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Volume 17 — No
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  1. 1. www.socesp.org.br Volume 17 — No 2 — Abr/Mai/Jun de 2007 REVISTA DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO ISSN0103-8559 SOCESP DIABETES E CORAÇÃO EDITOR CONVIDADO: SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA ATUALIZAÇÃO EM CARDIOPATIAS CONGÊNITAS EDITORA CONVIDADA: IEDA BISCEGLI JATENE
  2. 2. RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 REVISTA DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO i Diretoria da SOCESP Biênio 2006/2007 Presidente: Bráulio Luna Filho Vice-Presidente: AriTimerman Primeiro-Secretário: Ibraim Masciarelli Pinto Segunda-Secretária: Ieda Biscegli Jatene Primeiro-Tesoureiro: João Nelson Rodrigues Branco Segundo-Tesoureiro: Miguel Antonio Moretti Diretor de Publicações: Edson Stefanini Diretor de Regionais: Márcio Jansen de O. Figueiredo Diretor de Infra-estrutura: CarlosVicenteSerranoJr. Diretor de Informática: Moacyr Fernandes Godoy Diretor de Defesa Profissional: José Henrique Andrade Vila Presidentes Regionais ABCDM: José Luiz Aziz Araçatuba: Celso Biagi Araraquara: José Geraldo Bonfá Araras: Daniel Izzet Potério Bauru: Christiano Roberto Campos Botucatu: Beatriz Bojikian Matsubara Campinas: Alexander Braun Franca: Carlos Alves Pereira Jundiaí: Alberando Gennari Filho Marília: Carlos Benedito A. Pimentel Piracicaba: Humberto Magno Passos Presidente Prudente: Luis Carlos Pontes Ribeirão Preto: Brasil Salim Melis Santos: Carlos Alberto Cyrillo Sellera São Carlos: José César Briganti São José do Rio Preto: Luis Antonio Gubolino Sorocaba: Luiz Miguel Gaspar Henriques Vale do Paraíba: Maurício Garcia Lima Editor: Edson Stefanini Editoresassistentes: Pedro Silvio Farski, Luiz Francisco Cardoso, Maria Tereza Nogueira Bombig Manzoli CONSELHO EDITORIAL Arritmias e Eletrofisiologia: Angelo Amato Vicenzo de Paola, Maurício Scanavacca Cardiomiopatia: Beatriz Bojikian Matsubara, Dirceu de Almeida CardiopatiasCongênitas: Ieda Biscegli Jatene, Ulisses Alexandre Croti, Maria Virgínia Tavares Santana Circulação Pulmonar: Antonio Augusto Lopes, Nelson Kasinski Cirurgia Cardiovascular: Luiz Felipe P. Moreira, Paulo Manuel Pêgo Fernandes, João Nelson R. Branco Doença Arterial Coronária: Edson Stefanini, Carlos V. Serrano Jr., Luiz Antonio Machado César, Otávio Rizzi Coelho Doença Valvar: Flávio Tarasoutchi, Valdir Ambósio Moisés, Auristela Ramos Ecocardiografia: Benedito Carlos Maciel, Henry Abensur, José Lázaro Andrade Emergências Cardiovasculares: Ari Timerman, Miguel Moretti Ergometria e Reabilitação: Romeu Sérgio Meneghelo, Wiliam Chalella, Luiz Eduardo Mastrocola Experimental: Alexandre da Costa Pereira, Kleber Franchini Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista: Amanda Guerra Moraes Rego Sousa, Expedito Ribeiro da Silva, Valter Correia Lima HipertensãoArterial: Dante Marcelo Artigas Giorgi, Fernando Nobre, Rui Póvoa Insuficiência Cardíaca Congestiva: Fernando Bacal, João Manoel Rossi Neto, Marcos Vinicius Simões Medicina Nuclear: Paola Smanio, José Soares Jr., Carlos Buchpiguel Ressonância Magnética e Tomografia Computadorizada: Carlos Eduardo Rochitte, Ibraim Masciarelli Pinto A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (ISSN 0103-8559) é editada trimestralmente pela Diretoria de Publicações da SOCESP, Avenida Paulista, 2073 — Horsa I, 15º andar, cj. 1512 — CEP 01311-300 — Cerqueira César — São Paulo — SP / Tel.: (11) 3179-0044 / E-mail: socesp@socesp.org.br / Website: www.socesp.org.br As mudanças de endereço, a solicitação de números atrasados e as cartas ao Editor deverão ser dirigidas à Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo, na sede da SOCESP. É proibida a reprodução total ou parcial de quaisquer textos constantes desta edição sem autorização formal e expressa de seus editores. Produção Gráfica: CEV - Casa Editorial Ventura / Impressão: AquaPrint Gráfica & Editora Para pedidos de reprints, por favor contate: SOCESP — Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo / Diretoria de Publicações / Tel.: (11) 3179-0044 / E-mail: socesp@socesp@org.br
  3. 3. RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo São Paulo - SP, Brasil. v. 1 - 1991 - Inclui suplementos e números especiais. Substitui Atualização Cardiológica, 1981 - 91. 1991, 1: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A) 1992, 2: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 1993, 3: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 1994, 4: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 1995, 5: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 1996, 6: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 1997, 7: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 1998, 8: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 4 (supl B), 5 (supl A), 6 (supl A) 1999, 9: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 2000, 10: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 2001, 11: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 2002, 12: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 2003, 13: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 2004, 14: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A) 2005, 15: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 5 (supl B), 6 (supl A) 2006, 16: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A) 2007, 17: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B) ISSN 0103-8559 RSCESP 72594 CDD16 616.105 NLM W1 WG100 CDU 616.1(05) Órgão Oficial da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo Publicação Trimestral / Published Quarterly Dados de Catalogação na Publicação Internacional (CIP) Associação Paulista de Bibliotecários / Grupo de Bibliotecários Biomédicos Normas para catalogação de publicações nas bibliotecas especializadas. São Paulo, Ed. Polígono, 1972. Indexada no INDEX MEDICUS Latino Americano Impressa no Brasil Tiragem: 6.900 exemplaresii
  4. 4. RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 SUMÁRIO iii DIABETES E CORAÇÃO EDITOR CONVIDADO: SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA 81 Carta do Editor Convidado: Sergio Ferreira de Oliveira 82 Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético Diagnosis of silent myocardial ischemia in diabetic patients EDSON STEFANINI EMÍLIO MONTUORI NETO SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA 89 Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus Glicemia pós-prandial e doença cardiovascular no diabetes melito BERNARDO LÉO WAJCHENBERG 102 Papel da hiperglicemia no infarto agudo do miocárdio Role of hyperglycemia in acute myocardial infarction SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA 106 Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea Myocardial revascularization in diabetic patients: percutaneous coronary intervention ÁUREA J. CHAVES AMANDA G. M. R. SOUSA ALEXANDRE ABIZAID LUIZ ALBERTO MATTOS ATUALIZAÇÃO EM CARDIOPATIAS CONGÊNITAS EDITORACONVIDADA: IEDA BISCEGLI JATENE 139 Carta da Editora Convidada: Ieda Biscegli Jatene 140 Gravidez e anticoncepção Pregnancy and anticonception MARIA APARECIDA DE PAULA SILVA 150 Atividade esportiva nas cardiopatias congênitas Sport activity in congenital heart disease CARLOS ALBERTO C. HOSSRI 167 Cirurgia no primeiro ano de vida Surgery in the first year of life MARCELO BISCEGLI JATENE PATRÍCIA MARQUES OLIVEIRA RAFAEL AON MOYSÉS 177 Arritmias na infância Arrhythmias in childhood JOSÉ CARLOS PACHÓN MATEOS ENRIQUE I. PACHÓN MATEOS JUÁN CARLOS PACHÓN MATEOS TASSO J. LOBO REMY NELSON A. VARGAS
  5. 5. RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 iv SUMÁRIO Edição Anterior: Desafios na Prática Cardiológica Editor Convidado: Michel Batlouni Cardiopatia no Nefropata Crônico Editor Convidado: Valter Correia Lima Próxima Edição: Fisiopatologia das Doenças Cardiovasculares: Novos Conhecimentos Editor Convidado: Paulo Tucci Síndrome Coronariana Aguda: Atualização na Terapêutica Farmacológica Editor Convidado: Otávio Rizzi Coelho FAUSTO FERES RODOLFO STAICO JOSÉ RIBAMAR COSTA RICARDO COSTA GALO MALDONADO LUIZ FERNANDO TANAJURA MARINELLA CENTEMERO ANDRÉA ABIZAID ANA SEIXAS IBRAIM PINTO J. EDUARDO SOUSA 115 Revascularização cirúrgica do miocárdio no paciente diabético Coronary artery bypass grafting in diabetic patients LUÍS ALBERTO O. DALLAN FERNANDO PLATANIA LUCIANO J. CARNEIRO NOEDIR G. STOLF 131 Insulinoterapia em pacientes com doença arterial coronariana e diabetes do tipo 2 Insulin therapy in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus ANTONIO CARLOS LERARIO ROBERTO TADEU BARCELLOS BETTI 187 Forâmen oval patente: embolia paradoxal e enxaqueca Patent foramen ovale: paradoxical embolism and migraine CÉLIA MARIA C. SILVA MÁRCIA F. MAIUMI VICTOR MANOEL OPORTO CARLOS EDUARDO B. KARPINS ANTÔNIO CARLOS C. DE CARVALHO
  6. 6. RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 v NORMAS PARA A PUBLICAÇÃO DE ARTIGOS Solicitamos aos Editores Convidados e aos Autores que estejam atentos à necessidade de nosmantermosrigorosamentedentrodessesnovosparâmetros,equeobservemasdisposições dositensIaV,apresentadosaseguir.Osartigosqueestiveremforadessespadrõespodemnão ser aceitos. I — Os autores não poderão enviar arquivos de texto em “software” cuja finalidade não seja a de edição de textos. II — A Revista passa a ter periodicidade trimestral e no máximo 120 páginas. Cada edição daRevistapoderáterumoudoistemas,acritériodoDiretordePublicações.Nocasodeapenas um tema, o número máximo de artigos será de 10; para dois temas, o número máximo será de 5 artigos por tema. O Suplemento dos Departamentos passa a ter no máximo 24 páginas. III — Dados gerais para preparo dos artigos 1. Extensão a) Revista: cada artigo da Revista deverá ter no máximo 11 páginas (após a paginação, computando-se frente e verso), o que corresponde a cerca de 15 páginas no processador Word.Asilustraçõesdeverãosernomáximo8,incluindo-senessetotalfiguras,fotografias, gráficos (montados como imagens, que deverão ser enviadas em arquivos .jpg ou .tif) e tabelas.Cadaartigodeveráternomáximo40referências(exceçõesserãoanalisadaspelos editores). b) Suplemento: cada artigo do Suplemento deverá ter no máximo 6 páginas (após a paginação, computando-se frente e verso), o que corresponde a cerca de 8 páginas no processador Word. As ilustrações deverão ser no máximo 4, incluindo-se nesse total figuras, fotografias, gráficos (montados como imagens, que deverão ser enviadas em arquivos .jpgou.tif)etabelas.Cadaartigodeveráternomáximo20referências(exceções serão analisadas pelos editores). 2. Os originais no Word deverão ser digitados em espaço duplo. 3. Evitar ao máximo o uso de abreviaturas, mesmo as “consagradas”. 4. Os nomes dos autores (no texto ou nas referências) não deverão ser escritos em letras maiúsculas. 5. Digitar o texto corrido, sem necessidade de formatação especial (paginação, recuos etc.). 6.Astabelasdeverãoserdigitadasdeformasimples,comosdadosdecadacolunaseparados apenas pela tecla “TAB”, e no mesmo processador/editor de texto que estiver sendo utilizado para o restante do texto. IV — Seqüência da disposição do texto Os artigos deverão obedecer à disposição apresentada a seguir, e somente serão considerados completos se contiverem todos os itens: 1. Título em português. 2. Autores. 3. Instituição. 4.Endereçocompletoparacorrespondência,incluindoCEP(telefone,fax,e-mailououtros meios de contato deverão ser incluídos, mas não serão publicados). 5. Resumo de cerca de 250 palavras. 6. Palavras-chave: até 5, obtidas no DeCS (Descritores em Ciências da Saúde). 7. Texto organizado em intertítulo, subtítulo, etc. 8. Título em inglês. 9. Autores.
