Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, GhaliWA, Brant R et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematicreview. Ann Intern Med 2004;140:589–602.76. Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes AW, Buller HR, Zwinderman AH, Bossuyt PM. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism:a systematic review. J Thromb Haemost 2007;5:296–304.77. Perrier A, Roy PM, Sanchez O, Le Gal G, Meyer G, Gourdier AL et al. Multidetector-row computed tomography in suspected pulmonary embolism.N Engl J Med 2005;352:1760–1768.78. Perrier A, Roy PM, Aujesky D, Chagnon I, Howarth N, Gourdier AL et al. Diagnosing pulmonary embolism in outpatients with clinical assessment, D-dimermeasurement, venous ultrasound, and helical computed tomography: a multicenter management study. Am J Med 2004;116:291–299.79. Kruip MJ, Slob MJ, Schijen JH, van der HC, Buller HR. Use of a clinical decision rule in combination with D-dimer concentration in diagnostic workup of pa-tients with suspected pulmonary embolism: a prospective management study. Arch Intern Med 2002;162:1631–1635.80. Leclercq MG, Lutisan JG, Van Marwijk KM, Kuipers BF, Oostdijk AH, van der Leur JJ et al. Ruling out clinically suspected pulmonary embolism by assessmentof clinical probability and D-dimer levels: a management study. Thromb Haemost 2003;89:97–103.81. Righini M, Goehring C, Bounameaux H, Perrier A. Effects of age on the performance of common diagnostic tests for pulmonary embolism. Am J Med 2000;109:357–361.82. Di Nisio M, Sohne M, Kamphuisen PW, Buller HR. D-Dimer test in cancer patients with suspected acute pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2005;3:1239–1242.83. Righini M, Le Gal G, De Lucia S, Roy PM, Meyer G, Aujesky D et al. Clinical usefulness of D-dimer testing in cancer patients with suspected pulmonary embol-ism. Thromb Haemost 2006;95:715–719.84. Miron MJ, Perrier A, Bounameaux H, de Moerloose P, Slosman DO, Didier D et al. Contribution of noninvasive evaluation to the diagnosis of pulmonary embol-ism in hospitalized patients. Eur Respir J 1999;13:1365–1370.85. Chabloz P, Reber G, Boehlen F, Hohlfeld P, de Moerloose P. TAFI antigen and D-dimer levels during normal pregnancy and at delivery. Br J Haematol 2001;115:150–152.86. Francalanci I, Comeglio P, Liotta AA, Cellai AP, Fedi S, Parretti E et al. D-Dimer in intra-uterine growth retardation and gestational hypertension. Thromb Res1995;80:89–92.87. Sevitt S, Gallaher N. Venous thrombosis and pulmonary embolism. A clinicopathological study in injured and burned patients. Br J Surg 1961;48:475–489.88. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, Jay RM, Dodd PE, Ockelford PA et al. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning, and venography for clinically suspectedpulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Intern Med 1983; 98:891–899.89. Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of venous ultrasonography in the diagnosis of suspected deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann InternMed 1998;129:1044–1049.90. Perrier A, Bounameaux H. Ultrasonography of leg veins in patients suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;128:243–245.91. Le Gal G, Righini M, Sanchez O, Roy PM, Baba-Ahmed M, Perrier A et al. A positive compression ultrasonography of the lower limb veins is highly predictiveof pulmonary embolism on computed tomography in suspected patients. Thromb Haemost 2006;95:963–966.92. Elias A, Colombier D, Victor G, Elias M, Arnaud C, Juchet H et al. Diagnostic performance of complete lower limb venous ultrasound in patients with clinicallysuspected acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2004;91:187–195.93. Goodman LR, Stein PD, Matta F, Sostman HD, Wakefield TW, Woodard PK et al. CT venography and compression sonography are diagnostically equivalent:data from PIOPED II. AJR Am J Roentgenol 2007;189:1071–1076.94. Stein PD, Fowler SE, Goodman LR, Gottschalk A, Hales CA, Hull RD et al. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism. N Engl J Med2006;354:2317–2327.95. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography—an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med 2007;357:2277–2284.96. Alderson PO. Scintigraphic evaluation of pulmonary embolism. Eur J Nucl Med 1987;13 Suppl.:S6–10.97. Miller RF, O’Doherty MJ. Pulmonary nuclear medicine. Eur J Nucl Med 1992;19: 355–368.98. Howarth DM, Lan L, Thomas PA, Allen LW. 99mTc technegas ventilation and perfusion lung scintigraphy for the diagnosis of pulmonary embolus. J Nucl Med1999;40:579–584.99. Trujillo NP, Pratt JP, Talusani S, Quaife RA, Kumpe D, Lear JL. DTPA aerosol in ventilation/perfusion scintigraphy for diagnosing pulmonary embolism. J NuclMed 1997;38:1781–1783.100. Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals (addendum 2 to ICRP publication 53). Ann ICRP 1998;28:69.
    • 101. Gottschalk A, Sostman HD, Coleman RE, Juni JE, Thrall J, McKusick KA et al. Ventilation-perfusion scintigraphy in the PIOPED study. Part II. Evaluation ofthe scintigraphic criteria and interpretations. J Nucl Med 1993;34:1119–1126.102. Sostman HD, Coleman RE, DeLong DM, Newman GE, Paine S. Evaluation of revised criteria for ventilation-perfusion scintigraphy in patients with suspectedpulmonary embolism. Radiology 1994;193:103–107.103. Kruip MJ, Leclercq MG, van der HC, Prins MH, Buller HR. Diagnostic strategies for excluding pulmonary embolism in clinical outcome studies. A systematicreview. Ann Intern Med 2003;138:941–951.104. Ten Wolde M, Hagen PJ, MacGillavry MR, Pollen IJ, Mairuhu AT, Koopman MM et al. Non-invasive diagnostic work-up of patients with clinically suspectedpulmonary embolism: results of a management study. J Thromb Haemost 2004; 2:1110–1117.105. Anderson DR, Kahn SR, Rodger MA, Kovacs MJ, Morris T, Hirsch A et al. Computed tomographic pulmonary angiography vs ventilation-perfusion lung scan-ning in patients with suspected pulmonary embolism: a randomized controlled trial. JAMA 2007;298:2743–2753.106. Gray HW, McKillop JH, Bessent RG, Fogelman I, Smith ML, Moran F. Lung scanning for pulmonary embolism: clinical and pulmonary angiographic correla-tions. Q J Med 1990;77:1135–1150.107. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, Raskob GE, Gill GJ, Jay RM et al. Diagnostic value of ventilation-perfusion lung scanning in patients with suspected pulmonaryembolism. Chest 1985;88:819–828.108. Hull RD, Raskob GE, Carter CJ, Coates G, Gill GJ, Sackett DL et al. Pulmonary embolism in outpatients with pleuritic chest pain. Arch Intern Med 1988;148:838–844.109. McBride K, La Morte WW, Menzoian JO. Can ventilation-perfusion scans accurately diagnose acute pulmonary embolism? Arch Surg 1986;121:754–757.110. Spies WG, Burstein SP, Dillehay GL, Vogelzang RL, Spies SM. Ventilationperfusion scintigraphy in suspected pulmonary embolism: correlation with pulmo-nary angiography and refinement of criteria for interpretation. Radiology 1986;159:383–390.111. Alderson PO, Biello DR, Sachariah KG, Siegel BA. Scintigraphic detection of pulmonary embolism in patients with obstructive pulmonary disease. Radiology1981;138:661–666.112. Cheely R, McCartney WH, Perry JR, Delany DJ, Bustad L, Wynia VH et al. The role of noninvasive tests versus pulmonary angiography in the diagnosis ofpulmonary embolism. Am J Med 1981;70:17–22.113. Sostman HD, Stein PD, Gottschalk A, Matta F, Hull R, Goodman L. Acute pulmonary embolism: sensitivity and specificity of ventilation-perfusion scintigraphyin PIOPED II study. Radiology 2008;246:941–946.114. Stein PD, Terrin ML, Gottschalk A, Alavi A, Henry JW. Value of ventilation/perfusion scans versus perfusion scans alone in acute pulmonary embolism. Am JCardiol 1992;69:1239–1241.115. Miniati M, Monti S, Bauleo C, Scoscia E, Tonelli L, Dainelli A et al. A diagnostic strategy for pulmonary embolism based on standardised pretest probabilityand perfusion lung scanning: a management study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30:1450–1456.116. Roy PM, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sors H, Meyer G. Systematic review and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary em-bolism. Br Med J 2005;331:259.117. Miniati M, Pistolesi M, Marini C, Di Ricco G, Formichi B, Prediletto R et al. