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Enfermedad de Alzheimer

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  • 7 Lin & Beal 2006 Nature 19 oct:787
  • Fig. 2 Lin & Beal (2006) Nature, 19 oct., 443:787-95.
  • Fig. 2 Lin & Beal (2006) Nature, 19 oct., 443:787-95.
  • Fig. 2 Lin & Beal (2006) Nature, 19 oct., 443:787-95.
  • Fig. 3c Palop, Chin & Mucke (2006) Nature, 19 oct., 443:768-73. Experimento en cerebelo de ratón de Watanabe et al: Interneuronas gabaérgicas {inhibidoras} son muertas con inmunotoxinas c/estereotaxia. El efecto se mide con la permanencia de los ratones sobre un cilindro en rotación. Cuánto más rápido caiga el ratón mayor descoordinación motriz. La permanencia disminuye abruptamente después del daño, sigue una recuperación que permite a los ratones permanecer en el cilindro si rota menos rápido. La falta de inhibición por falta de GABA sobrexcita las células granulares y perturba fuertemente la motricidad, luego durante la recuperación se retiran de la membrana receptores NMDA a glutamato. Lo que reduce la sobreexcitación y las células granulosas responden a glutamato con sus receptores AMPA y la motricidad se recupera parcialmente.
  • 7
  • 19 19
  • 2 11 11
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  • Las placas neuríticas son depósitos extracelulares de 10 a 100um de diámetro, formadas por un núcleo filamentoso e insoluble y rodeado de numerosas neurítas distroficas, microglia activada y astrocitos reactivos. El componente principal de la PN es un fragmento de 40-42 aminoácidos denominado b-amiloide, e l cual se origina como un producto de secresión normal de la proteína precursora del amiloide
  • 7
  • 3
  • 25 25 5
  • Los cambios patológicos observados en los cerebros de los pacientes no se distribuyen uniformemente a lo largo de la corteza cerebral, sino que están localizados en áreas corticales específicas, lo que sugiere que existe una relación entre en progreso de la enfermedad y la conectividad de áreas afectadas. Las principales zonas afectadas en esta patología son el hipocampo y la corteza cerebral.
  • 7
  • 13 13 1
  • 4
  • 16 16
  • 20
  • 27 27 17
  • 8 8 18 8 8
  • 3 3 19 9 9
  • La unión de Tau a los microtúbulos es regulada por un mecanismo de fosforilación-defosforilación en la que intervienen cinasas como PKA, MAPK, MARK y CSK3. Una vez fosforilada, la proteína tiene la capacidad de desprenderse de los microtúbulos ocacionando la desestabilidad microtubular. La dinámica de unión-desunión de Tau a tubulina parece verse alterada durante la patogenia 16
  • Cada uno de estos filamentos que forma la maraña se encuentra organizado como un filamento doble enrrollado sobre si mismo, presentan un diámetro de 8-20 nm y tienen una periodicidad de 80nm entre cada punto de entrecruzamiento 19
  • 14 14
  • 17 17 21
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  • 6 6 8
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  • 43 11 5 5 4
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  • 13
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  • 18 18 30
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  • 2 Pierfelice, T et al -2011- Notch and the vertebrate nervous system-Neuron-v69n3p840-55- Neuron-69
  • 2 Pierfelice, T et al -2011- Notch and the vertebrate nervous system-Neuron-v69n3p840-55- Neuron-69
  • 5 2 6 1 1 1 1
  • 20 20 15 6 6
  • Diferentes evidencias soportan la teoría de que PPA participa fuertemente en la patología de Alzheimer sugiriendo que los depósitos de amiloide como el efecto causal de la patología. Las mutaciones presentes en el gen de PPA, inducen el desarrollo de la enfermedad en etapas tempranas, sin embargo, el desarrollo de modelos transgénicos ha determinado que su presencia per se no es suficiente para desarrollar la patología completa.