  7. 7. RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 vi NORMAS PARA A PUBLICAÇÃO DE ARTIGOS 10. “Abstract” de cerca de 250 palavras. 11.“Keywords”:até5,obtidasno“CumulatedIndexMedicus,MedicalSubjectHeadings”. 12. Referências numeradas de acordo com a ordem de entrada no texto (nunca em ordem alfabética). Seguir as Normas de Vancouver, consultando o “website”: www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html V — Envio do material Todo o material editorial, incluindo textos, figuras, fotografias, gráficos (montados como imagens e enviados em arquivos .jpg ou .tif) e tabelas, deverá ser enviado, única e exclu- sivamente, pela Internet, para o seguinte e-mail: cev@servicoseditoriais.com
  8. 8. 81 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 CARTA DO EDITOR CONVIDADO DIABETES E CORAÇÃO A escolha do primeiro tema sobre diabetes melito teve como objetivo chamar a atenção de cardiologistas, clínicos e endocrinologistas para aspectos relativos ao diagnóstico precoce da aterosclerose e da isquemia silenciosa, com o objetivo de evitar complicações cardiovascula- res. É de fundamental importância agir o mais cedo possível, pois estamos chegando tarde e encontrando o paciente em estado de aterosclerose avançada, cujo resultado do tratamento é muitas vezes decepcionante. O segundo tema salienta a importância da hiperglicemia pós-prandial em pacientes com síndrome metabólica e o aumento de risco de evoluírem para diabetes e apresentarem doença arterial coronariana. Na prática clínica, poucos médicos pedem medida de glicemia duas horas após a refeição em pacientes com glicemia de jejum entre 100 mg/dl e 126 mg/dl. Perde-se a oportunidade, durante anos, de se fazer tratamento preventivo agressivo contra a aterosclerose. O terceiro tema, já analisando as complicações cardiovasculares, salienta a importância da hiperglicemia aguda no infarto agudo do miocárdio como preditor forte independente de mor- talidade hospitalar em pacientes com e sem diabetes e a necessidade do controle glicêmico intensivo com insulina nas primeiras 24 horas para reduzir o risco. Chama a atenção sobre a influência da hiperglicemia na mortalidade hospitalar em não-diabéticos ultrapassando a dos diabéticos. O quarto tema analisa a revascularização miocárdica no diabetes e foi dividido em duas partes: a modalidade por cateter com balão e colocação de stent e a modalidade cirúrgica. Analisou-se a angioplastia por balão, passando pelo stent convencional e finalmente pelos stents farmacológicos, os desafios em reduzir a reestenose e, mais recentemente, de evitar a trombose tardia intra-stent. Resultados comparativos com a cirurgia são citados, assim como novos estudos que estão sendo feitos para se esclarecer qual é a melhor forma de tratamento para o diabético com doença arterial coronariana. A segunda parte desse tema aborda a evolu- ção tanto da cirurgia de revascularização miocárdica como de aspectos técnicos relativos a pacientes diabéticos, apresentando resultados imediatos e tardios de diferentes séries de paci- entes operados. O quinto tema abrange o aspecto evolutivo importante do paciente diabético decorrente da exaustão das células beta do pâncreas, que reduzem a produção de insulina endógena. Os hipoglicemiantes orais perdem sua eficácia, a glicemia se eleva e o médico deve começar a insulinoterapia para evitar complicações cardiovasculares. Aspectos clínicos, farmacológicos e de estratégia de tratamento são apresentados de forma didática para que possamos aprender a manusear a insulina. Nós, cardiologistas, não temos formação suficiente para dominar a técnica da insulinoterapia. Os ambulatórios de diabetes estão superlotados. Mas o paciente precisa ser tratado corretamente. Não podemos ficar contemplando o paciente sob uso de hipo- glicemiantes orais sucumbir gradativamente sob níveis de glicemia elevados. Espero que a leitura dos cinco temas escolhidos seja profícua e esclareça alguns aspectos de diagnóstico e tratamento do diabetes melito. Sergio Ferreira de Oliveira Editor Convidado
  9. 9. 82 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético DIABETES E DOENÇA CARDIOVASCULAR Está bem estabelecida a forte associação entre diabetes e doença cardiovascular. A doença arte- rial coronariana, particularmente, tem sido consi- derada a principal causa de morte entre adultos diabéticos (65% a 80%).1, 2 O diabetes é considerado importante fator de risco para o desenvolvimento de doença ateros- clerótica vascular, incluindo coronariopatia, do- ença cerebrovascular e doença vascular periféri- ca.3 O paciente diabético tem risco duas a quatro vezes maior de desenvolver eventos cardiovascu- lares que os não-diabéticos.4 O diabetes melito do tipo II está associado à DIAGNÓSTICO DE ISQUEMIA MIOCÁRDICA SILENCIOSA NO DIABÉTICO EDSON STEFANINI EMÍLIO MONTUORI NETO SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA Disciplina de Cardiologia — Departamento de Medicina — EPM-UNIFESP Endereço para correspondência: Rua Pintassilgo, 155 — ap. 61 — CEP 04514-030 — São Paulo — SP A identificação de aterosclerose subclínica no paciente diabético assintomático é fundamental e contribui para a estratificação de risco de desenvolver doença arterial coronariana. As medidas da espessura médio-intimal da carótida, do índice tornozelo- braquial e do escore de cálcio por meio da tomografia de artérias coronárias têm sido pouco empregadas na prática clínica e poderiam dar importantes informações, ajudando a selecionar os pacientes diabéticos de maior risco candidatos à investigação de isquemia miocárdica. A eletrocardiografia de esforço, a estresse-ecocardiografia com fármacos e a cintilografia miocárdica com MIBI têm sido utilizadas para o diagnóstico de isquemia miocárdica. Sintoma de dispnéia, idade superior a 65 anos, insuficiência vascular periférica e presença de onda Q à eletrocardiografia estão mais freqüentemente relacionados à presença de doença arterial coronariana. Palavras-chave: doença arterial coronariana, diabetes melito, isquemia silenciosa. (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:82-8) RSCESP (72594)-1645 chamada síndrome metabólica, que, além de re- sistência à insulina com hiperglicemia, inclui obe- sidade centrípeta, hipertensão arterial, dislipide- mia, hiperuricemia, estado de hipercoagulabilida- de, hiper-homocisteinemia e outros distúrbios me- tabólicos, que levam à disfunção endotelial e à pro- gressão da aterosclerose. Alguns fatores prognós- ticos no diabético têm sido apontados como pre- ditores de coronariopatia, como a microalbumi- núria e a disautonomia.5 A doença aterosclerótica no diabético apresen- ta-se de forma mais difusa e mais agressiva, agra- vando o prognóstico dos eventos isquêmicos nes- ses pacientes. O infarto agudo do miocárdio no diabético freqüentemente é mais extenso, ocasio- nando taxas de sobrevida em médio prazo mais
  10. 10. 83 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético baixas que em não-diabéticos.6, 7 ISQUEMIA SILENCIOSA A dor torácica é o sintoma mais importante para o diagnóstico de isquemia miocárdica; no entan- to, vários estudos têm demonstrado que indivídu- os portadores de doença aterosclerótica coronari- ana extensa podem não apresentar angina8 . A im- portância prognóstica e a necessidade de tratamen- to da isquemia assintomática têm sido objeto de muito debate na literatura há muitos anos.9, 10 Os achados clínicos em pacientes com doença arterial coronariana e diabetes são controversos em relação à presença de isquemia silenciosa. Ques- tiona-se se sua ocorrência resulta da idade e não do diabetes. O estudo de Framingham11 observou a presença de infarto agudo do miocárdio sem dor em 25% dos casos pela presença de onda Q no eletrocardiograma. Esses infartos foram mais fre- qüentes em hipertensos e diabéticos, tendo 39% ocorrido em homens e 17% em mulheres. Estudos clínicos utilizando eletrocardiografia de esforço, eletrocardiografia de 24 horas Holter12 e cintilografia miocárdica com Tl-20113 demons- traram maior presença de isquemia silenciosa no grupo de diabéticos. Nesse grupo, a concomitân- cia de neuropatia periférica e doença autonômica cardíaca foi de 34,2%. O infarto silencioso ocor- reu em 20% e 4% dos pacientes com e sem com- prometimento autonômico, respectivamente. O in- fradesnivelamento do segmento ST na eletrocar- diografia ocorreu mais cedo nos diabéticos, po- rém o limiar de percepção dolorosa atrasou 86 se- gundos14 . Foi estudada a variabilidade da freqüência car- díaca por meio do Holter em pacientes que apre- sentaram isquemia miocárdica durante a eletro- cardiografia de esforço15 : 42% eram diabéticos e somente estes apresentaram disfunção autonômi- ca e menor variabilidade da freqüência cardíaca. Outro estudo16 verificou a presença de isquemia silenciosa na eletrocardiografia de esforço