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: results ofthe Prospective Investigative Study of Acute Pulmonary Embolism Diagnosis (PISA-PED). Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1387–1393.118. Collart JP, Roelants V, Vanpee D, Lacrosse M, Trigaux JP, Delaunois L et al. Is a lung perfusion scan obtained by using single photon emission computed to-mography able to improve the radionuclide diagnosis of pulmonary embolism? Nucl Med Commun 2002;23:1107–1113.119. Corbus HF, Seitz JP, Larson RK, Stobbe DE, Wooten W, Sayre JW et al. Diagnostic usefulness of lung SPET in pulmonary thromboembolism: anoutcome study. Nucl Med Commun 1997;18:897–906.120. Reinartz P, Wildberger JE, Schaefer W, Nowak B, Mahnken AH, Buell U. Tomographic imaging in the diagnosis of pulmonary embolism: a comparison be-tween V/Q lung scintigraphy in SPECT technique and multislice spiral CT. J Nucl Med 2004;45:1501–1508.121. Reinartz P, Kaiser HJ, Wildberger JE, Gordji C, Nowak B, Buell U. SPECT imaging in the diagnosis of pulmonary embolism: automated detection of match andmismatch defects by means of image-processing techniques. J Nucl Med 2006;47: 968–973.122. Mullins MD, Becker DM, Hagspiel KD, Philbrick JT. The role of spiral volumetric computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism. Arch InternMed 2000;160:293–298.123. Rathbun SW, Raskob GE, Whitsett TL. Sensitivity and specificity of helical computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism: a systematic review.Ann Intern Med 2000;132:227–232.124. Perrier A, Howarth N, Didier D, Loubeyre P, Unger PF, de Moerloose P et al. Performance of helical computed tomography in unselected outpatients with sus-pected pulmonary embolism. Ann Intern Med 2001;135:88–97.125. van Strijen MJ, de Monye W, Kieft GJ, Pattynama PM, Prins MH, Huisman MV. Accuracy of single-detector spiral CT in the diagnosis of pulmonary embolism:a prospective multicenter cohort study of consecutive patients with abnormal perfusion scintigraphy. J Thromb Haemost 2005;3:17–25.126. Ghaye B, Szapiro D, Mastora I, Delannoy V, Duhamel A, Remy J et al. Peripheral pulmonary arteries: how far in the lung does multi-detector row spiral CT al-low analysis? Radiology 2001;219:629–636.127. Remy-Jardin M, Remy J, Wattinne L, Giraud F. Central pulmonary thromboembolism: diagnosis with spiral volumetric CT with the single-breath-hold tech-nique— comparison with pulmonary angiography. Radiology 1992;185:381–387.128. Patel S, Kazerooni EA, Cascade PN. Pulmonary embolism: optimization of small pulmonary artery visualization at multi-detector row CT. Radiology 2003;227:455–460.129. Winer-Muram HT, Rydberg J, Johnson MS, Tarver RD, Williams MD, Shah H et al. Suspected acute pulmonary embolism: evaluation with multi-detector rowCT versus digital subtraction pulmonary arteriography. Radiology 2004; 233:806–815.130. Righini M, Le Gal G, Aujesky D, Roy PM, Sanchez O, Verschuren F et al. Diagnosis of pulmonary embolism by multidetector CT alone or combined with ven-ous ultrasonography of the leg: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2008;371:1343–1352.131. Rademaker J, Griesshaber V, Hidajat N, Oestmann JW, Felix R. Combined CT pulmonary angiography and venography for diagnosis of pulmonary embolismand deep vein thrombosis: radiation dose. J Thorac Imaging 2001;16:297–299.132. Brunot S, Corneloup O, Latrabe V, Montaudon M, Laurent F. Reproducibility of multi-detector spiral computed tomography in detection of sub-segmental acutepulmonary embolism. Eur Radiol 2005;15:2057–2063.133. Eyer BA, Goodman LR, Washington L. Clinicians’ response to radiologists’ reports of isolated subsegmental pulmonary embolism or inconclusive interpretationof pulmonary embolism using MDCT. AJR Am J Roentgenol 2005;184: 623–628.134. Miller GA, Sutton GC, Kerr IH, Gibson RV, Honey M. Comparison of streptokinase and heparin in treatment of isolated acute massive pulmonary embolism. BrMed J 1971;2:681–684.135. Wolfe MW, Skibo LK, Goldhaber SZ. Pulmonary embolic disease: diagnosis, pathophysiologic aspects, and treatment with thrombolytic therapy. Curr ProblCardiol 1993;18:587–633.136. Walsh PN, Greenspan RH, Simon M, Simon A, Hyers TM, Woosley PC, Cole CM. An angiographic severity index for pulmonary embolism. Circulation1973;47(Suppl. II):101–108.137. Perrier A, Bounameaux H. Acute pulmonary embolism: diagnosis. In: Peacock AJ, Rubin L, eds. Pulmonary Circulation. London: Arnold, 2004. p414–428.138. Agnelli G, Becattini C, Kirschstein T. Thrombolysis vs heparin in the treatment of pulmonary embolism: a clinical outcome-based meta-analysis. Arch InternMed 2002;162:2537–2541.139. Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of therandomized controlled trials. Circulation 2004;110:744–749.140. Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, Pieralli F, Camaiti A, Santoro G et al. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal bloodpressure, and echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation 2000; 101:2817–2822.141. Ribeiro A, Lindmarker P, Juhlin-Dannfelt A, Johnsson H, Jorfeldt L. Echocardiography Doppler in pulmonary embolism: right ventricular dysfunction as a pre-dictor of mortality rate. Am Heart J 1997;134:479–487.142. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, Tiede N, Krause T, Just H. Prognostic significance of right ventricular afterload stress detected by echocardiography inpatients with clinically suspected pulmonary embolism. Heart 1997;77:346–349.143. Miniati M, Monti S, Pratali L, Di Ricco G, Marini C, Formichi B et al. Value of transthoracic echocardiography in the diagnosis of pulmonary embolism: resultsof a prospective study in unselected patients. Am J Med 2001;110: 528–535.144. Rudoni RR, Jackson RE, Godfrey GW, Bonfiglio AX, Hussey ME, Hauser AM. Use of two-dimensional echocardiography for the diagnosis of pulmonary embo-lus. J Emerg Med 1998;16:5–8.145. Perrier A, Tamm C, Unger PF, Lerch R, Sztajzel J. Diagnostic accuracy of Doppler-echocardiography in unselected patients with suspected pulmonary embol-ism. Int J Cardiol 1998;65:101–109.146. Bova C, Greco F, Misuraca G, Serafini O, Crocco F, Greco A et al. Diagnostic utility of echocardiography in patients with suspected pulmonary embolism. AmJ Emerg Med 2003;21:180–183.