  • 7 Lansbury, PT & HA Lashuel-2006-A century-old debate on protein aggregation and neurodegeneration enters the clinic . Nature 4437{113}:774--9 . 1.- Vacunas anti-Aß, para reducir su concentración.Aß 2.- Reducción de la agregación, tramiprosato 3.- Inhibición de la gama-secretasa, flurbiprofen
  • 4
  • Fig. 3 Lin & Beal (2006) Nature, 19 oct., 443:787-95. ROS mitocondriales y la disminución en la producción de ATP  Aß y este a su vez causa disfunción mitocondrial. Aß inhibe a C-4 = Citocromo C-oxidasa y a la KGDH = 2 cetoglutaratoDH; Aß se une a ABAD = alcoholDH que une Aß, generando ROS. APP insertado en la MME interfiere con la importación de proteínas mitocondriales. HTRA2, serin proteasa que remueve proteína desnaturalizadas en la mitocondria, pero degrada (reprime) a proteínas inhibidoras citosólicas de apoptosis (IAPs). AIF = apoptosis inhibidor factor, Endo G, endonucleasa G: en el núcleo condensan la cromatina y fragmentan el ADN. La liberación de AIF y Endo G es modulada por BAX (proapoptosis) y Bcl2 (antiapoptosis).
  • 7
  • 7
  • 2 11 11 Humpel, Ch (2011) Identifying and validating biomarkers of AD Trends in Biotech. 29 ( 1 ): 26-32
  • 2 11 11 Humpel, Ch (2011) Identifying and validating biomarkers of AD Trends in Biotech. 29 ( 1 ): 26-32 Stix, G (2010) Anticiparse al Alzheimer IyC. (407): 24-33
  • 2 11 11
  • 19 19 Patterson, Ch et al 2008 Diagnosis and treatment of dementia: . Risk assessment and primary prevention of AE CMAJ 178{5}:548-56
  • 19 19 Patterson, Ch et al 2008 Diagnosis and treatment of dementia: . Risk assessment and primary prevention of AE CMAJ 178{5}:548-56
  • 2 11 11
  • 39 15 15
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  • 13
  • 2
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  • 7
  • La reconstrucción de estos filamentos con mapas computacionales demostró que el filamento está formado por una pila en doble hélice de subunidades estructurales en forma de C. Cada subunidad consiste de tres dominio que juntos tienen un peso aproximado de 100kDa. La asociacion longitudinal de esta estructura con otras similares conforma el eje del filamento.
  • Transcript

    • 1. Enfermedades Neurodegenerativas M. en C. RAFAEL GOVEA VILLASEÑOR CINVESTAV-IPN
    • 2. Niveles de Organización Afectados Neurodegeneración Sinápsis Neuronas Circuitos neuronales Moléculas Redes Nerviosas
    • 3. Progresión de la Neurodegeneración 40 70 Reserva funcional Progresión de la enfermedad 100 Umbral edad
    • 4. INTERACCIONES MULTIFACTORIALES Neurodegeneración Genes alelos causales Genes alelos de riesgo Genéticos Ambientales Envejecimiento Estrés oxidativo Golpes Contaminantes Enfermedades
    • 5. Proteínas, Mitocondrias y Neurodegeneración Enfermedad Causa genética Función Alzheimer PPA  la cantidad de A  , forma PN PS1 y PS2  la cantidad de A  42 Parkinson  -Sinucleina Forma los cuerpos de Lewy Parkina Una ubiquitina ligasa E3 DJ-1 Protege vs muerte por oxidantes PINK1 Cinasa mitocondrial, función ? LRRK2 Cinasa de función desconocida HTRA2 S-proteasa del EIM mitocond. ALS SOD1 Superóxido dismutasa. O 2 •  H 2 O 2 Huntington Huntingtina Función ?,  repetidos de Gln
    • 6. Ciclo Vicioso del Daño Mitocondrial Daño Mitocondrial Disminuye defensas antioxidantes Mayor producción de ROS Apoptosis u otra MCP
    • 7. La disfunción proteosomal Disfunción Agregación de proteinas Citotoxicidad Autofagia
