Enfermedad de Parkinson

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  • 7 Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1744-54.
  • 19 19 Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1744-54. Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1744-54. Adaptado de la tabla 1, p1745.
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  • 2 Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1746 Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1744-54. Adaptado de la tabla 1, p1745. Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1744-54. Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1744-54. Adaptado de la tabla 1, p1745.
  • 19 19 Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1744-54. Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1744-54. Adaptado de la tabla 1, p1745.
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  • 19 19 Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1744-54. Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1744-54. Adaptado de la tabla 2, p1745.
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  • 7 Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7):1744-54. Savitt, JM et al (2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine J.Clin.Inv. 116(7): p1746-7-.
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  • Modificada de Fig. 3 Lin & Beal (2006) Nature, 19 oct., 443:787-95. C = Cit. C, activa a la caspasa 9 al salir de la mitocondria. SMAC = Second activator of caspases, junto a HTRA2, serin proteasa que remueve proteína desnaturalizadas en la mitocondria, pero degrada (reprime) a proteínas inhibidoras citosólicas de apoptosis (IAPs). AIF = apoptosis inhibidor factor, Endo G, endonucleasa G: en el núcleo condensan la cromatina y fragmentan el ADN. La liberación de AIF y Endo G es modulada por BAX (proapoptosis) y Bcl2 (antiapoptosis). Ver Savitt (2006)
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  • Enfermedad de Parkinson

    1. 1. Enfermedad de Parkinson M. en C. RAFAEL GOVEA VILLASEÑOR CINVESTAV-IPN
    2. 2. ¿Qué es la Enfermedad de Parkinson? Neurodegeneración progresiva que afecta al 1% de los mayores de 70 años Fue descrita por James Parkinson en 1817 Carece de tratamiento curativo, pero tiene terapia paliativa insatisfactoria a largo plazo, No detiene la progresión No se le sabe prevenir, pero el diagnóstico temprano es relativamente accesible al iniciarse la sintomatología
    3. 3. Principales Síntomas y Signos de la EP <ul><li>Temblor en reposo (unilateral) </li></ul><ul><li>Rigidez muscular </li></ul><ul><li>Lentitud de movimientos (bradiquinesia) </li></ul><ul><li>Problemas de balance </li></ul><ul><li>Escritura micrográfica </li></ul><ul><li>Buena respuesta inicial a la L-dopa </li></ul><ul><li>No hay cambios específicos en CT o MRI </li></ul>R.G.V.
    4. 4. Histopatología R.G.V.
    5. 5. Principales características histopatológicas de la EP <ul><li>Cuerpos de Lewy en múltiples áreas </li></ul><ul><li>Muerte selectiva de neuronas fundamen-talmente dopaminér-gicas en la Sustancia negra </li></ul>R.G.V.
    6. 6. Cuerpos de Lewy eosinofilia Halo pálido  -sinucleina y ubicuitina R.G.V.
    7. 7. Zonas con histopatología <ul><li>Sustancia Negra </li></ul><ul><li>Locus Ceruleus </li></ul><ul><li>Rafé </li></ul><ul><li>Núcleo de la Formación Reticular </li></ul><ul><li>Tálamo </li></ul><ul><li>Amígdala </li></ul><ul><li>Núcleo olfatorio </li></ul><ul><li>Núcleo Pediculomontino </li></ul>R.G.V.
    8. 8. Padecimientos a diferenciar en la EP <ul><li>Parálisis progresiva supranuclear </li></ul><ul><li>Atrofia de sistemas múltiples </li></ul><ul><li>Parkinsonismo vascular </li></ul><ul><li>Enfermedad de Cuerpos de Lewy difusos </li></ul><ul><li>Degeneración Córtico-basal </li></ul><ul><li>Tremor esencial </li></ul><ul><li>(Normal presion hydrocephalus) </li></ul><ul><li>Parkinsonismo inducido por drogas </li></ul>R.G.V.
    9. 9. No hay buenos marcadores biológicos para la EP R.G.V.
    10. 10. Biomarcadores Potenciales de la EP <ul><li>Metabolismo reducido en el Estriado (imagenología con 18 F-desoxiglucosa) </li></ul><ul><li>Toma reducida de dopa y decarboxilación (PET 18 F-dopa) </li></ul><ul><li>Unión alterada al receptor de Dopamina (PET 11 C-raclo-prida) </li></ul><ul><li>Nivel reducido de la toma del ligando del transportador de dopamina (SPECT 123 I  -CIT) </li></ul><ul><li>Depósitos minerales (Fe) en la SN, ultrasonido transcraneal . </li></ul><ul><li>Denervación cardiaca (scintigrafía cardiaca ) </li></ul>R.G.V.