    • 147. McConnell MV, Solomon SD, Rayan ME, Come PC, Goldhaber SZ, Lee RT. Regional right ventricular dysfunction detected by echocardiography in acute pul-monary embolism. Am J Cardiol 1996;78:469–473.148. Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, Burakowska B, Fijalkowska A, Kober J et al. Disturbed right ventricular ejection pattern as a new Doppler echocardio-graphic sign of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2002;90:507–511.149. Casazza F, B ongarzoni A, Capozi A, Agostoni O. Regional right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism and right ventricular infarction. Eur JEchocardiogr 2005;6:11–14.150. Hsiao SH, Chang SM, Lee CY, Yang SH, Lin SK, Chiou KR. Usefulness of tissue Doppler parameters for identifying pulmonary embolism in patients with signsof pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2006;98:685–690.151. Kucher N, Luder CM, Dornhofer T, Windecker S, Meier B, Hess OM. Novel management strategy for patients with suspected pulmonary embolism. Eur HeartJ 2003;24:366–376.152. Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, Pieralli F, Camaiti A, Santoro G et al. Utility of an integrated clinical, echocardiographic, and venous ultrasonographic ap-proach for triage of patients with suspected pulmonary embolism. Am J Cardiol 1998;82: 1230–1235.153. Krivec B, Voga G, Zuran I, Skale R, Pareznik R, Podbregar M et al. Diagnosis and treatment of shock due to massive pulmonary embolism: approach with tran-sesophageal echocardiography and intrapulmonary thrombolysis. Chest 1997; 112:1310–1316.154. Pruszczyk P, Torbicki A, Kuch-Wocial A, Szulc M, Pacho R. Diagnostic value of transoesophageal echocardiography in suspected haemodynamically significantpulmonary embolism. Heart 2001;85:628–634.155. Pruszczyk P, Torbicki A, Pacho R, Chlebus M, Kuch-Wocial A, Pruszynski B et al. Noninvasive diagnosis of suspected severe pulmonary embolism: transeso-phageal echocardiography vs spiral CT. Chest 1997;112:722–728.156. Casazza F, Bongarzoni A, Centonze F, Morpurgo M. Prevalence and prognostic significance of right-sided cardiac mobile thrombi in acute massive pulmonaryembolism. Am J Cardiol 1997;79:1433–1435.157. Ferrari E, Benhamou M, Berthier F, Baudouy M. Mobile thrombi of the right heart in pulmonary embolism: delayed disappearance after thrombolytic treatment.Chest 2005;127:1051–1053.158. Pierre-Justin G, Pierard LA. Management of mobile right heart thrombi: a prospective series. Int J Cardiol 2005;99:381–388.159. Torbicki A, Galie N, Covezzoli A, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber SZ. Right heart thrombi in pulmonary embolism: results from the International CooperativePulmonary Embolism Registry. J Am Coll Cardiol 2003;41:2245–2251.160. Kline JA, Webb WB, Jones AE, Hernandez-Nino J. Impact of a rapid rule-out protocol for pulmonary embolism on the rate of screening, missed cases, and pul-monary vascular imaging in an urban US emergency department. Ann Emerg Med 2004;44:490–502.161. Stein PD, Athanasoulis C, Alavi A, Greenspan RH, Hales CA, Saltzman HA et al. Complications and validity of pulmonary angiography in acute pulmonaryembolism. Circulation 1992;85:462–468.162. Miron SD, Wiesen EJ, Feiglin DH, Cohen AM, Bellon EM. Generation of parametric images during routine Tc-99 m PYP inhalation/Tc-99 m MAA perfusionlung scintigraphy. Technical note. Clin Nucl Med 1991;16:501–505.163. Vieillard-Baron A, Qanadli SD, Antakly Y, Fourme T, Loubieres Y, Jardin F et al. Transesophageal echocardiography for the diagnosis of pulmonary embolismwith acute cor pulmonale: a comparison with radiological procedures. Intensive Care Med 1998;24:429–433.164. Schoepf UJ, Savino G, Lake DR, Ravenel JG, Costello P. The age of CT pulmonary angiography. J Thorac Imaging 2005;20:273–279.165. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003;58:470–483.166. Righini M, Aujesky D, Roy PM, Cornuz J, de Moerloose P, Bounameaux H et al. Clinical usefulness of D-dimer depending on clinical probability and cutoffvalue in outpatients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 2004;164: 2483–2487.167. Ghanima W, Almaas V, Aballi S, Dorje C, Nielssen BE, Holmen LO et al. Management of suspected pulmonary embolism (PE) by D-dimer and multi-slicecomputed tomography in outpatients: an outcome study. J Thromb Haemost 2005;3:1926–1932.168. Elias A, Cazanave A, Elias M, Chabbert V, Juchet H, Paradis H et al. Diagnostic management of pulmonary embolism using clinical assessment, plasma D-dimer assay, complete lower limb venous ultrasound and helical computed tomography of pulmonary arteries. A multicentre clinical outcome study. Thromb Hae-most 2005;93:982–988.169. Wicki J, Perrier A, Perneger TV, Bounameaux H, Junod AF. Predicting adverse outcome in patients with acute pulmonary embolism: a risk score. ThrombHaemost 2000;84:548–552.170. Le Gal G, Righini M, Parent F, van Strijen M, Couturaud F. Diagnosis and management of subsegmental pulmonary embolism. J Thromb Haemost2006;4:724–731.171. Kucher N, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber SZ. Massive pulmonary embolism. Circulation 2006;113:577–582.172. Kucher N, Goldhaber SZ. Management of massive pulmonary embolism. Circulation 2005;112:e28–e32.173. Kreit JW. The impact of right ventricular dysfunction on the prognosis and therapy of normotensive patients with pulmonary embolism. Chest 2004;125: 1539–1545.174. Ten Wolde M, Sohne M, Quak E, Mac Gillavry MR, Buller HR. Prognostic value of echocardiographically assessed right ventricular dysfunction in patients withpulmonary embolism. Arch Intern Med 2004;164:1685–1689.175. Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, Miller M, Toltzis R, Smith JL et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessingright-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993;341:507–511.176. Kucher N, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber SZ. Prognostic role of echocardiography among patients with acute pulmonary embolism and a systolic arterial pres-sure of 90 mm Hg or higher. Arch Intern Med 2005;165:1777–1781.177. Konstantinides S, Geibel A, Kasper W, Olschewski M, Blumel L, Just H. Patent foramen ovale is an important predictor of adverse outcome in patients with ma-jor pulmonary embolism. Circulation 1998;97:1946–1951.178. van der Meer RW, Pattynama PM, van Strijen MJ, van den Berg-Huijsmans AA, Hartmann IJ, Putter H et al. Right ventricular dysfunction and pulmonary ob-struction index at helical CT: prediction of clinical outcome during 3-month follow-up in patients with acute pulmonary embolism. Radiology 2005;235: 798–803.179. Quiroz R, Kucher N, Schoepf UJ, Kipfmueller F, Solomon SD, Costello P et al. Right ventricular enlargement on chest computed tomography: prognostic role inacute pulmonary embolism. Circulation 2004;109:2401–2404.180. Schoepf UJ, Kucher N, Kipfmueller F, Quiroz R, Costello P, Goldhaber SZ. Right ventricular enlargement on chest computed tomography: a predictor of earlydeath in acute pulmonary embolism. Circulation 2004;110:3276–3280.181. Ghaye B, Ghuysen A, Bruyere PJ, D’Orio V, Dondelinger RF. Can CT pulmonary angiography allow assessment of severity and prognosis in patients presentingwith pulmonary embolism? What the radiologist needs to know. Radiographics 2006;26:23–39.182. Wu AS, Pezzullo JA, Cronan JJ, Hou DD, Mayo-Smith WW. CT pulmonary angiography: quantification of pulmonary embolus as a predictor of patient out-come—initial experience. Radiology 2004;230:831–835.183. Araoz PA, Gotway MB, Trowbridge RL, Bailey RA, Auerbach AD, Reddy GP et al. Helical CT pulmonary angiography predictors of in-hospital morbidity andmortality in patients with acute pulmonary embolism. J Thorac Imaging 2003;18:207–216.184. Ghuysen A, Ghaye B, Willems V, Lambermont B, Gerard P, Dondelinger RF et al. Computed tomographic pulmonary angiography and prognostic significancein patients with acute pulmonary embolism. Thorax 2005;60:956–961.185. Kruger S, Merx MW, Graf J. Utility of brain natriuretic peptide to predict right ventricular dysfunction and clinical outcome in patients with acute pulmonaryembolism. Circulation 2003;108:e94–e95.186. Pruszczyk P, Kostrubiec M, Bochowicz A, Styczynski G, Szulc M, Kurzyna M et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with acute pulmonaryembolism. Eur Respir J 2003;22:649–653.187. Tulevski II, Hirsch A, Sanson BJ, Romkes H, van der Wall EE, van Veldhuisen DJ et al. Increased brain natriuretic peptide as a marker for right ventricular dys-function in acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001;86:1193–1196.188. Pieralli F, Olivotto I, Vanni S, Conti A, Camaiti A, Targioni G et al. Usefulness of bedside testing for brain natriuretic peptide to identify right ventricular dys-function and outcome in normotensive patients with acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2006;97:1386–1390.189. Kostrubiec M, Pruszczyk P, Bochowicz A, Pacho R, Szulc M, Kaczynska A et al. Biomarker-based risk assessment model in acute pulmonary embolism. EurHeart J 2005;26:2166–2172.190. Kucher N, Printzen G, Doernhoefer T, Windecker S, Meier B, Hess OM. Low pro-brain natriuretic peptide levels predict benign clinical outcome in acute pul-monary embolism. Circulation 2003;107:1576–1578.191. Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Prognostic role of brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism. Circulation 2003;107:2545–2547.192. Ten Wolde M, Tulevski II, Mulder JW, Sohne M, Boomsma F, Mulder BJ et al. Brain natriuretic peptide as a predictor of adverse outcome in patients with pul-monary embolism. Circulation 2003;107:2082–2084.193. Binder L, Pieske B, Olschewski M, Geibel A, Klostermann B, Reiner C et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide or troponin testing followed by echocardi-ography for risk stratification of acute pulmonary embolism. Circulation 2005;112:1573–1579.