    • 8. ¿Qué es la Plasticidad Neural? Conjunto de procesos celulares {expresión, interferencia, endocitosis, mitosis} , sinápticos {reforzamiento, creación o pérdida} y otros que compensan un daño y realizan ajustes para mantener las funciones neurológicas
    • 9. Compensación al daño, un ejemplo Neurona granular R. G. NMDA R. G. AMPA _ GABA + Glutamato Neurona de Golgi Fibra musgosa N A N A t N A
    • 10. Enfermedad de Alzheimer M. en C. RAFAEL GOVEA VILLASEÑOR CINVESTAV-IPN
    • 11. ¿Qué es la Enfermedad de Alzheimer? Es la demencia más frecuente en adultos mayores Afecta progresivamente la memoria de hechos recientes Carece de tratamiento curativo y las terapias son sintomáticas, poco útiles y No específicas No se le sabe prevenir, ni diagnosticar tempranamente, ni con certeza, excepto pos-mortem
    • 12. Principales síntomas de la EA <ul><li>Alteración de la memoria de hechos recientes </li></ul><ul><li>Dificultades para ejecutar tareas </li></ul><ul><li>Problemas del lenguaje </li></ul><ul><li>Confusión espacio-temporal </li></ul><ul><li>Alteración de la personalidad </li></ul><ul><li>Alteraciones del humor </li></ul>R.G.V./96-97
    • 13. Diagnóstico <ul><li>Pruebas neuropsicológicas </li></ul><ul><li>Descartar el resto de padecimientos demenciales </li></ul><ul><li>Genotipificación de apo E  -4 </li></ul><ul><li>No debe hacerse la biopsia cerebral </li></ul><ul><li>Medición de ßA y Tau en LCR </li></ul><ul><li>Diagnóstico definitivo pos-mortem </li></ul>R.G.V./96-97
    • 14. Cambios macroscópicos en la EA <ul><li>PESO DISMINUIDO (HASTA 450 g) </li></ul><ul><li>ATROFIA CEREBRAL </li></ul><ul><li>DILATACION DE LOS VENTRICULOS </li></ul><ul><li>ADELGAZAMIENTO DE LA SUBSTANCIA BLANCA </li></ul><ul><li>NUCLEOS BASALES Y TALAMO CON APARIENCIA NORMAL </li></ul>R.G.V./96-97
    • 15. No hay, aún, buenos marcadores biológicos para la EA R.G.V.
    • 16. Prevalencia de la EA (Europa) Rocca, et al (1991) Ann Neurol , 30:381-90.
    • 17. Demencias Solas M en C Rafael Govea Villaseñor
    • 18. Progresión de la Demencia EA-CL Enfermedad de Alzheimer Demencia con Cuerpos de Lewy Habilidades cognitivas tiempo M en C Rafael Govea Villaseñor
    • 19. Progresión de la Demencia EA vs DV Enfermedad de Alzheimer Demencia Vascular Habilidades cognitivas tiempo M en C Rafael Govea Villaseñor
    • 20. Progresión de los Síntomas en la EA síntomas tiempo cognitivos Dificultades en tareas complejas psicóticos M en C Rafael Govea Villaseñor
    • 21. Principales características histopatológicas de la EA <ul><li>Placas Neuríticas </li></ul><ul><li>Marañas Neurofibrilares </li></ul><ul><li>Muerte selectiva de neuronas </li></ul>M en C Rafael Govea Villaseñor
    • 22. Placa neurítica Depósito de ßamiloide Neuritas distróficas Glía activada M en C Rafael Govea Villaseñor
    • 23. PLACAS NEURÍTICAS <ul><li>Depósitos extracelulares de 10-100µm de diámetro. </li></ul><ul><li>El componente principal es un péptido de 40-42 a.a. derivado de PPA. </li></ul><ul><li>denominado ß-amiloide . </li></ul><ul><li>Neuritas distróficas. </li></ul><ul><li>Microglia activada. </li></ul><ul><li>Astrocitos reactivos . </li></ul>
    • 24. Marañas Neurofibrilares Hiperfosforilada Truncada Ensamblada en FHA (con cadena ßplegada) M en C Rafael Govea Villaseñor MAP- Tau
    • 25. Filamentos Helicoidales Apareados Reconocimiento de TAU fosforilada (mAb AD2) FHA Eduardo Rangel, 1997