em 50% dos pacientes diabéticos sem disfunção autonô- mica e em 10% dos não-diabéticos, sugerindo que a isquemia silenciosa é mais freqüente em diabé- ticos e não depende da disfunção autonômica. AVALIAÇÃO NÃO-INVASIVA DE DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA EM DIABÉTICOS ASSINTOMÁTICOS A epidemia de diabetes melito do tipo 2 e a alta prevalência de doença arterial coronariana em dia- béticos aumentam a responsabilidade dos médicos em diagnosticá-las precocemente em pacientes as- sintomáticos. Há dois aspectos fundamentais: 1. de- tectarapresençadeaterosclerosesubclínicapormeio de métodos não-invasivos e estabelecer o prognósti- co a longo prazo; e 2. detectar a presença de isque- mia miocárdica silenciosa relacionada ao prognósti- co a curto prazo, ou seja, risco de ter infarto agudo do miocárdio em dois anos. AVALIAÇÃO DE ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA Ultra-sonografia de carótidas: medida do espessamento médio-intimal (IMT) O estudo “Atherosclerosis Risk in Communi- ties” (ARIC)17 verificou para espessamento mé- dio-intimal > 1 HR 1,85 (ajustado 1,2) em homens e 5,07 (ajustado 2,62) em mulheres. O risco foi considerado moderado para acidente vascular ce- rebral e doença arterial coronariana. O “Cardiovascular Health Study”18 encontrou risco relativo de 3,87 quando comparou o quintil superior com o inferior de medidas do espessa- mento médio-intimal. O “Insulin Resistance andAtherosclerosis Stu- dy” (IRAS)19 observou maiores índices de espes- samento médio-intimal em diabéticos com doen- ça arterial coronariana e menores índices em não- diabéticos sem doença arterial coronariana. É um método simples, de baixo custo e de boa reprodutibilidade. Índice tornozelo-braquial (ITB) O índice tornozelo-braquial < 0,90 sugere pre- sença de doença arterial periférica e indica este- nose > 50%. É muito útil na prevenção de doen- ças cardiovasculares, principalmente de amputa- ção de membro inferior. É limitado na presença de esclerose de Mönckeberg. No estudo “Rancho Bernardo”20 , realizado em homens com 66 anos de idade em seguimento de 10 anos, a mortalidade na presença de doença ar- terial periférica subclínica em diabéticos e não- diabéticos foi de 33,8% e 15,4%, respectivamen- te, ou seja, seis vezes maior. Na ausência de doen- ça arterial periférica, a mortalidade foi menor: 5,6% em diabéticos e 2,9% em não-diabéticos. Tomografia das artérias coronárias e escore de cálcio A nova técnica com 64 cortes apresenta exce- lente acurácia para identificar lesões proximais; as medidas de placa e de áreas de lúmen correla- cionam-se bem com ultra-som intracoronariano. Esse método é limitado para quantificação do grau de estenose na presença de cálcio ou em artérias com calibre < 2 mm, e a qualidade da imagem é melhor com freqüência cardíaca < 65 bpm21 . Na Tabela 1 estão apresentados os resultados do
  11. 11. 84 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético “St. Francis Heart Study”, realizado em 4.903 paci- entes para determinar a acurácia prognóstica da to- mografia computadorizada de feixe de elétrons (EBCT,“electron-beamcomputerizedtomography”) e a relação do escore de cálcio com fatores de risco tradicionais e eventos cardiovasculares.22 Concluiu-se que o escore de cálcio prediz even- tos cardiovasculares com maior acurácia, incluin- do infarto agudo do miocárdio não-fatal e morte coronariana, independentemente dos fatores de ris- co tradicionais. Avaliação da presença de isquemia miocárdica Eletrocardiografia de esforço Estudo de Callaham – “Veterans Administra- tion Hospitals”23 demonstrou que alterações do segmento ST em diabéticos com ou sem dor re- presentam aumento do risco de doença arterial co- ronariana. O “Coronary Artery Surgery Study” (CASS)24 relacionou a presença de isquemia silenciosa em diabéticos a pior prognóstico. A eletrocardiografia de esforço continua sen- do um teste confiável e de baixo custo para esta- belecer o diagnóstico e o prognóstico da doença arterial coronariana em diabéticos.Apresenta sen- sibilidade diagnóstica de 50% e especificidade de 83% para eventos cardiovasculares (morte cardía- ca, infarto agudo do miocárdio ou angina) em 41 meses de seguimento25 . Estresse-ecocardiografia (exercício ou estresse farmacológico com dobutamina ou adenosina) A sensibilidade e a especificidade desse método são superiores às da eletrocardiografia de esforço. Estudo envolvendo 89 pacientes diabéticos e 147 não-diabéticos durante 25 meses demonstrou eventos cardiovasculares de 19% vs. 9,7%, infar- to agudo do miocárdio ou morte súbita de 12,4% vs. 5,6%, e eventos/ano de 6% vs. 2,7%.26 Cintilografia miocárdica com MIBI ou Tl-201 de esforço ou após infusão de droga (adenosina, dipiridamol e dobutamina) O estudo da perfusão miocárdica (SPECT, “sin- gle-photon emission computed tomography”) com MIBI normal equivale ao risco anual de eventos cardiovasculares < 1% em não-diabéticos, mas em Tabela 1 – Resultados do “St. Francis Heart Study”22 Escore n Eventos RR(risco relativo) 0 1.504 0,54% 1 1-99 1.973 1% 1,9 100-399 686 5,5% 10,2 > 400 450 14% 26,2 diabéticos o risco é maior, porque as placas com estenose < 50%, que não alteram a perfusão mio- cárdica durante o esforço, possuem intensa ativi- dade inflamatória instável e podem se romper mais freqüentemente. O “Milan Study on Atherosclerosis and Dia- betes” (MiSAD)27 analisou 925 diabéticos e cor- relacionou a eletrocardiografia de repouso com a perfusão miocárdica Tl-201. A eletrocardiografia anormal correspondeu a 25% de perfusão miocár- dica anormal e a eletrocardiografia normal relaci- onou-se a 6% de perfusão anormal. Deve-se, por- tanto, valorizar a eletrocardiografia de repouso anormal. A “American Diabetes Association” (ADA)28 recomenda a realização de testes de detecção de isquemia miocárdica em diabéticos com eletrocar- diografia de repouso anormal, insuficiência vas- cular periférica, sintomas de angina, dispnéia e fadiga, e com dois ou mais fatores de risco. O “American College of Cardiology/American HeartAssociation” (ACC/AHA)29 recomenda ava- liação não-invasiva para diabéticos que queiram iniciar exercícios e que sejam portadores de doen- ça arterial coronariana conhecida ou suspeita, di- abetes melito do tipo 1 há mais de 15 anos, diabetes melito do tipo 2 há mais de 10 anos ou idade > 35 anos, com presença de fatores de risco adicionais e evidência de doença microvascular ou de doença ar- terial periférica ou neuropatia autonômica. O estudo “Detection of Ischemia in Asympto- matic Diabetics” (DIAD)30 , utilizando perfusão mi- ocárdica com MIBI, encontrou isquemia silencio- sa em 22% dos diabéticos. Se fossem adotados os critérios da “American DiabetesAssociation”, 41% dos diabéticos com isquemia silenciosa não seri- am identificados. No estudo da Mayo Clinic31 , realizado em 1.427 diabéticos assintomáticos, a perfusão mio- cárdica SPECT com MIBI foi anormal em 58% dos pacientes. Destes, 18% foram considerados de alto risco (área de isquemia extensa ou fibrose as- sociada). As diferenças entre os estudos DIAD e da Mayo Clinic decorreram dos critérios adotados na seleção de pacientes. No estudo da Mayo Clinic,
  12. 12. 85 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético houve maior número de homens, maior duração do diabetes, pior controle glicêmico, e maior pre- valência de onda Q à eletrocardiografia, de doen- ça arterial periférica, de hipertensão arterial e de dislipidemia. O estudo do Cedars Hospital32 detectou isque- mia em 42% dos diabéticos tanto anginosos como assintomáticos e em 51% dos pacientes com disp- néia, demonstrando a importância desse sintoma como equivalente isquêmico (Fig. 1). Tem sido observada dissociação entre os pa- drões de perfusão miocárdica e de anatomia à ci- necoronariografia. A presença de isquemia pode ocorrer na ausência de lesões obstrutivas signifi- cativas. Esses achados podem refletir presença de doença microvascular ou diminuição da reserva coronariana encontrada em diabéticos33, 34 e não são considerados resultados falsos positivos. Fig. 1. Resultados do estudo do Cedars Hospital32 . CONCLUSÃO Assim, ao se avaliar pacientes diabéticos, fa- tores como sexo, idade superior a 65 anos, pre- sença de insuficiência vascular periférica, ele- trocardiografia de repouso anormal, insulinote- rapia, dispnéia e fatores de disfunção autonô- mica devem ser considerados indicadores de ris- co para presença de doença arterial coronaria- na. Os diabéticos com menos de dois fatores de risco apresentaram doença arterial coronariana em 41% vs. 22% com mais de dois fatores de risco (DIAD). A presença de isquemia em 42% dos pacientes diabéticos foi semelhante em an- ginosos e em assintomáticos. Essas evidências recomendam a ampliação dos critérios da “American DiabetesAssociation” para diagnóstico de isquemia em diabéticos.