    11. 11. Biomarcadores Potenciales de la EP-2 <ul><li>Cuestionarios de personalidad </li></ul><ul><li>Pruebas neurosiquiátricas </li></ul><ul><li>Evaluación del sueño </li></ul><ul><li>Potenciales evocados /TMS </li></ul><ul><li>Rastreo olfatorio </li></ul><ul><li>Rastreo genético </li></ul><ul><li>Medición del Complejo 1 mitocondrial </li></ul><ul><li>Niveles de  -sinucleina e isoformas en sangre </li></ul>R.G.V.
    12. 12. Diagnóstico definitivo: pos-mortem R.G.V. La tasa de diagnóstico errado es del 10 al 25%
    13. 13. Formas de Aparición R.G.V.
    14. 14. Formas de Presentación <ul><li>Esporádica </li></ul><ul><li>Familiar </li></ul><ul><ul><li>herencia autosómica dominante </li></ul></ul><ul><ul><li>herencia autosómica recesiva </li></ul></ul>R.G.V.
    15. 15. Genes Relacionados R.G.V.
    16. 16. Genes relacionados con la EP Gen Tipo de Herencia Prevalen. Edad de inicio Relación causal C/R R.G.V.  -syn Muy rara H. A. D. <50 Si ,  cuerpos de Lewy PINK-1 2-3% IT H. A. R. <35 Si , progresión lenta, proteasa mitocondrial Parkina 18% IT <45 Si , progresión lenta, relacio-nada con ubicuitinación H. A. R. DJ-1 1% IT <50 Si , progresión lenta, relaciona-da con respuesta a stres cel. H. A. R. LRRK2 ? H. A. D. >50 Si , típica EP, cinasa multi-dominio, cuerpos de Lewy
    17. 17. Genes de Riesgo genético en la EP Mutaciones en  -sinucleina Polimorfismos en el Factor de Crecimiento de Fibroblastos Mutaciones en NR4A2 R.G.V.
    18. 18. Factores de riesgo y etiológicos de la EP <ul><li>Edad mayor de 50 años. </li></ul><ul><li>Factores genéticos: </li></ul><ul><ul><li>Herencia autosómica recesiva: Parkina, DJ-1, PINK-1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Herencia autosómica dominante con alta penetrancia:  -sinucleina y LRRK2. </li></ul></ul><ul><li>Infecciones virales en los años 20s. ? </li></ul><ul><li>Exposición a toxinas: MPTP, rotenona, paraquat, maneb, epoxomicina. </li></ul>R.G.V. R.G.V.
    19. 19. Ganglios Basales y Estructuras asociadas R.G.V.
    20. 20. Áreas asociadas a la planificación de movimientos voluntarios R.G.V.
    21. 21. Vía Motora
    22. 22. Papel de los Ganglios Basales en la motricidad Corteza frontal Estriado Vía motora río abajo R.G.V. Putamen AMS Globo pálido Sustancia negra Subtálamo NLV
    23. 23. Ganglios Basales y Parkinson Corteza frontal Estriado Vía motora río abajo R.G.V. Putamen AMS Globo pálido Sustancia negra Subtálamo NLV
    24. 24. La  -Sinucleina <ul><li>Es una fosfoproteína muy conservada, presináptica y con moléculas de forma alargada en solución. </li></ul><ul><li>Es el mayor componente de los cuerpos de Lewy. Allí está altamente agregada, fosforilada y ubicuinada. </li></ul><ul><li>Está implicada con vesículas sinápticas, su distribución, transporte axonal y degradación (autofagia y proteasoma) </li></ul><ul><li>Sus protofibrillas y filamentos son citotóxicas. </li></ul>R.G.V.
    25. 25. La  -Sinucleina <ul><li>La mutación A53T fue la 1ª en ser descubierta, da EP de inicio <45 años, mioclonos y severa disfunción autonómica </li></ul><ul><li>La A30P genera EP idéntica a la forma esporádica con demencia y psicosis al final </li></ul><ul><li>La E46K causa EP con demencia y halucina-ciones. </li></ul><ul><li>2 ó 3 ejemplares  - syn ocasionan EP de inicio más temprano, progresión más rápida y patología más extensa según dosis . </li></ul>R.G.V.