    • 26. Marañas Neurofibrilares (MNF) Rojo = TR Verde = 423 amarillo = colocalización MNF M en C Rafael Govea Villaseñor
    • 27. Distribución de lesiones de la EA Hipocampo
    • 28. Distribución de PN y MNF En la enfermedad de Alzheimer HIPOCAMPO
    • 29. Sistema modulador difuso de la Aceticolina
    • 30. Deficiencia de neurotransmisores en la EA <ul><li>Acetilcolina  </li></ul><ul><li>Colina acetiltransferasa  </li></ul><ul><li>Acetilcolina estereasa  </li></ul><ul><li>Noradrenalina  </li></ul><ul><li>Serotonina  </li></ul><ul><li>GABA  </li></ul><ul><li>Somatostatina  </li></ul><ul><li>Hormona liberadora de corticotrofina  </li></ul><ul><li>Neuropéptido Y  </li></ul>
    • 31. Demencia tipo Alzheimer (leve) <ul><li>Carácter olvidadizo y de mente ausente. </li></ul><ul><li>Fatiga. </li></ul><ul><li>Dificultad para evocar palabras familiares. </li></ul><ul><li>Incapacidad para aprender cosas nuevas. </li></ul><ul><li>Deterioro del juicio y de la conducta social. </li></ul>
    • 32. Demencia tipo Alzheimer (moderada) <ul><li>Pérdida de habilidad lógica, memoria y motora. </li></ul><ul><li>Impaciencia e inquietud. </li></ul><ul><li>Agresión verbal o física en respuesta a la frustración. </li></ul><ul><li>Declinación de destreza verbal y matemática. </li></ul><ul><li>Disminución de habilidades sociales. </li></ul><ul><li>Paranoia. </li></ul>
    • 33. Demencia tipo Alzheimer (grave) <ul><li>Disminuye el control de esfínteres. </li></ul><ul><li>Dificultad para hablar o seguir ordenes simples. </li></ul><ul><li>Alucinaciones. </li></ul><ul><li>Perturbación emocional: ofensivo o insensible. </li></ul><ul><li>Más calmado, como si hubiese perdido la conciencia de que algo está mal. </li></ul><ul><li>Con un caminar arrastrando los pies y con movimientos torpes. </li></ul>
    • 34. Demencia tipo Alzheimer (estado final) <ul><li>Sin habla </li></ul><ul><li>Sin percepción </li></ul><ul><li>Sin movimientos </li></ul><ul><li>Sin pensamientos </li></ul>
    • 35. Factores de riesgo y etiológicos de la EA <ul><li>Edad mayor de 65 años. </li></ul><ul><li>Factores genéticos: </li></ul><ul><ul><li>Gen de riesgo: ApoE-4 , SORL1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Herencia autosómica dominante con alta penetrancia: PS-1, PS-2 y PPAß. </li></ul></ul><ul><li>Trauma cráneo-encefálico. </li></ul><ul><li>Otros factores sugeridos: hipertensión, hiper-lipidemia, obesidad, poca educación, ... </li></ul>R.G.V./96-97
    • 36. INTERACCIONES MULTIFACTORIALES GENETICOS AMBIENTALES ENVEJECIMIENTO ALZHEIMER
    • 37. Genes relacionados con la EA Gen Tipo de Herencia Ubicación Edad de inicio Relación causal C/R PPAß 21q21.2 H. A. D. 35-50 Si ,  ßA,  PPA s  ROS y alteración del Ca2 + ApoE 19q13.2 Polimof. 60-85 No , Unión a ßA  y Tau CO-I y II mt DNA H. M. 60-85 No , estres oxidativo y  de energía disponible Otros 12, 3, 4, 6, 9 y 13 Polim. o H. A. D. Tardío, en gral. No y si , desconocido PS1 14q24.3 28-60 Si ,  ßA 42  ROS y alteración del Ca2 + H. A. D. PS2 1q42.1 35-82 Si ,  ßA 42  ROS y alteración del Ca2 + H. A. D.
    • 38. Proteína Asociada a Microtúbulos Tau (MAP-T)
    • 39. Cortes y empalmes alternativos del Transcrito 1º de la proteína Tau humana 1 2 3 4 4A 5 6 7 9 10 11 12 13 -1 8 14 Exones empalmados Isoformas sólo constitutivos 352 2 381 10 383 2 y 3 410 2 y 10 412 2, 3 y 10 441 4A Big Tau SNC ? ?