    • 194. Kostrubiec M, Pruszczyk P, Kaczynska A, Kucher N. Persistent NT-proBNP elevation in acute pulmonary embolism predicts early death. Clin Chim Acta2007;382:124–128.195. Kucher N, Walpoth N, Wustmann K, Noveanu M, Gertsch M. QR in V1—an ECG sign associated with right ventricular strain and adverse clinical outcome inpulmonary embolism. Eur Heart J 2003;24:1113–1119.196. Lewczuk J, Ajlan AW, Piszko P, Jagas J, Mikulewicz M, Wrabec K. Electrocardiographic signs of right ventricular overload in patients who underwent pulmo-nary embolism event(s). Are they useful in diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension? J Electrocardiol 2004;37:219–225.197. Punukollu G, Gowda RM, Vasavada BC, Khan IA. Role of electrocardiography in identifying right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism. Am JCardiol 2005;96:450–452.198. Coma-Canella I, Gamallo C, Martinez OP, Lopez-Sendon J. Acute right ventricular infarction secondary to massive pulmonary embolism. Eur Heart J 1988;9:534–540.199. Jerjes-Sanchez C, Ramirez-Rivera A, de Lourdes GM, Arriaga-Nava R, Valencia S, Rosado-Buzzo A et al. Streptokinase and heparin versus heparin alone inmassive pulmonary embolism: a randomized controlled trial. J Thromb Thrombolysis 1995; 2:227–229.200. Douketis JD, Crowther MA, Stanton EB, Ginsberg JS. Elevated cardiac troponin levels in patients with submassive pulmonary embolism. Arch Intern Med2002; 162:79–81.201. Douketis JD, Leeuwenkamp O, Grobara P, Johnston M, Sohne M, Ten Wolde M et al. The incidence and prognostic significance of elevated cardiac troponins inpatients with submassive pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2005;3: 508–513.202. Giannitsis E, Muller-Bardorff M, Kurowski V, Weidtmann B, Wiegand U, Kampmann M et al. Independent prognostic value of cardiac troponin T inpatients with confirmed pulmonary embolism. Circulation 2000;102:211–217.203. Janata K, Holzer M, Laggner AN, Mullner M. Cardiac troponin T in the severity assessment of patients with pulmonary embolism: cohort study. Br Med J 2003;326:312–313.204. Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, Kasper W, Hruska N, Jackle S et al. Importance of cardiac troponins I and T in risk stratification of patients withacute pulmonary embolism. Circulation 2002;106:1263–1268.205. Meyer T, Binder L, Hruska N, Luthe H, Buchwald AB. Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associated with right ventriculardysfunction. J Am Coll Cardiol 2000;36:1632–1636.206. Pruszczyk P, Bochowicz A, Torbicki A, Szulc M, Kurzyna M, Fijalkowska A et al. Cardiac troponin T monitoring identifies high-risk group of normotensive pa-tients with acute pulmonary embolism. Chest 2003;123:1947–1952.207. Mehta NJ, Jani K, Khan IA. Clinical usefulness and prognostic value of elevated cardiac troponin I levels in acute pulmonary embolism. Am Heart J 2003;145:821–825.208. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circulation 2007;116:427–433.209. Kaczynska A, Pelsers MM, Bochowicz A, Kostrubiec M, Glatz JF, Pruszczyk P. Plasma heart-type fatty acid binding protein is superior to troponin and myoglo-bin for rapid risk stratification in acute pulmonary embolism. Clin Chim Acta 2006:371:117–123.210. Puls M, Dellas C, Lankeit M, Olschewski M, Binder L, Geibel A et al. Heart-type fatty acid-binding protein permits early risk stratification of pulmonary embol-ism. Eur Heart J 2007;28:224–229.211. Scridon T, Scridon C, Skali H, Alvarez A, Goldhaber SZ, Solomon SD. Prognostic significance of troponin elevation and right ventricular enlargement in acutepulmonary embolism. Am J Cardiol 2005;96:303–305.212. Kucher N, Wallmann D, Carone A, Windecker S, Meier B, Hess OM. Incremental prognostic value of troponin I and echocardiography in patients with acutepulmonary embolism. Eur Heart J 2003;24:1651–1656.213. Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, Auble TE, Perrier A, Cornuz J et al. Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism.Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1041–1046.214. Aujesky D, Roy PM, Le Manach CP, Verschuren F, Meyer G, Obrosky DS et al. Validation of a model to predict adverse outcomes in patients with pulmonaryembolism. Eur Heart J 2006;27:476–481.215. Nendaz MR, Bandelier P, Aujesky D, Cornuz J, Roy PM, Bounameaux H et al. Validation of a risk score identifying patients with acute pulmonary embolism,who are at low risk of clinical adverse outcome. Thromb Haemost 2004;91: 1232–1236.216. Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, Auble TE, Perrier A, Cornuz J et al. A prediction rule to identify low-risk patients with pulmonary embolism. Arch InternMed 2006;166:169–175.217. Aujesky D, Roy PM, Guy M, Cornuz J, Sanchez O, Perrier A. Prognostic value of D-dimer in patients with pulmonary embolism. Thromb Haemost 2006;96:478–482.218. The urokinase pulmonary embolism trial. A national cooperative study. Circulation 1973;47(2 Suppl. II):1–108.219. Ghignone M, Girling L, Prewitt RM. Volume expansion versus norepinephrine in treatment of a low cardiac output complicating an acute increase in right ven-tricular afterload in dogs. Anesthesiology 1984;60:132–135.220. Mercat A, Diehl JL, Meyer G, Teboul JL, Sors H. Hemodynamic effects of fluid loading in acute massive pulmonary embolism. Crit Care Med 1999;27:540–544.221. Layish DT, Tapson VF. Pharmacologic hemodynamic support in massive pulmonary embolism. Chest 1997;111:218–224.222. Prewitt RM. Hemodynamic management in pulmonary embolism and acute hypoxemic respiratory failure. Crit Care Med 1990;18:S61–S69.223. Manier G, Castaing Y. Influence of cardiac output on oxygen exchange in acute pulmonary embolism. Am Rev Respir Dis 1992;145:130–136.224. Jardin F, Genevray B, Brun-Ney D, Margairaz A. Dobutamine: a hemodynamic evaluation in pulmonary embolism shock. Crit Care Med 1985;13:1009–1012.225. Boulain T, Lanotte R, Legras A, Perrotin D. Efficacy of epinephrine therapy in shock complicating pulmonary embolism. Chest 1993;104:300–302.226. Webb SA, Stott S, van Heerden PV. The use of inhaled aerosolized prostacyclin (IAP) in the treatment of pulmonary hypertension secondary to pulmonary em-bolism. Intensive Care Med 1996;22:353–355.227. Capellier G, Jacques T, Balvay P, Blasco G, Belle E, Barale F. Inhaled nitric oxide in patients with pulmonary embolism. Intensive Care Med 1997;23:1089–1092.228. Moreno H Jr, Tanus-Santos JE. Nitric oxide inhalation during massive pulmonary embolism. Anesth Analg 1999;88:1188.229. Szold O, Khoury W, Biderman P, Klausner JM, Halpern P, Weinbroum AA. Inhaled nitric oxide improves pulmonary functions following massive pulmonaryembolism: a report of four patients and review of the literature. Lung 2006; 184:1–5.230. Zwissler B, Welte M, Habler O, Kleen M, Messmer K. Effects of inhaled prostacyclin as compared with inhaled nitric oxide in a canine model of pulmonary mi-croembolism and oleic acid edema. J Cardiothorac Vasc Anesth 1995;9:634–640.231. Demling RH. Role of prostaglandins in acute pulmonary microvascular injury. Ann N Y Acad Sci 1982;384:517–534.232. Kerbaul F, Gariboldi V, Giorgi R, Mekkaoui C, Guieu R, Fesler P et al. Effects of levosimendan on acute pulmonary embolism-induced right ventricular failure.Crit Care Med 2007;35:1948–1954.233. Tanus-Santos JE, Gordo WM, Udelsmann A, Cittadino MH, Moreno H Jr. Nonselective endothelin-receptor antagonism attenuates hemodynamic changes aftermassive pulmonary air embolism in dogs. Chest 2000;118:175–179.234. Lee JH, Chun YG, Lee IC, Tuder RM, Hong SB, Shim TS et al. Pathogenic role of endothelin 1 in hemodynamic dysfunction in experimental acute pulmonarythromboembolism. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1282–1287.235. Dias-Junior CA. The use of sildenafil in the therapy of massive pulmonary embolism. Intensive Care Med 2006;32:1284.236. Souza-Silva AR, Dias-Junior CA, Uzuelli JA, Moreno H Jr, Evora PR, Tanus-Santos JE. Hemodynamic effects of combined sildenafil and L-arginine duringacute pulmonary embolism-induced pulmonary hypertension. Eur J Pharmacol 2005;524:126–131.237. Estagnasie P, Djedaini K, Le Bourdelles G, Coste F, Dreyfuss D. Atrial septal aneurysm plus a patent foramen ovale. A predisposing factor for paradoxical em-bolism and refractory hypoxemia during pulmonary embolism. Chest 1996; 110:846–848.238. Sevransky JE, Levy MM, Marini JJ. Mechanical ventilation in sepsis-induced acute lung injury/acute respiratory distress syndrome: an evidence-based review.Crit Care Med 2004;32(11 Suppl.):S548–S553.239. Dalla-Volta S, Palla A, Santolicandro A, Giuntini C, Pengo V, Visioli O et al. PAIMS 2: alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment ofacute pulmonary embolism. Plasminogen activator Italian multicenter study 2. J Am Coll Cardiol 1992;20:520–526.240. Tissue plasminogen activator for the treatment of acute pulmonary embolism. A collaborative study by the PIOPED Investigators. Chest 1990;97:528–533.241. Levine M, Hirsh J, Weitz J, Cruickshank M, Neemeh J, Turpie AG et al. A randomized trial of a single bolus dosage regimen of recombinant tissueplasminogen activator in patients with acute pulmonary embolism. Chest 1990; 98:1473–1479.242. Marini C, Di Ricco G, Rossi G, Rindi M, Palla R, Giuntini C. Fibrinolytic effects of urokinase and heparin in acute pulmonary embolism: a randomized clinicaltrial. Respiration 1988;54:162–173.243. Ly B, Arnesen H, Eie H, Hol R. A controlled clinical trial of streptokinase and heparin in the treatment of major pulmonary embolism. Acta Med Scand 1978;203:465–470.244. Tibbutt DA, Chesterman CN. Pulmonary embolism: current therapeutic concepts. Drugs 1976;11:161–192.
    • 245. Tibbutt DA, Davies JA, Anderson JA, Fletcher EW, Hamill J, Holt JM et al. Comparison by controlled clinical trial of streptokinase and heparin in treatment oflife-threatening pulmonary embolism. Br Med J 1974;1:343–347.246. Urokinase-streptokinase embolism trial. Phase 2 results. A cooperative study. JAMA 1974;229:1606–1613.247. Meyer G, Sors H, Charbonnier B, Kasper W, Bassand JP, Kerr IH et al. Effects of intravenous urokinase versus alteplase on total pulmonary resistance in acutemassive pulmonary embolism: a European multicenter double-blind trial. The European Cooperative Study Group for Pulmonary Embolism. J Am Coll Cardiol1992;19:239–245.248. Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit J, Markis J, Sharma GV, Dawley D et al. Randomised controlled trial of recombinant tissue plasminogen activatorversus urokinase in the treatment of acute pulmonary embolism. Lancet 1988; 2:293–298.249. Meneveau N, Schiele F, Metz D, Valette B, Attali P, Vuillemenot A et al. Comparative efficacy of a two-hour regimen of streptokinase versus alteplase in acutemassive pulmonary embolism: immediate clinical and hemodynamic outcome and one-year follow-up. J Am Coll Cardiol 1998;31:1057–1063.250. Meneveau N, Schiele F, Vuillemenot A, Valette B, Grollier G, Bernard Y et al. Streptokinase vs alteplase in massive pulmonary embolism. A randomized trialassessing right heart haemodynamics and pulmonary vascular obstruction. Eur Heart J 1997;18:1141–1148.251. Goldhaber SZ, Agnelli G, Levine MN. Reduced dose bolus alteplase vs conventional alteplase infusion for pulmonary embolism thrombolysis. An internationalmulticenter randomized trial. The Bolus Alteplase Pulmonary Embolism Group. Chest 1994;106:718–724.252. Sors H, Pacouret G, Azarian R, Meyer G, Charbonnier B, Simonneau G. Hemodynamic effects of bolus vs 2-h infusion of alteplase in acute massive pulmonaryembolism. A randomized controlled multicenter trial. Chest 1994;106:712–717.253. Verstraete M, Miller GA, Bounameaux H, Charbonnier B, Colle JP, Lecorf G et al. Intravenous and intrapulmonary recombinant tissue-type plasminogen activa-tor in the treatment of acute massive pulmonary embolism. Circulation 1988;77:353–360.254. Tebbe U, Graf A, Kamke W, Zahn R, Forycki F, Kratzsch G et al. Hemodynamic effects of double bolus reteplase versus alteplase infusion in massive pulmo-nary embolism. Am Heart J 1999;138:39–44.255. Kline JA, Hernandez-Nino J, Jones AE. Tenecteplase to treat pulmonary embolism in the emergency department. J Thromb Thrombolysis 2007;23:101–105.256. Meneveau N, Seronde MF, Blonde MC, Legalery P, Didier-Petit K, Briand F et al. Management of unsuccessful thrombolysis in acute massive pulmonary em-bolism. Chest 2006;129:1043–1050.257. Daniels LB, Parker JA, Patel SR, Grodstein F, Goldhaber SZ. Relation of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in pulmonary embolism.Am J Cardiol 1997;80:184–188.258. Konstantinides S, Tiede N, Geibel A, Olschewski M, Just H, KasperW. Comparison of alteplase versus heparin for resolution of major pulmonary embolism. AmJ Cardiol 1998;82:966–970.259. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, Kasper W. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embol-ism. N Engl J Med 2002;347:1143–1150.260. Kanter DS, Mikkola KM, Patel SR, Parker JA, Goldhaber SZ. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Frequency of intracranial hemorrhage and asso-ciated risk factors. Chest 1997;111:1241–1245.261. Goldhabert SZ, Kessler CM, Heit JA, Elliott CG, Friedenberg WR, Heiselman DE et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator versus a novel dosingregimen of urokinase in acute pulmonary embolism: a randomized controlled multicenter trial. J Am Coll Cardiol 1992;20:24–30.262. Stein PD, Hull RD, Raskob G. Risks for major bleeding from thrombolytic therapy in patients with acute pulmonary embolism. Consideration of noninvasivemanagement. Ann Intern Med 1994;121:313–317.263. Van de WF, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KA et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segmentelevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24:28–66.264. Kirschner M. Ein durch die Trendelenburgsche Operation geheilter Fall von Embolie der Arteria pulmonalis. Arch Klin Chir 1924;312.265. Yalamanchili K, Fleisher AG, Lehrman SG, Axelrod HI, Lafaro RJ, Sarabu MR et al. Open pulmonary embolectomy for treatment of major pulmonary embol-ism. Ann Thorac Surg 2004;77:819–823.266. Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, Rawn JD, Aranki SF, Couper GS et al. Modern surgical treatment of massive pulmonary embolism: results in 47 consecu-tive patients after rapid diagnosis and aggressive surgical approach. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129:1018–1023.267. Hsieh PC, Wang SS, Ko WJ, Han YY, Chu SH. Successful resuscitation of acute massive pulmonary embolism with extracorporeal membrane oxygenation andopen embolectomy. Ann Thorac Surg 2001;72:266–267.268. Misawa Y, Fuse K, Yamaguchi T, Saito T, Konishi H. Mechanical circulatory assist for pulmonary embolism. Perfusion 2000;15:527–529.269. Davies MJ, Arsiwala SS, Moore HM, Kerr S, Sosnowski AW, Firmin RK. Extracorporeal membrane oxygenation for the treatment of massive pulmonary embol-ism. Ann Thorac Surg 1995;60:1801–1803.270. Aklog L, Williams CS, Byrne JG, Goldhaber SZ. Acute pulmonary embolectomy: a contemporary approach. Circulation 2002;105:1416–1419.271. Doerge H, Schoendube FA, Voss M, Seipelt R, Messmer BJ. Surgical therapy of fulminant pulmonary embolism: early and late results. Thorac CardiovascSurg 1999;47:9–13.272. Meyer G, Tamisier D, Sors H, Stern M, Vouhe P, Makowski S et al. Pulmonary embolectomy: a 20-year experience at one center. Ann Thorac Surg 1991;51:232–236.273. Gray HH, Miller GA, Paneth M. Pulmonary embolectomy: its place in the management of pulmonary embolism. Lancet 1988;1:1441–1445.274. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2006;113:2011–2020.275. Brady AJ, Crake T, Oakley CM. Percutaneous catheter fragmentation and distal dispersion of proximal pulmonary embolus. Lancet 1991;338:1186–1189.276. Timsit JF, Reynaud P, Meyer G, Sors H. Pulmonary embolectomy by catheter device in massive pulmonary embolism. Chest 1991;100:655–658.277. Greenfield LJ, Kimmell GO, McCurdy WC III. Transvenous removal of pulmonary emboli by vacuum-cup catheter technique. J Surg Res 1969;9:347–352.278. Kucher N, Windecker S, Banz Y, Schmitz-Rode T, Mettler D, Meier B et al. Percutaneous catheter thrombectomy device for acute pulmonary embolism: in vitroand in vivo testing. Radiology 2005;236:852–858.279. Uflacker R. Interventional therapy for pulmonary embolism. J Vasc Interv Radiol 2001;12:147–164.280. Barrit DW, Jordan SC. Anticoagulant treatment of pulmonary embolism: a case controlled study. Lancet 1960;1:1309–1312.281. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conferenceon Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl.): 401S–428S.282. Brandjes DP, Heijboer H, Buller HR, de Rijk M, Jagt H, ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment ofproximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992;327:1485–1489.283. Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med 1996;156:1645–1649.284. Levine MN, Hirsh J, Gent M, Turpie AG, Cruickshank M,Weitz J et al. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in pa-tients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med 1994;154:49–56.285. A randomised trial of subcutaneous low molecular weight heparin (CY 216) compared with intravenous unfractionated heparin in the treatment of deep veinthrombosis. A collaborative European multicentre study. Thromb Haemost 1991;65:251–256.286. Hull RD, Raskob GE, Pineo GF, Green D, Trowbridge AA, Elliott CG et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuousintravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992;326:975–982.287. Perez de Llano LA, Baloira VA, Veres RA, Veiga F, Golpe GR, Pajuelo FF. [Multicenter, prospective study comparing enoxaparin with unfractionated heparinin the treatment of submassive pulmonary thromboembolism]. Arch Bronconeumol 2003;39:341–345.288. Thery C, Simonneau G, Meyer G, Helenon O, Bridey F, Armagnac C et al. Randomized trial of subcutaneous low-molecular-weight heparin CY 216 (Fraxipa-rine) compared with intravenous unfractionated heparin in the curative treatment of submassive pulmonary embolism. A dose-ranging study. Circulation1992;85:1380–1389.289. Meyer G, Brenot F, Pacouret G, Simonneau G, Gillet JK, Charbonnier B et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin fragmin versus intravenous unfrac-tionated heparin in the treatment of acute non massive pulmonary embolism: an open randomized pilot study. Thromb Haemost 1995;74:1432–1435.290. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, Page Y, Laaban JP, Azarian R et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acutepulmonary embolism. The THESEE Study Group. Tinzaparine ou Heparine Standard: Evaluations dans l’Embolie Pulmonaire. N Engl J Med 1997;337:663–669.291. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, Page Y, Tardy B, Girard P et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patientswith proximal deep-vein thrombosis. Prevention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave Study Group. N Engl J Med 1998;338:409–415.292. Kirchmaier CM, Wolf H, Schafer H, Ehlers B, Breddin HK. Efficacy of a low molecular weight heparin administered intravenously or subcutaneously in com-parison with intravenous unfractionated heparin in the treatment of deep venous thrombosis. Certoparin-Study Group. Int Angiol 1998;17:135–145.293. Merli G, Spiro TE, Olsson CG, Abildgaard U, Davidson BL, Eldor A et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractio-nated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2001;134:191–202.294. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embol-ism: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2004;140:175–183.
    • 295. Samama MM, Poller L. Contemporary laboratory monitoring of low molecular weight heparins. Clin Lab Med 1995;15:119–123.296. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F et al. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initialtreatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349:1695–1702.297. Gallus A, Jackaman J, Tillett J, Mills W, Wycherley A. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embol-ism. Lancet 1986;2:1293–1296.298. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, Panju AA, Brill-Edwards P, Ginsberg JS et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment ofproximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990;322:1260–1264.299. Junger M, Diehm C, Storiko H, Hach-Wunderle V, Heidrich H, Karasch T et al. Mobilization versus immobilization in the treatment of acute proximal deepvenous thrombosis: a prospective, randomized, open, multicentre trial. Curr Med Res Opin 2006;22:593–602.300. Partsch H, Kaulich M, MayerW. Immediate mobilisation in acute vein thrombosis reduces post-thrombotic syndrome. Int Angiol 2004;23:206–212.301. Trujillo-Santos J, Perea-Milla E, Jimenez-Puente A, Sanchez-Cantalejo E, del Toro J, Grau E et al. Bed rest or ambulation in the initial treatment of patients withacute deep vein thrombosis or pulmonary embolism: findings from the RIETE registry. Chest 2005;127:1631–1636.302. Kolbach DN, Sandbrink MW, Hamulyak K, Neumann HA, Prins MH. Nonpharmaceutical measures for prevention of post-thrombotic syndrome. Cochrane Da-tabase Syst Rev 2004 (1):CD004174.303. Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995;108:978–981.304. Rose PS, Punjabi NM, Pearse DB. Treatment of right heart thromboemboli. Chest 2002;121:806–814.305. Chartier L, Bera J, Delomez M, Asseman P, Beregi JP, Bauchart JJ et al. Freefloating thrombi in the right heart: diagnosis, management, and prognostic indexesin 38 consecutive patients. Circulation 1999;99:2779–2783.306. Lee AY, Rickles FR, Julian JA, Gent M, Baker RI, Bowden C et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on thesurvival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005;23:2123–2129.307. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, Lemoine NR, Low V, Patel HK et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advancedcancer: the Fragmin Advanced Malignancy Outcome Study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004;22:1944–1948.308. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, Silingardi M, Taliani MR, Miccio M et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism.Ann Intern Med 2003;139:19–25.309. Lagerstedt CI Olsson CG, Fagher BO, Oqvist BW, Albrechtsson U. Need for long-term anticoagulant treatment in symptomatic calf-vein thrombosis. Lancet1985;2:515–518.310. Hull R, Delmore T, Genton E, Hirsh J, Gent M, Sackett D et al. Warfarin sodium versus low-dose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis. NEngl J Med 1979;301:855–858.311. Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M, Carlsson A, Lindmarker P, Nicol P et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venousthromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1997;336:393–398.312. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis, pulmonary embolism. Research Committee of the British Thoracic Society.Lancet 1992;340:873–876.313. Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, Carlsson A, Larfars G, Nicol P et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after afirst episode of venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1995;332:1661–1665.314. Schulman S. The effect of the duration of anticoagulation and other risk factors on the recurrence of venous thromboembolisms. Duration of AnticoagulationStudy Group. Wien Med Wochenschr 1999;149:66–69.315. Joung S, Robinson B. Venous thromboembolism in cancer patients in Christchurch, 1995–1999. N Z Med J 2002;115:257–260.316. Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Buller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with ven-ous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18: 3078–3083.317. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venousthromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349:146–153.318. Grifoni S, Vanni S, Magazzini S, Olivotto I, Conti A, Zanobetti M et al. Association of persistent right ventricular dysfunction at hospital discharge after acutepulmonary embolism with recurrent thromboembolic events. Arch Intern Med 2006;166:2151–2156.319. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Brusi C, Iorio A et al. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med2006;355: 1780–1789.320. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrentvenous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348:1425–1434.321. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarintherapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:631–639.322. Greenfield LJ, McCurdy JR, Brown PP, Elkins RC. A new intracaval filter permitting continued flow and resolution of emboli. Surgery 1973;73:599–606.323. Hann CL, Streiff MB. The role of vena caval filters in the management of venous thromboembolism. Blood Rev 2005;19:179–202.324. Eight-year follow-up of patients with permanent vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism: the PREPIC (Prevention du Risque d’Embolie Pul-monaire par Interruption Cave) randomized study. Circulation 2005;112: 416–422.325. Failla PJ, Reed KD, Summer WR, Karam GH. Inferior vena caval filters: key considerations. Am J Med Sci 2005;330:82–87.326. Ferris EJ, McCowan TC, Carver DK, McFarland DR. Percutaneous inferior vena caval filters: follow-up of seven designs in 320 patients. Radiology 1993;188:851–856.327. Karmy-Jones R, Jurkovich GJ, Velmahos GC, Burdick T, Spaniolas K, Todd SR et al. Practice patterns and outcomes of retrievable vena cava filters in traumapatients: an AAST multicenter study. J Trauma 2007;62:17–24.328. Pacouret G, Alison D, Pottier JM, Bertrand P, Charbonnier B. Free-floating thrombus and embolic risk in patients with angiographically confirmed proximaldeep venous thrombosis. A prospective study. Arch Intern Med 1997;157: 305–308.329. Rutherford SE, Phelan JP. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1991;18:345–370.330. Sullivan EA, Ford JB, Chambers G, Slaytor EK. Maternal mortality in Australia, 1973–1996. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2004;44:452–457.331. Chan WS, Ray JG, Murray S, Coady GE, Coates G, Ginsberg JS. Suspected pulmonary embolism in pregnancy: clinical presentation, results of lung scanning,and subsequent maternal and pediatric outcomes. Arch Intern Med 2002;162: 1170–1175.332. Ang CK, Tan TH, Walters WA, Wood C. Postural influence on maternal capillary oxygen and carbon dioxide tension. Br Med J 1969;4:201–203.333. Ginsberg JS, Hirsh J, Rainbow AJ, Coates G. Risks to the fetus of radiologic procedures used in the diagnosis of maternal venous thromboembolic disease.Thromb Haemost 1989;61:189–196.334. Winer-Muram HT, Boone JM, Brown HL, Jennings SG, Mabie WC, Lombardo GT. Pulmonary embolism in pregnant patients: fetal radiation dosewith helical CT. Radiology 2002;224:487–492.335. Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A, Darmon JY, Boudignat O, Francoual C et al. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enox-aparin safety in 624 pregnancies. BJOG 2001;108:1134–1140.336. Rodie VA, Thomson AJ, Stewart FM, Quinn AJ, Walker ID, Greer IA. Low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in pregnan-cy: a case series. BJOG 2002;109:1020–1024.337. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and ThrombolyticTherapy. Chest 2004;126(3 Suppl.):627S–644S.338. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB. Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline. Ann InternMed 2007;146:211–222.339. Shaul WL, Hall JG. Multiple congenital anomalies associated with oral anticoagulants. Am J Obstet Gynecol 1977;127:191–198.340. Toglia MR, Weg JG. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996;335:108–114.341. Turrentine MA, Braems G, Ramirez MM. Use of thrombolytics for the treatment of thromboembolic disease during pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1995;50:534–541.342. Hettiarachchi RJ, Lok J, Prins MH, Buller HR, Prandoni P. Undiagnosed malignancy in patients with deep vein thrombosis: incidence, risk indicators, and diag-nosis. Cancer 1998;83:180–185.343. Monreal M, Fernandez-Llamazares J, Perandreu J, Urrutia A, Sahuquillo JC, Contel E. Occult cancer in patients with venous thromboembolism: which patients,which cancers. Thromb Haemost 1997;78:1316–1318.344. Schulman S, Lindmarker P. Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial. NEngl J Med 2000;342:1953–1958.345. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ III. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2000;160:809–815.
    • 346. Rivkin SE, Green S, Metch B, Cruz AB, Abeloff MD, Jewell WR et al. Adjuvant CMFVP versus tamoxifen versus concurrent CMFVP and tamoxifen for post-menopausal, node-positive, and estrogen receptor-positive breast cancer patients: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1994;12:2078–2085.347. Desai AA, Vogelzang NJ, Rini BI, Ansari R, Krauss S, Stadler WM. A high rate of venous thromboembolism in a multi-institutional phase II trial of weeklyintravenous gemcitabine with continuous infusion fluorouracil and daily thalidomide in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2002;95:1629–1636.348. Zangari M, Anaissie E, Barlogie B, Badros A, Desikan R, Gopal AV et al. Increased risk of deep-vein thrombosis in patients with multiple myeloma receivingthalidomide and chemotherapy. Blood 2001;98:1614–1615.349. Piccioli A, Prandoni P. Idiopathic venous thromboembolism as a first manifestation of cancer. Haemostasis 2001;31 Suppl. 1:37–39.350. Piccioli A, Lensing AW, Prins MH, Falanga A, Scannapieco GL, Ieran M et al. Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous throm-boembolism: a prospective randomized clinical trial. J Thromb Haemost 2004;2: 884–889.351. Cornuz J, Pearson SD, Creager MA, Cook EF, Goldman L. Importance of findings on the initial evaluation for cancer in patients with symptomatic idiopathicdeep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:785–793.352. Prins MH, Hettiarachchi RJ, Lensing AW, Hirsh J. Newly diagnosed malignancy in patients with venous thromboembolism. Search or wait and see? ThrombHaemost 1997;78:121–125.353. Monreal M, Lensing AW, Prins MH, Bonet M, Fernandez-Llamazares J, Muchart J et al. Screening for occult cancer in patients with acute deep vein thrombosisor pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2004;2:876–881.354. Zacharski LR, Henderson WG, Rickles FR, Forman WB, Cornell CJ Jr, Forcier RJ et al. Effect of warfarin anticoagulation on survival in carcinoma of the lung,colon, head and neck, and prostate. Final report of VA Cooperative Study #75. Cancer 1984;53:2046–2052.355. Hettiarachchi RJ, Smorenburg SM, Ginsberg J, Levine M, Prins MH, Buller HR. Do heparins do more than just treat thrombosis? The influence of heparins oncancer spread. Thromb Haemost 1999;82:947–952.356. Chapoutot L, Nazeyrollas P, Metz D, Maes D, Maillier B, Jennesseaux C et al. Floating right heart thrombi and pulmonary embolism: diagnosis, outcome andtherapeutic management. Cardiology 1996;87:169–174.357. The European Cooperative Study on the clinical significance of right heart thrombi. European Working Group on Echocardiography. Eur Heart J 1989;10:1046–1059.358. Kinney EL, Wright RJ. Efficacy of treatment of patients with echocardiographically detected right-sided heart thrombi: a meta-analysis. Am Heart J 1989;118:569–573.359. Mathew TC, Ramsaran EK, Aragam JR. Impending paradoxic embolism in acute pulmonary embolism: diagnosis by transesophageal echocardiography andtreatment by emergent surgery. Am Heart J 1995;129:826–827.360. Zerio C, Canterin FA, Pavan D, Nicolosi GL. Spontaneous closure of a patent foramen ovale and disappearance of impending paradoxical embolism after fibri-nolytic therapy in the course of massive pulmonary embolism. Am J Cardiol 1995; 76:422–424.361. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: diagnosis and management. Circulation 2004;110:e454–e458.362. Bauer TL, Arepally G, Konkle BA, Mestichelli B, Shapiro SS, Cines DB et al. Prevalence of heparin-associated antibodies without thrombosis in patients un-dergoing cardiopulmonary bypass surgery. Circulation 1997;95:1242–1246.363. Morris TA, Castrejon S, Devendra G, Gamst AC. No difference in risk for thrombocytopenia during treatment of pulmonary embolism and deep venous throm-bosis with either low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin: a metaanalysis. Chest 2007;132:1131–1139.364. Hirsh J, Heddle N, Kelton JG. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia: a critical review. Arch Intern Med 2004;164:361–369.365. Greinacher A, Volpel H, Janssens U, Hach-Wunderle V, Kemkes-Matthes B, Eichler P et al. Recombinant hirudin (lepirudin) provides safe and effective anti-coagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study. Circulation 1999;99:73–80.366. Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N Engl J Med 2007;356:2653–2655.367. Moser KM, Auger WR, Fedullo PF. Chronic major-vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 1990;81:1735–1743.368. Rubin LJ, Hoeper MM, Klepetko W, Galie N, Lang IM, Simonneau G. Current and future management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension:from diagnosis to treatment responses. Proc Am Thorac Soc 2006;3:601–607.369. Coulden R. State-of-the-art imaging techniques in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006;3:577–583.370. Doyle RL, McCrory D, Channick RN, Simonneau G, Conte J. Surgical treatments/ interventions for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clin-ical practice guidelines. Chest 2004;126(1 Suppl.):63S–71S.371. Klepetko W, Mayer E, Sandoval J, Trulock EP, Vachiery JL, Dartevelle P et al. Interventional and surgical modalities of treatment for pulmonary arterial hyper-tension. J Am Coll Cardiol 2004;43(12 Suppl. S):73S–80S.372. Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, Manecke GR, Thistlethwaite PA, Kerr KM et al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in1,500 cases. Ann Thorac Surg 2003;76:1457–1462.373. Thistlethwaite PA, Mo M, Madani MM, Deutsch R, Blanchard D, Kapelanski DP et al. Operative classification of thromboembolic disease determines outcomeafter pulmonary endarterectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;124:1203–1211.374. Mayer E, Dahm M, Hake U, Schmid FX, Pitton M, Kupferwasser I et al. Mid-term results of pulmonary thromboendarterectomy for chronic thromboembolicpulmonary hypertension. Ann Thorac Surg 1996;61:1788–1792.375. Archibald CJ, Auger WR, Fedullo PF, Channick RN, Kerr KM, Jamieson SW et al. Long-term outcome after pulmonary thromboendarterectomy. Am J RespirCrit Care Med 1999;160:523–528.376. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, Corris PA, Peacock AJ, Jenkins DP et al. Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolicpulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1122–1127.377. Pengo V, Prandoni P. From acute pulmonary embolism to chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Ital Heart J 2005;6:830–833.378. Kuhlman JE, Fishman EK, Teigen C. Pulmonary septic emboli: diagnosis with CT. Radiology 1990;174:211–213.379. Huang RM, Naidich DP, Lubat E, Schinella R, Garay SM, McCauley DI. Septic pulmonary emboli: CT-radiographic correlation. AJR Am J Roentgenol1989;153: 41–45.380. Bach MC, Roediger JH, Rinder HM. Septic anaerobic jugular phlebitis with pulmonary embolism: problems in management. Rev Infect Dis 1988;10:424–427.381. Horstkotte D, Follath F, Gutschik E, Lengyel M, Oto A, Pavie A et al. Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis executivesummary: the task force on infective endocarditis of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004;25:267–276.382. Uflacker R, Lima S, Melichar AC. Intravascular foreign bodies: percutaneous retrieval. Radiology 1986;160:731–735.383. Egglin TK, Dickey KW, Rosenblatt M, Pollak JS. Retrieval of intravascular foreign bodies: experience in 32 cases. AJR Am J Roentgenol 1995;164:1259–1264.384. Dotter CT, Rosch J, Bilbao MK. Transluminal extraction of catheter and guide fragments from the heart and great vessels;29 collected cases. Am J RoentgenolRadium Ther Nucl Med 1971;111:467–472.385. Propp DA, Cline D, Hennenfent BR. Catheter embolism. J Emerg Med 1988;6: 17–21.386. Steiner S, Schwalen A, Heintzen MP, Strauer BE. [Catheter embolization into the pulmonary artery. Interventional therapy of a rare form of pulmonary embol-ism]. Pneumologie 2003;57:19–21.387. Gabelmann A, Kramer S, Gorich J. Percutaneous retrieval of lost or misplaced intravascular objects. AJR Am J Roentgenol 2001;176:1509–1513.388. Mellor A, Soni N. Fat embolism. Anaesthesia 2001;56:145–154.389. Pell AC, Hughes D, Keating J, Christie J, Busuttil A, Sutherland GR. Brief report: fulminating fat embolism syndrome caused by paradoxical embolism througha patent foramen ovale. N Engl J Med 1993;329:926–929.390. Sevitt S. The significance and pathology of fat embolism. Ann Clin Res 1977;9: 173–180.391. Laub DR Jr, Laub DR. Fat embolism syndrome after liposuction: a case report and review of the literature. Ann Plast Surg 1990;25:48–52.392. El Ebiary M, Torres A, Ramirez J, Xaubet A, Rodriguez-Roisin R. Lipid deposition during the long-term infusion of propofol. Crit Care Med 1995;23:1928–1930.393. Schulz F, Trubner K, Hildebrand E. Fatal fat embolism in acute hepatic necrosis with associated fatty liver. Am J Forensic Med Pathol 1996;17:264–268.394. Rossi SE, Goodman PC, Franquet T. Nonthrombotic pulmonary emboli. AJR Am J Roentgenol 2000;174:1499–1508.395. Mirski MA, Lele AV, Fitzsimmons L, Toung TJ. Diagnosis and treatment of vascular air embolism. Anesthesiology 2007;106:164–177.396. Toung TJ, Rossberg MI, Hutchins GM. Volume of air in a lethal venous air embolism. Anesthesiology 2001;94:360–361.397. Orebaugh SL. Venous air embolism: clinical and experimental considerations. Crit Care Med 1992;20:1169–1177.398. O’Shea A, Eappen S. Amniotic fluid embolism. Int Anesthesiol Clin 2007;45:17–28.399. Schriner RW, Ryu JH, Edwards WD. Microscopic pulmonary tumor embolism causing subacute cor pulmonale: a difficult antemortem diagnosis. Mayo ClinProc 1991;66:143–148.400. Kane RD, Hawkins HK, Miller JA, Noce PS. Microscopic pulmonary tumor emboli associated with dyspnea. Cancer 1975;36:1473–1482.