  13. 13. 86 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético REFERÊNCIAS 1. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV, et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation. 1999;100: 1134-46. 2. O’Keefe JM, Miller JM. Improving the adverse cardiovascular prognosis of type-2 diabetes. Mayo Clin Proc. 1999;74:171-80. 3. Laakso M, Lehto S. Epidemiology of macrovascular disease in diabetes. Diabetes Reviews. 1997;5:294-315. 4. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factor and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care. 1993;16:434-4. 5. Valensi P, Sachs R-N, Harfouche B, Lormeau B, Paries J, Cosson E, et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care. 2001;24:339-43. DIAGNOSIS OF SILENT MYOCARDIAL ISCHEMIA IN DIABETIC PATIENTS EDSON STEFANINI EMÍLIO MONTUORI NETO SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA The subclinical atherosclerosis diagnosis in asymptomatic diabetic patients is very important and contributes to the coronary artery disease risk establishment. Intimal-media thickness measure, brakial-ankle index, and calcium score measured by electron beam computerized tomography (EBCT) have been underused in clinical practice, but they could give very important contribution in order to detect high risk diabetic patients with myocardial ischemia. Stress-test, stress-echocardiogram, and sestaMIBI-myocardial perfusion have been used to detect myocardial ischemia. Dyspnea, age over 65 years, peripheral artery disease and Q wave electrocardiogram have been frequently related to the presence of coronary artery disease. Key words: coronary artery disease, diabetes mellitus, silent ischemia. (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:82-8) RSCESP (72594)-1645 6. Weitzman S, Wagner GS, Heiss G, Haney TL, Slome C. Myocardial infarction site and mortality in diabetes. Diabetes Care. 1982;5:31-5. 7. Orlander PR, Goff DC, Morrissey M, Ramsey DJ, Wear ML, Labarthe DR, et al. The relation of diabetes to the severity of acute myocardial infarction and post-myocardial infarction survival in Mexican-Americans and non- Hispanic whites: the Corpus-Christi Heart Project. Diabetes. 1994;43:897-902. 8. Deanfield JE, Shea M, Ribiero P, de Landsheere CM, Wilson RA, Horlock P, et al. Transient ST-segment depression as a marker of myocardial ischemia during daily life. Am J Cardiol. 1984 Dec 1;54(10):1195-200. 9. Stern S, Tzivni D. Early detection of silent ischaemic heart disease by 24-hour electrocardiographic monitoring of active subjects. Br Heart J. 1974;36:481-6. 10. Cohn P. Silent myocardial ischemia.Ann Intern Med. 1988;109:312-7. 11. Kannel WB. Silent myocardial ischemia and infarction: insights from the Framingham
  14. 14. 87 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético Study. Clin Cardiol. 1986;4:5583-91. 12. Chiariello M, Indolfi C, Cottechia MR, Sifola C, Romano M, Condorelli M. Asymptomatic transient ST changes during ambulatory ECG monitoring in diabetic patients. Am Heart J. 1985;110:529-34. 13. Nesto RW, Phillips RT, Kett KG, Hill T, Perper E, Young E, et al. Angina and exertional myocardial ischemia in diabetic and nondiabetic patients: assessment by exercise thallium scintigraphy. Ann Intern Med. 1988;108:170-5. 14. Niakan E, Harati Y, Rolak LA, Comstock JP, Rokey R. Silent myocardial infarction and diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Arch Intern Med. 1986;146:2229-30. 15. Marchant B, Umachandran V, Stevenson R, Kopelman PG, Timmis AD. Silent myocardial ischemia: role of subclinical neuropathy in patients with and without diabetes. J Am Coll Cardiol. 1993;22:1433-7. 16. Ahluwalia G, Jain P, Chugh SK, Wasir HS, Kaul U. Silent myocardial ischemia in diabetics with normal autonomic function. Int J Cardiol. 1995;48:147-53. 17. Burke GL, Evans GW, Riley WA, Sharrett AR, Howard G, Barnes RW, et al. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular disease in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC ) study. Stroke. 1995;26:386-91. 18. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med. 1999;340:14-22. 19. Haffner SM, Agostino RD, Saad MF, O’Leary DH, Savage PJ, Rewers M, et al. Carotid artery atherosclerosis in type-2 diabetic and non- diabetic subjects with and without symptomatic coronary artery disease. The Insulin Resistance and Atherosclerosis Study. Am J Cardiol. 2000;85:1395-400. 20. Criqui MH, Langer RD, Fronek A, Feigelson HS, Klauber MR, McCann TJ, et al. Mortality over a period of ten years in patients with peripheral arterial disease. N Engl J Med. 1992;326:381-6. 21. Leber AW, Knez A, von Ziegler F, Becker A, Nikolaou K, Paul S, et al. Quantification of obstructive and nonobstructive coronary lesions by 64-slice computed tomography. A comparative study with quantitative coronary angiography and intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol. 2005;46:147-54. 22. Arad Y, Goodman KJ, Roth M, Newstein D, Guerci AD. Coronary calcification, coronary disease risk factors, C-reactive protein, and atherosclerotic cardiovascular disease events. The St. Francis Heart Study. JAm Coll Cardiol. 2005;46:158-65. 23. Callaham PR, Froelicher VF, Klein J, Risch M, Dubach P, Friis R. Exercise-induced silent ischemia: age, diabetes mellitus, previous myocardial infarction and prognosis. JAm Coll Cardiol. 1989;14:1175-80. 24. Weiner DA, Ryan TJ, Parsons L, Fisher LD, Chaitman BR, Sheffield LT, et al. Significance of silent myocardial ischemia during exercise testing in patients with diabetes mellitus: a report from the CoronaryArtery Surgery Study (CASS) Registry. Am J Cardiol. 1991;68:729- 34. 25. Rubbler S, Gerber D, Reitano J, Chokshi V, Fisher VJ. Predictive value of clinical and exercise variables for detection of coronary artery disease in men with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 1987;59:1310-3. 26. Kamalesh M, Matorin R, Sawada S. Prognostic value of a negative stress echocardiographic study in diabetic patients. Am Heart J. 2002;143:163-8. 27. Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD) Group. Prevalence of unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerotic risk factors in non-insulin dependent diabetes mellitus. Am J Cardiol. 1997;79:134-9. 28. American Diabetes Association Consensus Development Conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes. Diabetes Care. 1998;21:1551-9. 29. Gibbons RJ, Balady GJ, Beasley JW, Faafp JW, Bricker JT, Duvernoy WFC, et al. ACC/ AHA guidelines for exercise testing: executive summary. A report of theAmerican College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Exercise Testing). Circulation. 1997;96:345- 54. 30. Wackers FJ, Young LH, Inzucchi SE, Chiun DA, Davey JA, Barrett EJ, et al., for the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) Investigators. Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects: the DIAD study. Diabetes Care. 2004;27:1954-61. 31. Rajagopalan N, Miller TD, Hodge DO, Frye RL, Gibbons RJ. Identifying high-risk asymptomatic diabetic patients who are candidates for screening stress single-photon emission computed tomography imaging. JAm
  15. 15. 88 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 STEFANINI E e cols. Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no diabético Coll Cardiol. 2005;45:43-9. 32. Zellweger MJ, Hachamovitch R, Kang X, Hayes SW, Friedman JD, Germano G, et al. Prognostic relevance of symptoms versus objective evidence of coronary artery disease in diabetic patients. Eur Heart J. 2004;25:543- 50. 33. Nahser Jr PJ, Brown RE, Oskarsson H. Maximal coronary flow reserve and coronary vasodilation in patients with diabetes mellitus. Circulation. 1995;91:635-40. 34. Yokoyama I, Momomura S, Ohtake T, Yonekura K, Nishikawa J, Sasaki Y, et al. Reduced myocardial flow reserve in non- insulin-dependent diabetes mellitus. JAm Coll Cardiol. 1997;30:1472-7.
  16. 16. 89 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus INTRODUCTION Until recently, the exact contributions of fasting and post prandial glucose (PPG) to the overall glycemic control of patients with type 2 diabetes (DM2) remained largely undetermined1 . Because this issue has not been clearly resolved, both hemoglobin A1c (HbA1c) and fasting plasma glucose (FPG) have been considered valid markers for overall glucose exposure and thus were routinely used to evaluate glucose control of diabetes2 . Recent studies, however, have suggested that a third component of the glucose triad – the PPG excursions – might have a role in the overall glycemic load and might also reflect glycemic control3, 4 . Furthermore, it was found that HbA1c is a function of both FPG and PPG5 . Many of the diabetics develop diabetes-specific microvascular pathology in the retina, renal glomerulus and peripheral nerves and accelerated atherosclerotic macrovascular disease affecting POSTPRANDIAL GLYCEMIA AND CARDIOVASCULAR DISEASE IN DIABETES MELLITUS BERNARDO LÉO WAJCHENBERG Serviço de Endocrinologia e Centro de Diabetes e Coração – Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 — Cerqueira César — CEP 05403-904 — São Paulo — SP The postprandial state is a factor for the development of atherosclerosis. The association of postprandial hyperglycemia and dyslipidemia with atherosclerosis (indicated by an early intima-media thickness of the carotid) supports the concept that macrovascular complications are a postprandial phenomenon. Epidemiological and interventional evidences are highly suggestive of the association of postprandial hyperglycemia and atherosclerosis. The postprandial glycemia can be considered a marker of cardiovascular risk. Key words: diabetes mellitus, impaired fasting glucose, glucose intolerance, cardiovascular disease, postprandial glycemia. (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:89-101) RSCESP (72594)-1646 arteries that supply the heart, brain and lower extremities. Indeed, DM2 have a considerable enhanced risk of cardiovascular disease; the risk is two to fourfold for men and women, respectively, compared to non-diabetic persons6 . This excess risk is not fully explained. Less than half of this excess risk can be attributed to the higher prevalence of classic risk factors as for example dylipidemia (high triglycerides, low HDL- cholesterol) and hypertension7 . Similarly, cardiovascular disease has now overtaken diabetic nephropathy as the leading cause of premature mortality in young adults with childhood-onset type 1 diabetes. Carotid intima-media thickness was also increased in these patients and resembled that observed in non-diabetic individuals who were 20-30 years older8 . Since the increased cardiovascular risk in diabetic patients is not explained by the classic risk factors it is thought to be related to hyperglycemia9 , particularly in children and
  17. 17. 90 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus adolescents with diabetes in whom the majority have suboptimal blood glucose control. This is one of the main reasons, besides prevention, delay, or arrest of microangiopathic complications, why the correction of hyperglycemia is the primary aim in diabetes care, a poor control of hyperglycemia appearing to play a significant role in the development of cardiovascular disease (CVD) in diabetes10 . In patients with well controlled diabetes (HbA1c < 7%, or within 1% of normal) or glucose intolerance (normal FPG and a 2-hour plasma glucose of 140 to 200 mg/dl, after 75 g oral glucose), postprandial hyperglycemia has a greater effect on HbA1c than FPG as shown by Monnier and Colette11 who observed, by using the diurnal glycemic profile, that PPG is the predominant contributor in patients with satisfactory to good control of diabetes, whereas the contribution of FPG increases with worsening diabetes. Therefore, in patients with elevated HbA1c, the PPG may play a disproportionate lesser role in the genesis of both microvascular and macrovascular complications of diabetes12 . Several epidemiological studies in the past 20 years have shown an association between the 2- hour plasma glucose, post 75 g oral glucose load, and the occurrence of CVD in the general population13 . A meta-analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals who had 3,707 cardiovascular events over 12.4 years confirmed the association between 2-hour glucose levels after an oral glucose load and incident cardiovascular events14 . In Figure 1, it is indicated the exponential regression model which provided the best fit for the data, compared with the reference fasting glucose of 75 mg/dl (RR = 1.0): a fasting glucose of 110 mg/dl, the threshold value for the classification of impaired fasting (at the time the study was performed), was associated with a relative risk (RR) of cardiovascular events of 1.33 (95% CI 1.06-1.67); a 2-hour glucose of 140 mg/dl, the threshold value for impaired glucose tolerance, was associated with a RR of cardiovascular events of 1.58 (95% CI 1.19-2.10). After removal of any glucose values in the diabetic range, the exponential relationship was maintained, there was a suggestive trend (p = 0.056) between fasting glucose and cardiovascular events, as there was a significant relationship between 2-hour glucose (p = 0.00064) and cardiovascular events. This and other studies provide support for the hypothesis that non diabetic degrees of fasting and postprandial hyperglycemia are associated with CVD and that dysglycemia (ie, any persistent elevation in glycemia) is a cardiovascular risk factor. Glucose is a continuous risk factor for CVD, in both diabetic and nondiabetic people, the risk extending below impaired fasting and impaired glucose tolerance cutoffs. Therefore, dysglycemia should be added to the list of established continuous cardiovascular risk factors, such as blood pressure, and LDL- cholesterol. Postprandial plasma glucose appears to be the earliest dysglycemic marker for CVD risk15 . In the similar way, the relationship between HbA1c, CVD and total mortality were evaluated in The Norfolk cohort of the European Prospective Investigation into cancer and nutrition (EPIC- Norfolk), being followed 4,662 men and 5,570 Figure 1. Meta-regression curves and 95% CIs (confidence intervals) of fasting and 2h glucose values (compared with the reference fasting glucose of 72 mg/dl) vs RR (relative risk) of CV events. (Modified from Coutinho et al.14 )