    • 40. ISOFORMAS DE TAU 45 74 103 275 305 E-391 441 N C 412 383 410 381 352 Dominios de unión a microtúbulos R1 R3 R4 R1 R3 R4 R1 R3 R4 Tau grande R1 R2 R3 R4 R1 R2 R3 R4 R1 R2 R3 R4 R1 R2 R3 R4 R.G.V./96-97 733 En el S N C
    • 41. DOMINIOS Y EPITOPOS DE ALGUNOS ANTICUERPOS QUE RECONOCEN A TAU 1 441 45 103 1 2 3 4 244 368 202 Ser/Pro 199 Ser/Pro AT8 396, 404 Ser/Pro 391 Glu 423 AD2 C N Región acídica Región básica Región rica en prolinas 197 Dominio de ensamble Dominio de proyección repetidos (dominios de unión a microtúbulos) Insertos de 29 aa Cola C-terminal
    • 42. Dinámica e interacción de Tau con los microtúbulos PKA MAPK MARK Tau fosforilada Tau defosforilada P P P P
    • 43. Filamentos helicoidales apareados a c d b Micrografía electrónica. Inmuno-tinción con partículas de oro asociadas a un anticuerpo anti-tau (Crowter, 1991)
    • 44. Filamentos Helicoidales Apareados cubierta difusa sitio de truncamiento núcleo del filamento ídem
    • 45. POSICION EN TAU DEL NUCLEO MINIMO DE LOS FHA GENERADO POR PRONASA (12 kDa) TAU 40 Repetidos 1 2 3 4 R' 1 (391) 391 268 299 441 dGAE bGAE 1 410 45 103 45 103
    • 46. MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES DE TAU PROPUESTAS COMO PATOGENICAS <ul><li>FOSFORILACION </li></ul><ul><li>TRUNCAMIENTO </li></ul>
    • 47. Proteína Precursora del Amiloide ß (PPA)
    • 48. Funciones probables de la PPAß <ul><li>Regulación de la cascada de la coagulación sanguínea. </li></ul><ul><li>Adhesión celular. </li></ul><ul><li>Sinaptogénesis. </li></ul><ul><li>Neuroprotección contra excitotoxinas </li></ul><ul><li>Receptor asociado a proteínas G 0 (ligando desconocido) </li></ul>R.G.V./96-97
    • 49. PRINCIPALES ISOFORMAS DE LA PPAß EN EL SNC <ul><li>PPAß-695 </li></ul><ul><li>PPAß-751 </li></ul><ul><li>PPAß-770 </li></ul><ul><li>PPAß-714 </li></ul>R.G.V./96-97
    • 50. Amiloide ß EV KM DAEF RHDS GYEVHHQ K LVFF A E DVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVI V IT Mutación 717 (London) V por I, F ó G Mutación Sueca KM por NL 670/671 1 (672) 42 (671)  -secretasa (711 ó 713)  -secretasa (687)  -secretasa 713 Mutación CAA692 A por G Mutación HCHWA693 E por Q A) B) PS KPI 542 571 C 289 Aß 671 345 364 OX-2 770 membrana plasmática N NPTY 759-762 Secuencia (Endocitosis) sitio de adhesión RHDS Mutación 716 (Florida) I por V R.G.V./96-2001 Región rica en Cys Región rica en carga (-) CHO CHO
    • 51. Procesamiento con la  -secretasa (No Amiloidogénico) APP-770 sAPP  fragmento No-amiloidogénico C-83 Nunan & Small (2000) FEBS Lett. 483(6): 6-10 P3  TACE = ADAM10
    • 52. Procesamiento con la  -secretasa (amiloidogénico) APP-770 sAPP  fragmento amiloidogénico C-99 BACE = Asp2 AMILOIDE   Nunan & Small (2000) FEBS Lett. 483(6): 6-10
    • 53. Procesamiento con la  -secretasa (amiloidogénico) AßPP-770 PS1 PS2 Amiloide ß 40 - 42 aa Nunan & Small (2000) FEBS Lett. 483(6): 6-10 sAPP   
    • 54. Sitios de corte en la PPAß Membrana plasmática Amiloide-ß  -secretasa TACE= ADAM10  -secretasa BACE= Asp2  -secretasa PS1 y PS2 C (extracelular) (intracelular) mutación K670N-M671L mutación V717I (G o F) R.G.V./96-97 N
    • 55. Apolipoproteína E
