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Patogenia de V P H

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Presentación de Virus Papiloma humano y sus mecanismos de petogenicidad

Presentación de Virus Papiloma humano y sus mecanismos de petogenicidad

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  • 1. Patogenia de VPH Gina Pennacchiotti
  • 2.  
  • 3. Epidermotrofico Afinidad y capacidad de infectar Epitelios escamosos Infección por solución de continuidad Mucocutanea Periodo de incubación entre 6 semanas y 2 anos Célula Diana: Queratinocito de la lamina basal donde se produce La trascripción de genes tempranos Impiden que entren en su fase terminal de diferenciacion
  • 4. Región Temprana (E) Región Tardia (L) Región de control largo (LCR) 8 regiones de lectura abierta (ORF) Doble hebra circular 8000 pb 52-55nm Sin manto Capside icosaedrica 100 genotipos
  • 5.
    • E1 y E2 precoces intervienen en el control de la transcripción y replicación viral
    • E5 mejora la actividad del factor de crecimiento epidérmico
    • E6 y E7 obstaculizan el control de la transcripción y el ciclo celular de la célula huésped.
    • L1 y L2 codifican proteínas del cáspide viral usadas en la producción de los nuevos virus.
  • 6. Proteína ppal de la cápside Responsable de la adherencia especifica del virus a la célula Es el Ag frente al cual se produce la respuesta celular y humoral Muy conservado y permite reactividad cruzada Secuencia final que incluye la expresion de los genes tardios (L1 y L2) y la síntesis y ensamblaje de la capside tiene lugar en las células mas queratinizadas y diferenciadas del estrato espinoso RECEPTOR Cel basal
  • 7.
    • Internalizacion al citoplasma de la célula huésped por ENDOCITOSIS
    • Clatrinas (16-18) Caveolinas (31)
    • Capside viral se degrada en el citoplasma por reducción química que
    • daña puentes disulfido que estabilizan la capsula originando
    • capsómeros y monómeros, los cuales son transportados al núcleo
    • junto a pequeños fragmentos del ADN viral, pudiendo atravesar los
    • poros nucleares de un diámetro aproximado a 39 nm, con ello el
    • genoma viral y las proteínas de la cápside participarían en los
    • procesos de:
    • transcripción génica,
    • replicación del ADN y
    • maduración de viriones .
  • 8. Lesiones Benignas Lesiones Displasicas Cancer
    • DNA viral:
    • Localizacion extracromosomica
    • DNA viral: Integrado en el cromosoma
    • se inserta rompiendo
    • ( regula la expresion )
    • E6 E7
    • Cuyos productos interfieren con
    • Proteinas supresoras de tumores : (oncogenicos)
    • p53
    • Oncogen del retinoblastoma (Rb)
    • Actividad Transformadora mayor en
    • VPH (16-18)
    E2
  • 9. Rb y p53
    • Regulan la división celular normal.
    • Rb produce los factores de transcripción necesarios para el avance a través del ciclo celular. Esto denota que Rb impide que la célula se divida hasta que haya aislado suficientes proteínas para la división celular.
    • E2F es la importante proteína que Rb produce, lo que convierte a Rb en un gen/proteína supresor de tumores . Esto impide que el ciclo celular prosiga
    • hasta que se hayan acumulado suficientes proteínas, en especial la E2F.
  • 10.
    • Cuando VPH infecta una célula, el gen E7 se fija a Rb de tal modo que
    • Rb libera E2F y otras proteínas. Esta es una señal para que el ciclo
    • celular avance. En tanto E7 permanezca fijo a Rb, el ciclo celular
    • continuará, causando así un ciclo de reproducción celular
    • incontrolada , que es una de las características que definen a
    • una célula maligna .
  • 11.  
  • 12. P53
    • Otro gen que VPH ataca.
    • En una célula, p53 actúa en respuesta al DNA dañado . Cuando se deteriora el DNA de una célula, p53 detiene la división celular y dirige a los genes comprendidos en la reparación de DNA a fin de corregir el daño .