  18. 18. 91 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus women who were 45 to 79 years and residents of Norfolk, United Kingdom. HbA1c and CVD risk factors were assessed from 1995 to 1997 and CVD events and mortality assessed during the follow- up period to 2003. In men and women, the relationship between HbA1c and CVD (806 events) and between HbA1c and all-cause mortality (521 deaths) was continuous and significant throughout the whole distribution. The relationship was apparent in persons without known diabetes. Persons with HbA1c less than 5% had the lowest rates of CVD and mortality. An increase in HbA1c of 1% was associated with a RR of death from any cause of 1.24 (95% CI 1.14 to 1.34; p < 0.001) in men and with a RR of 1.28 (95% CI 1.06 to 1.32; p < 0.001) in women. These RRs were independent of age, body mass index, waist-to-hip ratio, systolic blood pressure, serum cholesterol, cigarette smoking and history of CVD. Fifteen percent (68 of 521) of the death in the sample occurred in diabetics but 72% (375 of 521) occurred in persons with HbA1c between 5% and 6.9%. However, whether HbA1c concentrations and CVD are causally related cannot be concluded from an observational study16 . Of interest are the patients with isolated postprandial hyperglycemia, in whom about a twofold risk of CVD was found17 . Two important questions arise from these observations as put forward by Heine and Dekker13 : Is postprandial hyperglycemia an independent risk factor (i.e, causally related) to CVD, to which the enhanced risk can fully be attributed? If so, do we need to consider the enhanced meal-related glucose excursions as a treatment target in patients with DM2? Alternatively, post prandial hyperglycemia might just be a marker for the increased risk of CVD. In that case other factors need to be identified which can explain the epidemiological observations. From the presently available data, since the review from Heine and Dekker was published in 200213 , epidemiological and observational studies, it can be stated that despite postprandial hyperglycemia being an independent risk factor for CVD other metabolic risk factors frequently associated with the postprandial state, such as high concentrations of triglyceride-rich lipoproteins, are also present13 . MECHANISMS OF POSTPRANDIAL HYPERGLYCEMIA The loss of the acute (0-10 minutes) insulin secretion, after an intravenous glucose injection, which correlates with the first-phase insulin response during the hyperglycemic clamp, characterizes the postprandial hyperglycemia as well the impaired fasting glucose (IFG) while subjects with elevated PPG also have impaired late-phase insulin secretion, after 20 minutes of that clamp. Furthermore, subjects with post- prandial hyperglycemia have marked peripheral insulin resistance with only mild hepatic insulin resistance. On the other hand, in IFG there is severe hepatic insulin resistance and normal or near- normal clamp-determined peripheral insulin sensitivity18, 19 . Despite late hyperinsulinemia, at 30 minutes after an oral glucose challenge, the impaired glucose tolerance results primarily from reduced suppression of hepatic glucose output due to abnormal pancreatic islet-cell function (smaller increases in plasma insulin and smaller reductions in plasma glucose in comparison with normal subjects, both p < 0.01)20 . DELETERIOUS EFFECTS OF THE POSTPRANDIAL HYPERGLYCEMIC EXCURSIONS Most cardiovascular risk factors are affected directly by an acute increase of glycemia such as21 : – Increase in LDL oxidation. – Endothelial dysfunction (vasoconstriction and decreased vasodilating response to stimuli) probably linked with a reduced production/ bioavailability of nitric oxide (NO), since hyperglycemia-induced endothelial dysfunction is counterbalanced by arginine. – Increased production of collagen from the mesangial cell. –Activation of blood coagulation that is likely to cause thrombosis. – Increase in blood pressure. – Increase in the circulating levels of intracellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), thus activating one of the first stages of the atherogenic process. – Increase in inflammation: increased production of plasma interleukin-6, interleukin-18 and tumor necrosis factor-␣ (TNF-␣), considering that the concept of atherosclerosis as an inflammatory disease even in diabetes is now well established. – Increase in oxidative stress: hyperglycemia induces an overproduction of superoxide by the mitochondrial electron-transport chain. Superoxide overproduction is accompanied by increased NO generation, due to endothelial NO synthase (eNOS) and inducible NO synthase (iNOS) uncoupled state, favoring the formation of the strong oxidant peroxynitrite, which in turn damages DNA. DNA damage
  19. 19. 92 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus will result in acute endothelial dysfunction that, convincingly, contributes to the development of CVD. Several indirect (use of antioxidants) and direct (estimate of the effects of acute hyperglycemia on oxidative stress markers, such as nitrotyrosine overgeneration,which is an independent predictor of CVD) evidences support the concept that acute hyperglycemia works through the production of an oxidative and nitrosative stress. The presence of oxidative stress also activates pathways regulated by the transcription factor nuclear factor-kappa␤ (NF- ␬␤), which is known to have a central role in the pathogenesis of late diabetic complications. Other known effects of postprandial hyperglycemia peaks are the reduction in retinal perfusion and increase in the glomerular filtration rate. POSTPRANDIAL TRIGLYCERIDE CONCENTRATIONS AS PREDICTORS OF CVD Plasma triglyceride (TG) levels are generally increased for 3-6 hours after a meal and once postprandial hypertriglyceridemia occurs it is exacerbated by the next meal and persists for the entire day. In effect, postprandial hyper- triglyceridemia is a frequent feature in DM2,even in patients with apparently normal fasting TG values oflessthan2.2mmol/l(<195mg/dl).Afterbreakfast the TG concentrations gradually rise to peak concentrationsbetweendinnerandbedtime.Thelong duration of the so-called post-prandial state can probably be explained by the insulin resistant state (Fig. 2). Postprandial hyper-triglyceridemia and the associated atherogenic alterations of the lipoproteins areconsideredtobepartoftheinsulinresistantstate22 also found in the postprandial hyperglycemic state, as indicated before. In an observational study of 145 DM2 patients and 30 nondiabetic subjects of the same geographical area (near Naples, Italy), 61% of DM2 hadTG values higher than 200 mg/dl (a value found to be linked to a greater intima-media thickness of the carotid artery in DM2, as observed by Teno et al.22 ) 3 hours after lunch and 49% before dinner; 23% of the diabetics had normal fasting values(< 150 mg/dl). In the control group the percentage of subjects with a TG value above 200 mg/dl, 3 hours after lunch and before dinner was 17%23 . There is the question of whether postprandial hypertriglyceridemia, which rises concomitantly with postprandial hyperglycemia is a true CVD risk factor13 . However, evidence suggests that postprandial hypertriglyceridemia and hyper- glycemia independently induce endothelial dysfunction through oxidative stress24 . The known inverse association between HDL-cholesterol and TG makes it very difficult to determine whether TG are an independent risk factor for atherosclerotic vascular disease. A meta-analysis including data of 46,413 men and 10,864 women Figure 2. Home measured postprandial TG levels in normotriglyceridemic ‘free-living’ persons with type 2 diabetes. (Modified from Heine & Dekker13 .)
  20. 20. 93 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus from 17 published reports of population-based prospective studies, showed that the TG concentration is an independent risk factor for CVD, also when adjusted for HDL-cholesterol25 . A 1 mmol/l (88 mg/dl) increase was associated with a relative risk of 1.3 for men and 1.8 for women. Another study, applying a nested case-control design on the data from 14,916 men aged 40 to 84 years in the Physicians Health Study, showed that non-fasting TG levels were a strong and independent predictor of future risk of myocardial infarction. In contrast, LDL particle diameter was associated with risk of myocardial infarction but not after adjustment for TG level. The known interrelations between HDL-cholesterol, TG and LDL size could be shown, reflecting the underlying metabolic disturbance, i.e., insulin resistance or metabolic syndrome. The authors concluded that TG concentrations are an important indicator of risk and can therefore be used as such26 . Several clinical studies in non-diabetic have also suggested that high postprandial TG-rich lipoproteins are related to coronary heart and/or carotid artery disease. Moreover, an association could be shown between postprandial chylomicron remnants and the progression of angiographically determined coronary heart disease (ref. cit in 13). The associations between postprandial TG concentrations and the carotid intima-media thickness by ultrasonography (predictive of incident coronary artery heart disease) in diabetic and non-diabetic populations, support the concept that atherosclerosis is a postprandial phenomenon22 . POSTPRANDIAL HYPERGLYCEMIA AND MACROVASCULAR (CARDIOVASCULAR) COMPLICATIONS Epidemiological evidences The oral glucose tolerance test (OGTT) has been mostly used in epidemiological studies to evaluate the risk of CVD. The advantage of the OGTT is its simplicity: a single plasma glucose measurement 2 hours after the glucose load to determine whether the glucose tolerance is normal, impaired or indicative of overt diabetes. The caveats of the OGTT are numerous because 75 g or 100 g glucose is almost never ingested during a meal and many events associated with ingesting glucose does not incorporate the numerous metabolic events associated with eating a mixed meal. However, it has been recently demonstrated that the OGTT may represent a valid tool to reveal carbohydrate metabolism during a standardized mixed meal27 . From the epidemiological point of view, the Hoorn Study28 , the Honolulu Study29 ,the Chicago Heart Study30 and the Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic Criteria in Europe study (DECODE)31 have shown that the glucose serum level 2 hours after an oral glucose challenge is a powerful predictor of cardiovascular risk (Fig. 3). A further analysis of the DECODE data focusing on CVD (268,811 person-years) showed that, after adjusting for possible confounders, and with FPG and 2-hour glucose in the same model, the RR of CVD was not significantly increased in subjects with a FPG > 126 mg/dl than in those with a FPG < 110 mg/dl (the cutoff for normal FPG levels at the time of publication) (RR 1.20; 95% CI 0.88-1.64; p = NS). On the contrary, the risk of CVD mortality in subjects with 2-hours OGTT plasma glucose > 200 mg/dl was 1.40 (95% CI 1.02-1.92; p < 0.005) compared with those with 2-hours OGTT < 140 mg/dl. Therefore, FPG was not an independent predictor of CVD mortality when the multivariate analysis included both FPG and post-challenge plasma glucose. In this analysis, only the latter turned out to be an independent predictor of CVD mortality32 . All these evidences were confirmed by Coutinho et al.’s14 meta-analysis, already presented, and by another one which involved more than 20,000 subjects, by pooling the data of the Whitehall Study, Paris Prospective Study, and Helsinki Policemen Study33 . The possible role of postprandial hyperglycemia as independent risk factor has been supported by the Diabetes Intervention Study, which showed that postprandial glycemia, but not fasting glucose, predicts infarction in DM2 subjects34 in full agreement with studies on clinical CVD, echo- duplex scanning of the carotids documented the association of postprandial hyperglycemia with medio-intimal thickening (marker of atherosclerosis)35 . POSTPRANDIAL HYPERGLYCEMIA AND MICROVASCULAR COMPLICATIONS Epidemiological evidences The uncontrolled glycemic peaks inducing overproductions of superoxide activates 4 major pathways of hyperglycemic damage to the tissues: polyol pathway, advanced glycation end products (AGE) formation, activation of protein kinase C isoforms and hexosamine pathway36 . The activity of protein kinase C (isoform ␤) impairs contraction of smooth muscle cells or pericytes, increases production of basement membrane materials, and enhances cell proliferation and capillary permeability. Thus, activation of protein kinase C-