    • 56. El gen de la Apolipoproteína E (apoE) está en el... cromosoma 19 en la región q(13.2) Daas et al (1985) J. Biol. Chem. 260:6240-7 R.G.V./96-97
    • 57. exón 1 exón 2 44 (1.2%) 760 66 (1.8%) 1092 exón 3 582 860 (23.9%) 193 (5.4%) 5' exón 4 3' Gen de la Apo E 1 44 805 870 1963 2155 2738 3597 Paik et al (1985) PNAS, 82 :3445-9. R.G.V./96-97 inicio de la transcripción inicio de la traducción (828) * señal de paro (3033) señal de poliadenilación (3156) caja TATA (-33)
    • 58. 5' 44 66 193 860 pares de bases 760 1092 582 3' exón 1 exón 2 exón 3 exón 4 N C 1 299 amino- ácidos 112 158 alelo  Cys Cys alelo  Cys Arg alelo  Arg Arg Región de unión a lípidos Región de unión al receptor de LDL (ApoB/E) 130 160 244 272 unión a Aß Gen de la Apolipoproteína E A) B) Apolipoproteína E R.G.V./96-97 5.5 kb en 19q13 .2 Alu Alu Alu Alu
    • 59. exón 1 exón 2 44 760 66 1092 exón 3 582 860 193 5' exón 4 3' Genotipificación de Apo E alelo  2 alelo  alelo  arginina arginina codón 112 codón 158 R.G.V./96-97 arginina cisteina cisteina cisteina codón 112 Hha I gtgtgc gt gcgc Cys Arg codón 158 Hha I aagtgc aa gcgc Cys Arg
    • 60. Diferencias alélicas  2  3  4 se unen más ávidamente a se une con una afinidad 100 veces menor a los dominios repetidos de unión a microtúbulos de Tau Huang et al (1995) Neurosc.Let. 192 :209-12 R.G.V./96-97
    • 61. Diferencias alélicas  2  3  4 ? sólo necesita de unos minutos para unirse a péptidos sintéticos de Amiloide ß que poseen los residuos 12-28 Strittmatter et al (1993) PNAS 90 :8098-102. R.G.V./96-97 en cuestión de horas se une a
    • 62. Efectos de los alelos de apoE  2  3  4 R.G.V./96-97 El 90% de casos de hiperlipidemia tipo III son homocigotos 2/2 ; El colesterol y la ß-lipoproteína están disminuidas Funcionamiento normal El colesterol y la ß-lipoproteína aumentan, así como la susceptibilidad a ataques cardiacos
    • 63. Presenilinas (PS)
    • 64. El gen de la Presenilina 1 está en el... cromosoma 14 Sherrington, R. et al (1995). Cloning of a gene bearing missense mutations in early onset familial Alzheimer´s Disease. Nature 375: 754-760 R.G.V./96-97
    • 65. El gen de la Presenilina 2 está en el... cromosoma 1 Levy-lahad, E. et al (1995). Can-didate gene for the chromoso-me 1 familial Alzheimer´Disease locus. Science 269: 973-7. R.G.V./96-97
    • 66. Mutaciones en la PS1 La  -secretasa forma parte de la cascada de señalización de Notch responsable del mantenimiento de las células madre neuronales, genesis de astrocitos, destino celular en frontera de dominios tisulares, etc. Uno de sus blancos naturales es Notch
    • 67. Las PRESENILINAS 1 y 2 forman la  -secretasa La  -secretasa forma parte de la cascada de señalización de Notch responsable del mantenimiento de las células madre neuronales, genesis de astrocitos, destino celular en frontera de dominios tisulares, etc. Uno de sus blancos naturales es Notch Pierfelice,T ( 2011 ) Notch and the vertebrate nervous system Neuron 69 ( 3 ): 840-55
    • 68. Interacciones entre proteínas en la Enfermedad de Alzheimer MNF MICROTUBULOS-TAU TAU ApoE-3 ApoE-4 Aßs TAU P > Aßf PN Aß 42 > PS1 PS2 Aß 40 PPA R.G.V./96-2000 TAU truncada ? Asp2