    26. 26. La Parkina <ul><li>Mutada genera EP familiar más frecuente. </li></ul><ul><li>Hay mutaciones AR, pero hay otras AD(?). </li></ul><ul><li>La EP es responsiva a Ldopa, pero menos típica: inicio temprano más simétrico, distonia  ,  fluctuación motora y sin cuerpos de Lewy. </li></ul><ul><li>Mutada origina la degeneración neuronal en la Sustantia nigra y en locus ceruleus. </li></ul><ul><li>Es una E3 ligasa que une ubicuitina a varias proteínas. </li></ul><ul><li>Sustratos putativos: CDCrel-1, CDCrel-2, Cyc E, p38/JTV y FBP-1. Los 2 últimos se acumulan EP esporádico . </li></ul>R.G.V.
    27. 27. LRRK-2 <ul><li>Mutada, genera EP AD, con baja penetrancia 32% </li></ul><ul><li>Da un fenotipo semejante a la EP esporádica. </li></ul><ul><li>Da histopatología clásica ( SN , NC, C. de Lewy) </li></ul><ul><li>da lugar a amiotrofía, parálisis ocular, demencia y síntomas psiquiátricos. </li></ul><ul><li>Es una cinasa multidominio (Roc, Cor, Rep. Rico en L, WD40, ankryna) citoplásmica y mitocond. </li></ul><ul><li>Se une a parkina,  agregación y ubicuitinación. </li></ul><ul><li>Podría participar en la fisión mitocondrial, interacciona con citoesqueleto (participando probablemente en el tráfico vesicular o de proteínas) . </li></ul>R.G.V.
    28. 28. No hay buenos Modelos Animales para la EP R.G.V.
    29. 29. Modelo de muerte dopaminérgica
    30. 30. Ganglios Basales y Parkinson Corteza frontal Estriado Vía motora río abajo R.G.V. Putamen AMS Globo pálido Sustancia negra Subtálamo NLV
    31. 31. Vía Sintética de la Dopamina Tirosina Dopa-descarboxilasa Dopamina Tirosin-hidroxilasa L-dopa L-dopa exógena
    32. 32. Puntos de intervención en una Sinápsis agonistas Precursores L-dopa inhibidores Ropinerol, pramipexol Carbidopa, benserazida Inhibidor endógeno Inhibidor de COMT selegilina Inhibidor MAO-B
    33. 33. Sistema modulador difuso Dopaminérgico
    34. 34. Niveles de daño en las Enfermedades Degenerativas <ul><li>Moléculas </li></ul><ul><li>Sinápsis </li></ul><ul><li>Neuronas </li></ul><ul><li>Circuitos neuronales </li></ul><ul><li>Redes nerviosas </li></ul>
    35. 35. Otras Terapias para la EP <ul><li>Neuroprotectores: Coenzima Q10 , selegilina, rasagilina … </li></ul><ul><li>Anticaspasas: Minociclina , </li></ul><ul><li>Factores neurotróficos: GDNF </li></ul><ul><li>Remplazo celular: Células madre , Tejido cerebro medioventral fetal en estriado . </li></ul><ul><li>Estimulación nerviosa: Estimulación cerebral profunda ( globo pálido, N. subtalámico y tála-mo ventral intermedio o N. pedúnculoponti-no ), Estimulación magnética transclaneal . </li></ul>
    36. 36. Mitocondria y Parkinson MME MME EIM MMI Matriz Citosol Parkina  -Syn Caspasa 9 TFAM C DJ-1 C-1 LRRK2 Parkina DJ-1 PINK1 ADNm CR ADNpol  ROS MPTP, rotenona Agregación de  -syn C apoptosis
    37. 38. Demencia Fronto-temporal
    38. 39. Proteínas, Mitocondrias y Neurodegeneración Enfermedad Causa genética Función Alzheimer PPA  la cantidad de A  , forma PN PS1 y PS2  la cantidad de A  42 Parkinson  -Sinucleina Forma los cuerpos de Lewy Parkina Una ubiquitina ligasa E3 DJ-1 Protege vs muerte por oxidantes PINK1 Cinasa mitocondrial, función ? LRRK2 Cinasa de función desconocida HTRA2 S-proteasa del EIM mitocondrial ALS SOD1 Superóxido dismutasa. O 2 •  H 2 O 2 Huntington Huntingtina Función ?,  repetidos de Gln

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