  21. 21. 94 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus Figure 3. Relative risk for all-cause mortality in subjects not known as diabetic (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe – DECODE). (Adapted from The DECODE Study Group31 .) ␤ by postprandial hyperglycemia could be responsible by microvascular complications that may be developing even in the early stages of diabetes37 . According to Vinik, although macrovascular complications, such as myocardial infarction, stroke and gangrene, are only partially attributable to hyperglycemia and its attendant effect, the microvascular complications including retinopathy, nephropathy and neuropathy are directly related to the degree of hyperglycemia38 . Data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III showed that patients who had 2-hour postprandial glucose levels of 194 mg/dl had a threefold increase in incidence of retinopathy, despite normal fasting glucose levels (fasting plasma glucose < 110 mg/dl, at the time of the study). Studies of Pima Indian and Egyptian populations revealed a similar increase in the incidence of retinopathy in subjects with normal fasting glucose levels (< 110 mg/dl) but 2-hour postprandial glucose values of > 200 mg/dl39 . POSTPRANDIAL HYPERGLYCEMIA AND CVD Intervention studies The Study To Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) has shown that treatment of subjects with impaired glucose intolerance with the ␣-glucosidase inhibitor acarbose, which specifically reduces postprandial hyperglycemia, was associated not only with a 36% reduction in the risk of progression to diabete40 but also with a 34% risk reduction in the development of new cases of hypertension and a 49% risk reduction in cardiovascular events41 (Figs. 4 and 5). In addition, in a subgroup of patients, acarbose treatment was associated with a significant decrease in the progression of carotid intima-media thickness, previously indicated as a surrogate for atherosclerosis42 . The effects of two insulin secretagogues, repaglinide and glibenclamide (glyburide), known to have different efficacy on postprandial hyperglycemia were given to drug-naïve DM2 patients, in a randomized single-blind trial, after a titration period of 6 to 8 weeks, to evaluate carotid intima-media thickness and markers of systemic vascular inflammation43 . Repaglinide is a rapid- onset/short-duration insulinotropic agent whereas glybenclamide is a long-acting sulfonylurea. Repaglinide selectively increases meal-related early insulin secretion and may result in a better control of postprandial hyperglycemia than glibenclamide44 . After 12 months, postprandial glucose peak was 148 + 28 mg/dl (mean + SD) in the repaglinide group and 180 + 32 mg/dl in the glibenclamide group (p < 0.01). HbA1c showed similar decrease in both groups (-0.9%). Carotid intima-media thickness regression was observed in 52% of diabetic subjects receiving repaglinide and in 18% of those receiving glibenclamide (p < 0.01) (Figs. 6 and 7). Interleukin-6 (p = 0.04) and C-reactive protein (p = 0.02) decreased more in
  22. 22. 95 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus the repaglinide group than in the glibenclamide group. The reduction in carotid intima-media thickness was associated with changes in postprandial but not fasting hyperglycemia, suggesting that treating postprandial hyperglycemia may positively affect the development of CVD43 . A similar study was performed in 8 DM2 patients on two different occasions when they Figure 4. Effect of acarbose on the probability of remaining free of cardiovascular disease.41 * Hazard ratio (95% CI) could not be calculated because of zero event for acarbose group. Figure 5. Effect of acarbose on the development of cardiovascular disease.41 CI = confidence interval. received an oral glucose load (50 g) preceded by either human regular insulin, reaching a peak of 259 + 22 mg/dl at 100 minutes, or rapid but short- acting insulin lispro, the peak being earlier (80 minutes) and lower (229 + 27mg/dl; p < 0.01), both given in a dose of 0.075 U/kg lean body mass45 . Basal plasma glucose, insulin and endogenous glucose production were similar in both occasions. After the ingestion of plasma glucose, the
  23. 23. 96 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus Figura 6.Atherosclerosis regression in the carotid (CIMT reduction after 12 months) after postprandial glucose control in type 2 diabetic patients.43 CIMT = carotid intima-media thickness. Figure 7. Reduction in CIMT is associated with changes postprandial (PPG) but not with fasting (FPG) glucose.43 CIMT = carotid intima-media thickness. incremental glucose area under the curve was 46% lower with lispro in comparison with regular insulin (p < 0.01) (Fig. 8). However, in spite of comparable incremental areas of plasma insulin under the curve, the time course of plasma insulin concentration was significantly different: after regular insulin, plasma insulin peaked at 120 minutes while with lispro, the peak occurred at 60 minutes with higher insulin levels. Plasma glucose kinetics indicated no difference in the two studies in the rate of appearance of ingested glucose and in the overall rate of glucose disposal. During the initial 90 minutes, however, the rate of endogenous glucose production was suppressed in a prompter and more profound manner when lispro was administered (p < 0.05), while there was no difference in the late prandial phase (Fig. 9). The authors45 concluded that an early rise in plasma insulin levels after the ingestion of glucose load is associated with a significant improvement in glucose tolerance due to a prompter, though short- lived, suppression of endogenous glucose
  24. 24. 97 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus Figure 8. AUC of plasma glucose (A) and insulin (B) after oral 50 g of glucose preceded by 0.075 U/kg LBM of regular insulin and lispro insulin.45 AUC = area under the curve; LBM = lean body mass. Figure 9. Time course of rate of appearance of oral glucose (A), rate of glucose disappearance (B) and rate of endogenous glucose production (C) after oral 50 g of glucose preceded by 0.075 U/kg LBM of regular ( ) and lispro ( ) insulin.45 LBM = lean body mass. ⅷ
  25. 25. 98 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus production. The amelioration in plasma glucose profile prevents late hyperglycemia and hyperinsulinemia. Therefore, restoration of a more physiologic profile of prandial plasma insulin profile represents a rational approach for treatment of postprandial hyperglycemia. CONCLUSIONS New antidiabetic drugs such as incretin mimetics and incretin enhancers target the suppression of postprandial hyperglycemia. In effect, glucagons-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists (mimetics) enhance insulin release when glucose concentrations are elevated, suppress postprandial glucagon secretion, in addition to slowing gastric emptying and promoting satiety46 . The significant attenuation of post-meal hyperglycemia after the incretin mimetic (exenatide) injection was related to the reduction in the rate of oral glucose appearance in the systemic circulation and enhancement of the suppression of endogenous glucose production: half of the decrease in endogenous glucose production results from the inhibition of glucagon secretion and half from increased insulin secretion47 . Finally, it was shown that the incretin mimetics enhanced postprandial beta-cell function in patients with DM2 treated with metformin or metformin and sulfonylurea.48, 49 Finally, the dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitors preventing the degradation of native GLP-1 have emerged as a therapeutic strategy for enhancing GLP-1 action “in vivo” (incretin enhancers), particularly as they can be taken orally, once-daily dosing regimen. Presently two DPP- IV inhibitors, Sitagliptin (Januvia) andVildagliptin (Galvus) will be available shortly, particularly the first one. The effects of DDP-IV inhibition could be mediated not only by GLP-1 but also by other mediators of the glucose-lowering actions of DPP- IV inhibition in clinical studies, since it causes little increase in circulating endogenous GLP-1 (while in GLP-1 receptor agonists the effect corresponds to that of pharmacological concentrations of native GLP-1), has little effect on gastric emptying, does not cause nausea/ vomiting like GLP-1 and GLP-1 agonists, and it is not associated with weight loss.50 As indicated with the incretin mimetics, both enhancers have similar clinical efficiency in reducing postprandial glucose excursions by improving beta-cell function with enhanced postprandial insulin secretion. The epidemiological and intervention studies presented in the article support the conclusion that postprandial hyperglycemia in impaired glucose tolerance and diabetic subjects is a more powerful marker of CVD risk than fasting hyperglycemia then the treatment directed at specifically lowering postprandial glucose is crucial, as underlined by the American Diabetes Association1 .
  26. 26. 99 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus GLICEMIA PÓS-PRANDIAL E DOENÇA CARDIOVASCULAR NO DIABETES MELITO BERNARDO LÉO WAJCHENBERG O presente artigo revisa o papel da glicemia de jejum e pós-prandial em relação ao controle glicêmico de pacientes com diabetes do tipo 2 e com intolerância à glicose, assim como sua relação causal nas complicações micro e macrovasculares. Estudos recentes têm sugerido que um terceiro componente na tríade glicêmica, as excursões glicêmicas pós-prandiais, pode ter influência na carga glicêmica total e pode, também, refletir no controle glicêmico. Estudos epidemiológicos e de intervenção são apresentados neste artigo, corroborando a conclusão de que a hiperglicemia pós-prandial na intolerância à glicose e em pacientes com diabetes é um marcador mais potente de risco cardiovascular que a hiperglicemia de jejum. Dessa forma, o tratamento dirigido especificamente para reduzir a glicemia pós-prandial é crucial, conforme sugerido pela Associação Americana de Diabetes. Palavras-chave: diabetes melito, glicemia de jejum alterada, intolerância à glicose, doença cardiovascular, glicemia pós-prandial. (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:89-101) RSCESP (72594)-1646 REFERENCES 1. American Diabetes Association. Postprandial blood glucose. Diabetes Care. 2001;24:775-8. 2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with Sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-53. 3. Avignon A, Radauceanu A, Monnier L. Nonfasting plasma glucose is a better marker of diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes. Diabetes Care. 1997;20:1822-6. 4. El-Kebbi JM, Ziemer DC, Cook CB, Gallina DL, Barnes CS, Phillips LS. Utility of casual postprandial glucose levels in type 2 diabetes management. Diabetes Care. 2004;27:335-9. 5. Rohlfing CL,Wiemeyer HM, Little RR, England JD, Tennill A, Goldstein DE. Defining the relationship between plasma glucose and HbA(1c): analysis of glucose profiles and HbA(1c) in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care. 2002;25:275-2. 6. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA. 1979;241:2035-8. 7. Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinemia predict death from coronary heart disease in patients with type II diabetes. Diabetologia. 2000;43:148- 55. 8. Dahl-Jorgensen K, Larsen JR, Hanssen KF. Atherosclerosis in childhood and adolescent type 1 diabetes: early disease, early treatment. Diabetologia. 2005;48:1445-53. 9. Bierman EL. Atherogenesis in diabetes. Arterioscler Thromb. 1992;12:647-56. 10. Laakso M. Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes. 1999;48:937-2. 11. Monnier L, Colette C. Contributions of fasting and postprandial glucose to hemoglobin A1c. Endocr Pract. 2006;12 Suppl 1:42-6. 12. Bell DS. Importance of postprandial glucose control. South Med J. 2001;94:804-9. 13. Heine RJ, Dekker JM. Beyond postprandial
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  28. 28. 101 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 WAJCHENBERG BL Postprandial glycemia and cardiovascular disease in diabetes mellitus up. Diabetologia. 1996;39:1577-83. 35. Hanenfeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, Henkel E, Temelkova-Kurktschiev T. Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness in non-diabetic individuals. Atherosclerosis. 1999;144:229-35. 36. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism. Diabetes. 2005;54:1615-25. 37. Koya D, King GL. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications. Diabetes. 1998;47:859-66. 38. Vinik A. The protein kinase C-â inhibitor, ruboxistaurin, for the treatment of diabetic microvascular complications. Expert Opin Investig Drugs. 2005;14:1547-59. 39. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1998;22 Suppl 1:S5- S19. 40. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M, the STOP-NIDDM Trial Research Group.Acarbose for prevention of type 2 diabetes: the STOP-NIDDM randomized trial. Lancet. 2002;359:2072-7. 41. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M, the STOP-NIDDM Trial Research Group.Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003;290:486-94. 42. Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, Henkel E, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke. 2004;35:1073-8. 43. Esposito K, Giugliano D, Nappo F, Marfella R, for the Campanian Post-prandial Hyperglycemia Study Group. Regression of carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2004;110:214-9. 44. Cozma LS, Luzio SD, Dunseath GJ, Langendorg KW, Pieber T, Owens DR. Comparison of the effects of three insulinotropic drugs on plasma insulin levels after a standard meal. Diabetes Care. 2002;25:1271-6. 45. Bruttomesso D, Pianta A, Mari A, Valerio A, Marescotti M-C, Avogaro A, et al. Restoration of early rise in plasma insulin levels improves the glucose tolerance of type 2 diabetic patients. Diabetes. 1999;48:99-105. 46. Baggio LL, Drucker DJ. Incretin hormones in the treatment of type 2 diabetes: therapeutic applications of DPP-IV inhibitors. Medscape Diabetes & Endocrinology. 2006;8:1-5. 47. Wajcberg E, Triplitt C, Sriwijitkamol A, De Fronzo R, Cerosimo E. Contribution of glucagon suppression to improved postprandial hyperglycemia induced by exenatide in patients with TT2MM [Abstract 118-OR]. Diabetes. 2006;55 Suppl 1:A28. 48. Mari A, Halseth A, Nanayakkara N, Nielsen L, DeFronzo R, Ferrannini E. Mathematical modeling shows exenatide improved postprandial ␤-cell function in patients with type 2 diabetes treated with metformin or metformin and sulfonylurea [Abstract 482-P]. Diabetes. 2005;54 Suppl 1:A119. 49. MariA, Degn K, Brock B, Rungby J, Ferrannini E, Schmitz O. Characterization of beta-cell function improvement by liraglutide: modeling analysis of 24-h tests [Abstract 522 –P]. Diabetes. 2006;55 Suppl 1:A124. 50. Drucker DJ. DPP-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Mechanisms in Medicine Inc.; 2006. p. 59.