    • 69. Evidencias de la importancia de PPAß en la EA <ul><li>El amiloide ß forma parte sustancial de las placas neuríticas . </li></ul><ul><li>El amiloide ß agregado (ß plegado) es neurotóxico in vitro. </li></ul><ul><li>Los trisómicos 21 presentan precózmente (40s-50s) lesiones neuropatológicas tipo EA . </li></ul><ul><li>Mutaciones de PPAß, que flanquean al amiloide ß, cosegregan con EA hereditario . </li></ul><ul><li>En transgénicos (con PPAß mutado, V717F) aumenta el corte N-terminal al amiloide ß, su producción y muestran alguna histopatlogía similar a la EA. </li></ul><ul><li>Las PS1 y PS2 mutadas inducen la secreción aumentada del Aß 42 a costa del Aß 40 en fibroblastos de portadores, así como también en células en cultivo y LCF de ratones transgénicos. </li></ul>
    • 70. CASCADA DEL Amiloide-  ApoE4 Mutaciones en PPA-  Metabolismo alterado Producción de  -A4  -A4 Soluble Depósitos  -A4 Placas Neuríticas Marañas Neurofibrilares Daño Neuronal Muerte celular Mutaciones Presenilina (PS1,PS2) DEMENCIA
    • 71. Sitios de intervención terapeútica A  Sangre Enfermedad A  A  APP (A  ) n A  -X Cerebro Ig-anti Aß+ tramiprosato flurbiprofen
    • 72. Radicales libres y vulnerabilidad selectiva de neuronas <ul><li>Las neuronas de SNC dependen casi exclusivamente de reacciones de fosforilación oxidativa con el fin de generar ATP como fuente de energía. </li></ul><ul><li>En cerebros adultos el metabolismo de la glucosa es la principal fuente de energía. </li></ul><ul><li>Membranas neuronales poseen altas concentraciones de ácidos grasos polinsalutaros, altamente suceptibles de peroxidación. </li></ul><ul><li>El cerebro posee altas concentraciones de metales catalíticos . </li></ul><ul><li>Los niveles de defensas antioxidantes en el cerebro son bajos. </li></ul>
    • 73. Evidencia de MCP en Alzheimer Ab vs Asp664 de PPA Generado por una caspasa
    • 74. Mitocondria y Alzheimer MME MME EIM MMI Matriz Citosol Importación de Proteínas ABAD C-4 IAPs Aß HTRA2 Aß ADNm CR KGDH APP  -Sec
    • 75. Vías de degradación de proteínas proclives a la agregación Sistema Ubiquitina-Proteasoma Autofagia Macroautofagia, mTOR «-» Autofagia mediada por chaperonas (HSC70-LAMP2A) Degradación
    • 76. Autofagia y la Neurodegeneración
    • 77. Mutaciones PPA Mutaciones PS EDAD  amiloide Daño mitocondrial NOS O 2 ON ONOO - ESTRÉS OXIDATIVO HOMEOSTASIS Ca 2+ ALTERADA NEUROTOXICIDAD POLIMERIZACIÓN DE Tau DAÑO SINÁPTICO Factores de transcripción Respuesta Inflamatoria Otros Mecanismos ALZHEIMER Apo-  4
    • 78. Propiedades de un Buen Marcador Biológico <ul><li>Correlaciona con el envejecimiento </li></ul><ul><li>Correlaciona con la patofisiología </li></ul><ul><li>Reacciona a la intervención farmacologica </li></ul><ul><li>Despliega alta Sensibilidad y Especificidad </li></ul><ul><li>Fácil medición, no invasivo, rápido, barato e inocuo </li></ul><ul><li>Muestreo ambulatorio y estable durante el transporte y almacenamiento </li></ul><ul><li>Reproducible en  laboratorios y soportado por ≥ 2 estudios de cohortes </li></ul>Humpel, Ch (2011) Identifying and validating biomarkers of AD Trends in Biotech. 29 ( 1 ): 26-32
    • 79. Marcadores Propuestos de la EA <ul><li>Tau {>600 pg/ml} , P-Tau-181 {>60 pg/ml} y β A {<500 pg/ml} en Líquido céfalo-raquídeo </li></ul><ul><li>Detección de β A agregado [ PN?] por PET Compuesto B de Pittsburg </li></ul><ul><li>Volumen de ventrículos y grosor de corteza por RM volumétrica </li></ul>Humpel, Ch (2011) Identifying and validating biomarkers of AD Trends in Biotech. 29 ( 1 ): 26-32 Stix, G (2010) Anticiparse al Alzheimer IyC. (407): 24-33
    • 80. Fármacos Propuestos de la EA <ul><li>Anticuerpos anti- β </li></ul><ul><li>Anti-agregantes de ßA{Tamiprosate} </li></ul><ul><li>Anti-agregantes de Tau {azul de metileno} </li></ul><ul><li>Inhibidores de la  -secretasa {flurbiprofen} </li></ul>
    • 81. Estimación de Riesgo de EA <ul><li>Edad: <47 = 0, 47-53 = 3; >53 = 4 </li></ul><ul><li>Educación: ≥ 10 = 0; 7-9 = 2; <6 = 3 </li></ul><ul><li>Presión sistólica: ≤ 140mm Hg = 0; > 140 = 2 </li></ul><ul><li>IMC: ≤ 30 = 0; > 30 = 2 </li></ul><ul><li>Colesterol: ≤ 6.5 mmol/L = 0; > 6.5 = 2 * </li></ul><ul><li>Actividad física: Activo = 0; sedentario = 1 </li></ul>R.G.V./96-97 * 25 090 mg
    • 82. Probabilidad de demencia > 65 años <ul><li>Puntaje Riesgo (95% CI) % </li></ul><ul><li>0-5 1.0 (0.0-2.0) </li></ul><ul><li>6-7 1.9 (0.2-3.5) </li></ul><ul><li>8-9 4.2 (1.9-6.4) </li></ul><ul><li>10-11 7.4 (4.1-10.6) </li></ul><ul><li>12-15 16.4 (9.7-23.1) </li></ul>Patterson, Ch et al 2008 Diagnosis and treatment of dementia: . Risk assessment and primary prevention of AE CMAJ 178 (5) :548-56
    • 83.  
    • 84.  
    • 85. Marcadores Propuestos de la EA <ul><li>Detección de β A agregado [ PN?] por PET </li></ul><ul><li>Tau y β A en Líquido céfalo-raquídeo </li></ul><ul><li>Volumen de ventrículos y grosor corteza por RM volumétrica </li></ul>R.G.V./96-97
    • 86. pBabe puro (5.1Kb) gag LTR LTR puro (pac) SV40 early promoter ATG (-) amp pBS Ori BamH I BstX I SnaB I EcoR I Sal I BstX I
    • 87. Análisis de restricción de la clona C10 L-1: pBluescript SK + con Hind III, 2.9 kb L-2: C10 con Hind III, 3.5 kb L-3: pBluescript SK + con Bgl II, DNA superenrollado. L-4: C10 con Bgl II, 3.5 kb. L-5: C10 con Sal I, 3.5 kb. L-6: C10 con Kpn I, 3.1 y 0.339 kb 1 2 3 4 5 6
    • 88. PCR de clonas C10 y Q8 L-1: Control negativo. L-2: C10 con juego PPA2, 340 bp L-3: Q8 con juego PPA2, 340 bp. L-4: pGEMAPP695 c/PPA2, ídem. L-5: Control negativo L-6: C10 con juego Tau5f/8r, (-). L-7: Q8 con juego Tau5f/8r, 319 bp L-8: htau40 c/Tau5f/8r, ídem. L-9: Q8 con PPA2f/Tau8r, 627 bp
    • 89. Sitios de corte en la PPAß Membrana plasmática Amiloide-ß  -secretasa TACE = ADAM10  -secretasa BACE= Asp2  -secretasa PS1 y PS2 C (extracelular) (intracelular) mutación K670N-M671L mutación V717I (G o F) N R.G.V./96- 2001
    • 90. Integrinas: Receptores de proteínas de Matriz Extracelular Cadena  Cadena  citosol Medio extracelular Interacción con el citoesqueleto Interacción Con proteínas de Matriz Extracel. fibronectina S S
    • 91. Prevalencia de la Demencia Tipo Alzheirmer
    • 92. Demencias Mixtas M en C Rafael Govea Villaseñor
    • 93. Placas Neuríticas M en C Rafael Govea Villaseñor
    • 94. EFECTO DE LA FOSFORILACIÓN EN EL ENSAMBLE DE Tau Wischik,1995
    • 95. Estructura del filamento Representación esquemática de la organización molecular del FHA por imagen computarizada Crowter y Wischik (1985, 1995) c d e

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