  29. 29. 102 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 OLIVEIRA SF Papel da hiperglicemia no infarto agudo do miocárdio INTRODUÇÃO A mortalidade relativa ao infarto agudo do mi- ocárdio em diabéticos no período pré-trombólise era duas vezes superior à de não-diabéticos1 . Com a redução da mortalidade pós-trombólise nos dois grupos, a proporção não mudou, continuando duas vezes maior2 . A hiperglicemia inicial tem demonstrado mai- or importância prognóstica no infarto agudo do miocárdio em não-diabéticos que em diabéticos. A hiperglicemia aguda, mas não o diabetes, é pre- ditora de mortalidade hospitalar após infarto agu- do do miocárdio na fase pós-angioplastia. O fenô- meno de não-reperfusão (“no reflow”) é mais fre- qüente em pacientes com hiperglicemia submeti- dos a angioplastia e sugere a presença de disfun- ção microvascular comprometendo a perfusão mi- ocárdica desses pacientes3 . A hiperglicemia no infarto agudo do miocárdio é comum (cerca de 50%) e pouco tratada. É associada ao aumento da PAPEL DA HIPERGLICEMIA NO INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA Unidade Clínica de Aterosclerose – Instituto do Coração (InCor ) – HC-FMUSP Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – Cerqueira César – CEP 05403-904 – São Paulo – SP O infarto agudo do miocárdio em diabéticos acarreta maior mortalidade em relação aos não-diabéticos. Recentemente tem se destacado a importância da hiperglicemia aguda como determinante do prognóstico do infarto agudo do miocárdio. Sua presença aumenta a mortalidade, principalmente em pacientes não-diabéticos. O bom controle glicêmico nas primeiras 24 horas determina a melhora do prognóstico. Níveis de glicemia acima de 170 mg/dl pioram a evolução de não-diabéticos. Variações de glicemia acima de 50 mg/dl e de hemoglobina glicada acima de 2% são deletérias, aumentando a mortalidade em 20%. Palavras-chave: hiperglicemia aguda, infarto agudo do miocárdio, diabetes melito. (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:102-5) RSCESP (72594)-1647 mortalidade em pacientes idosos, principalmente naqueles sem diagnóstico prévio de diabetes. Va- lores de glicemia acima de 170 mg/dl são deleté- rios e aumentam significativamente a mortalidade em pacientes não-diabéticos4 . Observou-se que pa- cientes diabéticos internados em Unidade de Tra- tamento Intensivo são submetidos com mais fre- qüência a insulinoterapia, enquanto não-diabéti- cos começam a receber insulina, na maioria das vezes, a partir de níveis glicêmicos acima de 200 mg/dl.A importância da hiperglicemia no pacien- te não-diabético é subestimada. Estudo em 808 pacientes diabéticos consecu- tivos com infarto agudo do miocárdio5 demons- trou que a glicemia de admissão foi o mais signi- ficante preditor independente de mortalidade hos- pitalar. A hemoglobina glicada basal se correlaci- onou fortemente com a glicemia admissional, mas não foi preditor independente de mortalidade. A Tabela 1 apresenta os resultados da divisão em quartis, quanto ao nível glicêmico de entrada.
  30. 30. 103 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 OLIVEIRA SF Papel da hiperglicemia no infarto agudo do miocárdio Tabela 1 - Divisão em quartis, quanto ao nível glicêmico de entrada Glicemia de admissão Razão (mg/dl) de risco Quartil 1 < 161 1 Quartil 2 161-217 1,14 Quartil 3 218-300 2,84 Quartil 4 > 301 5,03 Estudo multicêntrico demonstrou a importân- cia do controle da glicemia de jejum até o dia se- guinte à admissão (24 horas), que, ao atingir ní- veis de 120 mg/dl, determina melhor evolução dos pacientes infartados em relação àqueles que per- maneceram com seus níveis glicêmicos elevados6 . O estudo “Diabetes and Insulin-Glucose Infu- sion in Acute Myocardial Infarction” (DIGAMI I) demonstrou que pacientes com infarto agudo do miocárdio submetidos a controle glicêmico in- tensivo durante 12 meses tiveram redução da mor- talidade de 30% em relação ao grupo sob trata- mento convencional7 . Após 3,4 anos, houve redu- ção da mortalidade absoluta de 11%. O estudo não pôde esclarecer se o benefício era relacionado à infusão de glicose-insulina ou ao controle meta- bólico proporcionado pela insulina contínua ou ambos. Elaborou-se um segundo protocolo, o DIGA- MI II8 , com três mil pacientes divididos em três grupos: 1. terapia intensiva com insulina por via endovenosa em 24 horas, seguida de insulina por via subcutânea durante os períodos hospitalar e ambulatorial; 2. terapia intensiva com insulina por via endovenosa em 24 horas durante o período hos- pitalar, seguida de tratamento convencional hos- pitalar e no seguimento ambulatorial; e 3. terapia convencional durante os períodos hospitalar e ambulatorial. Entretanto, só se conseguiu arregi- mentar 1.500 pacientes e o estudo perdeu a força estatística em 50%. Conclui-se que embora não houvesse diferença entre os três tipos de tratamento quanto a mortalidade total, mortalidade cardiovas- cular e reinfarto com níveis de glicemia semelhan- tes, confirmou-se o papel da glicemia como um dos mais fortes preditores de prognóstico. Varia- ções da hemoglobina A1c (HbA1c) e da glicemia, com aumento de 2% e de 3 mmol/dl (54 mg/dl), respectivamente, aumentam o risco cardiovascu- lar em 20%. Glicemia de admissão, idade, presença de insuficiência cardíaca e creatinina plasmática elevada foram preditores independentes de mor- talidade. Em relação às diferenças entre os pacientes do DIGAMI I e do DIGAMI II, observou-se glice- mia inicial média de 280 mg/dl vs. 230 mg/dl, variação da glicemia de 99 mg/dl vs. 61 mg/dl, e redução de HbA1c de 1,4% vs. 0,5%, respectiva- mente. Quanto à angioplastia primária, o sucesso foi semelhante nos grupos de diabéticos e não-diabé- ticos, sendo mais efetiva que a trombólise em dia- béticos com infarto agudo do miocárdio9 . Apesar de pacientes com e sem diabetes apre- sentarem taxas semelhantes de fluxo TIMI grau 3 após a angioplastia primária, os diabéticos têm maior probabilidade de ter perfusão miocárdica anormal. Os pacientes diabéticos com bom con- trole glicêmico apresentaram melhor padrão de perfusão miocárdica pós-angioplastia10 . EFEITOS DELETÉRIOS DA HIPERGLICEMIA Seria a hiperglicemia causa ou conseqüência da gravidade do estado clínico ocasionado pela maior extensão da área de infarto do miocárdio? A presença e o grau da hiperglicemia podem não se correlacionar com o tamanho da área de infarto e podem ser marcadores de ativação adre- nérgica deletéria e de liberação de catecolaminas pós-infarto agudo do miocárdio. Há aumento de glicocorticóides, o que estimula diretamente a gli- cogenólise, a glicogênese, a lipólise e a inibição da secreção de insulina. O efeito nocivo da hiper- glicemia decorre da supressão da vasodilatação de- pendente do endotélio conseqüente ao aumento da produção de radicais livres e ao aumento da ativa- ção do fator nuclear “kappa” B (NFκB) e de fato- res de transcrição pró-inflamatórios, que aumen- tam a expressão de metaloproteinases, fator teci- dual e inibidor do ativador de plasminogênio (PAI- 1). A hiperglicemia é secundária à insulinopenia relativa, que permite o excesso de produção de ácidos graxos livres, conseqüente à lipólise indu- zida pela catecolamina. Excesso de exposição de ácidos graxos livres no miocárdio lesado aumenta o consumo de O2 , reduz a contratilidade miocár- dica e aumenta o risco de arritmias. A hiperglice- mia aumenta o estresse oxidativo e a apoptose do miócito. O uso de insulina endovenosa corrige os desvios do metabolismo e reduz tanto a resposta inflamatória como a mortalidade. TRATAMENTO DA HIPERGLICEMIA A solução glicose-insulina-potássio (GIK) foi utilizada sem resultado em relação à mortalidade. No entanto, com esse tratamento foi observado au- mento da glicemia nas primeiras seis horas, o que
  31. 31. 104 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 OLIVEIRA SF Papel da hiperglicemia no infarto agudo do miocárdio elevou a mortalidade11. Atualmente recomenda-se controle glicêmico intensivo abaixo ou igual a 120 mg/dl na unidade coronariana e glicemia pós-prandial abaixo de 180 mg/dl na enfermaria, para reduzir a mortalidade hospitalar e de um ano12 . ROLE OF HYPERGLYCEMIA IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION SERGIO FERREIRA DE OLIVEIRA The acute myocardial infarction in diabetic patients is related to higher level of mortality in relation to non-diabetic patients. Recently the role of hyperglycemia as an acute myocardial infarction prognosis determinant has been described. Acute hyperglycemia increases mortality mainly in non-diabetic patients. The optimal glycemic control in 24 hours improves the prognosis. Glycemic levels above 170 mg/dl were related to bad evolution in non-diabetic patients. Glycemic and glicated hemoglobin changes above 50 mg/dl and 2%, respectively, increases mortality in 20%. Key words: acute hyperglycemia, acute myocardial infarction, diabetes mellitus. (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:102-5) RSCESP (72594)-1647 REFERÊNCIAS 1. Jeseloff NE, Feinglos M, Granger CB, Califf RM. Outcomes of diabetic patients following acute myocardial infarction: a review of the major thrombolytics trials. Coron Artery Dis. 1996;7:732-43. 2. Mak KH, Moliterno DJ, Granger CB, Miller DP, White HD, Wilcox RG, et al. Influence of diabetes mellitus on clinical outcome in the thrombolytic era of the acute myocardial infarction. Gusto-I Investigators. Global Utilization of Streptokinase and Tissue PlasminogenActivator for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll Cardiol. 1997;30:171-9. 3. Ishihara M, Kojima S, Sakamoto T, Asada Y, Tei C, Kimura K, et al. Acute hyperglycemia is associated with adverse outcome after acute myocardial infarction in the coronary intervention era. Am Heart J. 2005;150:814- 20. 4. Kosiborod M, Rathore SS, Inzucchi SE, Masoudi FA, Wang Y, Havranek EP, et al. Admission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with acute myocardial infarction. Implications for patients with and without recognized diabetes. Circulation. 2005;111:3078-86. 5. Cao JJ, Hudson M, Jankowski M, Whitehouse F, Weaver WD. Relation of chronic and acute glycemic control on mortality in acute myocardial infarction with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2005;96:183-6. 6. Goyal A, Mahaffey K, Garg J, Nicolau JC, Hochman JS, Weaver WD, et al., for the Cardinal Investigators. Drop in glucose level following acute myocardial infarction predicts improved survival in nondiabetes patients, regardless of baseline glucose level. Circulation. 2005;112:3628. 7. Malmberg K, Rydén L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P,WaldenströmA, et al. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic
  32. 32. 105 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 OLIVEIRA SF Papel da hiperglicemia no infarto agudo do miocárdio patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol. 1995;26:57-65. 8. Malmberg K, Rydén L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K, et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J. 2005;26:650-61. 9. Hasdai D, Granger CB, Srivatsa SS, Criger DA, Ellis SG, Califf RM, et al. Diabetes mellitus and outcome after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction: lessons from the GUSTO-IIb angioplasty substudy. J Am Coll Cardiol. 2000;35:1502-12. 10. Prasad A, Stone GW, Stuckey TD, Costantini CO, Zimetbaum PJ, McLaughlin M, et al. Impact of diabetes mellitus on myocardial perfusion after primary angioplasty in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2005;45(4):508-14. 11. Mehta SR, Yusuf S, Diaz R, Zhu J, Pais P, Xavier D, et al. Effect of glucose-insulin- potassium infusion on mortality in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA Randomized Controlled Trial. JAMA. 2005;354:437-44. 12. Zarich SW, Nesto RW. Implications and treatment of acute hyperglycemia in the setting of acute myocardial infarction. Circulation. 2007;115:e436-e439.
  33. 33. 106 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 CHAVES AJ e cols. Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea REVASCULARIZAÇÃO MIOCÁRDICA NO PACIENTE DIABÉTICO: INTERVENÇÃO CORONARIANA PERCUTÂNEA ÁUREA J. CHAVES, AMANDA G. M. R. SOUSA, ALEXANDRE ABIZAID, LUIZ ALBERTO MATTOS, FAUSTO FERES, RODOLFO STAICO, JOSÉ RIBAMAR COSTA, RICARDO COSTA, GALO MALDONADO, LUIZ FERNANDO TANAJURA, MARINELLA CENTEMERO, ANDRÉA ABIZAID, ANA SEIXAS, IBRAIM PINTO, J. EDUARDO SOUSA Serviço de Cardiologia Invasiva – Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Endereço para correspondência: Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 – Ibirapuera – CEP 04012-180 – São Paulo – SP O diabetes melito é uma doença metabólica complexa, presente em 20% a 30% dos indivíduos que necessitam revascularização miocárdica. Dados da literatura confirmam a superioridade da revascularização cirúrgica em relação à angioplastia com balão em diabéticos com doença multiarterial. A intervenção coronariana percutânea com o implante de stents diminuiu a vantagem da cirurgia, mas a necessidade de reintervenções ainda é maior com a angioplastia. Mais recentemente, os stents farmacológicos tornaram-se a intervenção percutânea de escolha no tratamento da doença coronariana, pela notável redução da reestenose coronariana e da revascularização do vaso-alvo, quando comparados aos stents não-farmacológicos. A segurança dessas próteses, entretanto, tem sido questionada ultimamente, no que diz respeito à ocorrência da trombose tardia do stent, evento raro mas de conseqüências potencialmente graves. Recentemente, a “Food and Drug Administration” (FDA, agência governamental americana que controla o setor de alimentos e remédios) reconheceu que os benefícios dos stents farmacológicos suplantam o pequeno risco de trombose tardia nas indicações aprovadas para seu uso (“on-label”). Pacientes com lesões complexas, especialmente aqueles com lesões em bifurcações, lesões que exijam o implante de stents com sobreposição das bordas (“overlapping”) ou lesões com trombos, têm maior risco de trombose do stent, óbito ou infarto agudo do miocárdio e devem ter seu tratamento individualizado, após a consideração dos riscos e benefícios do procedimeto. Para resolver o problema da trombose dos stents farmacológicos, stents de segunda geração, com novos fármacos antiproliferativos, diferentes sistemas de liberação que substituam os polímeros duráveis e plataformas mecânicas inovadoras, já estão sendo avaliados. Palavras-chave: coronariopatia, diabetes melito, contenedores. (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2007;2:106-14) RSCESP (72594)-1648
  34. 34. 107 RSCESP ABR/MAI/JUN 2007 CHAVES AJ e cols. Revascularização miocárdica no paciente diabético: intervenção coronariana percutânea INTRODUÇÃO O diabetes melito é uma doença metabólica complexa, caracterizada por aterosclerose acele- rada e presente em 20% a 30% dos indivíduos que necessitam revascularização miocárdica na atua- lidade. Pacientes apresentam, à época do diagnós- tico, lesões coronarianas mais difusas, menor fra- ção de ejeção do ventrículo esquerdo e maior fre- qüência de co-morbidades comparados aos não- diabéticos, tornando muitas vezes a escolha do tra- tamento adequado um verdadeiro desafio1 . Dados da literatura confirmam a superiorida- de da revascularização cirúrgica em relação à an- gioplastia com o balão em diabéticos com doença multiarterial2 .A intervenção coronariana percutâ- nea com o implante de stents diminuiu a vanta- gem da cirurgia, mas a necessidade de reinterven- ções ainda é maior com a angioplastia3 . Mais recentemente, os stents farmacológicos tornaram-se a intervenção percutânea de escolha no tratamento da doença coronariana, pela signi- ficativa redução da reestenose coronariana e da ne- cessidade de nova revascularização, quando com- parados aos stents não-farmacológicos4, 5 . A segu- rança dessas próteses, entretanto, tem sido questi- onada ultimamente, no que diz respeito à ocor- rência da trombose tardia do stent, particularmen- te em pacientes com lesões complexas6, 7 . A trom- bose do stent farmacológico é um evento raro, mas com conseqüências clínicas potencialmente catas- tróficas8 . Faz-se necessário, assim, rever as evidências mais recentes a respeito dos resultados do trata- mento coronariano percutâneo contemporâneo dos diabéticos, que nos ajudem a guiar as decisões te- rapêuticas nesse grupo complexo de pacientes. ANGIOPLASTIA COM O BALÃO O estudo “Bypass Angioplasty Revasculariza- tion Investigation” (BARI), cuja evolução de dez anos foi recentemente publicada2 , foi o primeiro estudo multicêntrico, randomizado, que compa- rou as estratégias de revascularização miocárdi- ca, percutânea e cirúrgica, em pacientes com do- ença em múltiplos vasos. Ganhou notoriedade ao apontar o benefício da cirurgia, em relação à so- brevivência, em um único subgrupo de pacientes, os diabéticos, enquanto nenhuma diferença foi en- contrada nos pacientes não-diabéticos. A sobrevi- vência no grupo cirúrgico, nos que receberam pelo menos um enxerto da artéria torácica interna, foi significativamente maior aos cinco anos de evolu- ção (80,6% vs. 65,5%; p = 0,003)9 , o que motivou um alerta do “National Institute of Health” (NIH), recomendando a cirurgia como tratamento de es- colha em diabéticos com doença multiarterial. Esse benefício da cirurgia vem sendo mantido no lon- go prazo2 . O mau desempenho da angioplastia no estudo BARI pode ser explicado, em parte, pelas altas taxas de reestenose pós-balão e seu impacto prog- nóstico na evolução dos diabéticos. Van Belle e cols.10 demonstraram que a reestenose em diabé- ticos, especialmente sua forma mais grave, a rees- tenose oclusiva, aumenta a mortalidade tardia. A mortalidade em um acompanhamento de dez anos foi de 24% nos pacientes sem reestenose, de 35% nos pacientes com reestenose não-oclusiva e de 59% nos pacientes com reestenose oclusiva (p < 0,0001). Os resultados do BARI, com toda a tecnologia percutânea disponível na atualidade, têm apenas interesse histórico. Esses resultados, no entanto, tiveram o mérito de mostrar que os diabéticos se comportam de maneira diferente dos demais pa- cientes e, por isso, devem ser analisados separa- damente. STENTS CORONARIANOS Muitas das limitações da angioplastia com o balão foram superadas pelos stents coronarianos. Os stents, o segundo grande salto tecnológico na história da Cardiologia Intervencionista, pratica- mente eliminaram a oclusão aguda do vaso relaci- onada ao procedimento e reduziram a reestenose angiográfica à metade, quando comparados aos ba- lões11, 12 . Com esse desempenho, ganharam gran- de aceitação e passaram a ser utilizados na quase totalidade dos procedimentos coronarianos percu- tâneos. Os mesmos pesquisadores que observaram maior mortalidade tardia nos diabéticos que evo- luíam com reestenose pós-balão demonstraram, em publicação posterior, que os stents não só reduzi- am a reestenose (inclusive a forma oclusiva) como também a mortalidade tardia13 .A reestenose angi- ográfica (27% vs. 62%; p < 0,0001) e a oclusão do local tratado (4% vs. 13%; p < 0,0005) aos seis meses foram significativamente menores em com- paração com os diabéticos tratados com o balão. Aos quatro anos de evolução, diabéticos tratados com stent demonstraram tendência a menor inci- dência de óbito de causa cardíaca (6,6% vs. 14,6%; p = 0,07) e de infarto agudo do miocárdio (9,9% vs. 16,0%; p = 0,06) e redução significativa dos eventos combinados óbito e infarto agudo do mi- ocárdio (14,8% vs. 26%; p = 0,02). O estudo “Arterial Revascularization Therapi- es Study” (ARTS), que comparou a intervenção percutânea com o implante de stents e a cirurgia de revascularização miocárdica em pacientes com

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