    • Si no es posible reparar el DNA, p53 causa apoptosis , garantizando así que la célula dañada muera y no se reproduzca. En las células cancerosas, p53 a menudo aparece deteriorado o no funcional. Esto favorece que las células con DNA dañado o alterado sigan viviendo en vez de ser destruidas.
    • La proteína E6 viral puede fijarse a p53 e inactivarlo . Lo anterior permite que el virus se apropie de la célula y se reproduzca a si mismo, dado que el gen p53 inhibido por el virus no puede detenerlo o comenzar el proceso de la muerte celular.
    • La replicación repetida de células con información DNA incorrecta es el inicio de la formación de un tumor maligno. A más de bloquear el gene p53 celular, la proteína E6 viral activa a la telomerasa , enzima que sintetiza las secuencias repetitivas del telómero. La activación de esta enzima conserva un ciclo celular repetido que continúa produciendo células virales. Esto deriva en cáncer a medida que las células mutantes siguen reproduciéndose sin control.
  • 13. E7 + Proteína del Rb Desplaza factores de transcripcion E2F que normalemente permanecen secuestrados por Rb Activa CDK1, CDK1A/ p1 y p23 Se une a ciclinas E y A activándolas
  • 14. E6 Se fija e inactiva a la proteína TP53 Interviene en la degradación de BAX (miembro preapoptotico de BCL2) Activa la TELOMERASA
  • 15. VPH no es suficiente
  • 16.
    • Interacción sinérgica entre el VPH y el VIH ,
    • Aumenta la expresión génica a través de
    • factores transactivadores como :
    E2 y el gen TATA.
  • 17.
    • El sistema inmune utiliza tanto elementos de la inmunidad natural como respuestas mediadas por linfocitos T y B para hacer frente a las infecciones virales.
    • Los principales componentes de la inmunidad innata son la producción de interferones tipo I y la activación de las células NK .
    • Los principales efectores de la inmunidad adaptativa , son la producción de Ac , fundamentalmente IgA a nivel de mucosas , y de respuestas celulares citotóxicas.
    • VPH utiliza varios mecanismos para evitar esta respuesta antiviral. El propio ciclo vital de los VPH constituye por sí mismo un mecanismo de evasión.
  • 18.
    • El VPH infecta y se multiplica en los queratinocitos en forma episomal, y sólo consiguen la expresión de las proteínas estructurales en los estratos celulares más distales, lejos del contacto con las células inmunológicas.
    • Dado que la etapa final de la diferenciación de los queratinocitos, conlleva la muerte celular de forma natural, no se producen señales de alarma o estrés celular suficientes.
    • VPH no tiene efectos citopáticos durante su replicación, por este motivo tampoco, las señales de inflamación son insuficientes , no se produce viremia, y tampoco un transporte importante de partículas virales por las células de Langerhan’s (LC) a los nódulos linfáticos regionales.
  • 19.
    • En una situación normal, tras la infección de la mucosa, las células LC deberían, una vez que se produce el reconocimiento por los receptores de patrones moleculares, activarse, madurar y migrar a los órganos linfoides . La cápside de VPH lejos de producir estos efectos, inhibe la migración y maduración de las células LC.
    • Además de esto, la propia configuración del MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) en el tracto urogenital difiere de otros en la falta de estructuras organizadas de linfocitos, como si tienen; la mucosa gastrointestinal, la bronquial, y otros sitios inductores de inmunidad.
  • 20.
    • Todas estas características traen consigo una insuficiente activación de las respuestas celulares y humorales a este nivel.
    • Sin embargo, aún en ausencia de citolisis y activación de células de LC, los VPH que entran en la célula deberían de despertar una respuesta en producción de IFNs de tipo I , importante para impedir la extensión de la infección.
    • La producción de este tipo de IFNs no sólo desencadenaría un potente efecto antiviral , al inhibirse la síntesis proteica, sino que se produciría también un efecto anti-angiogénico y de estímulo de respuestas específicas o adaptativas.
    • Pero… los VPH pueden suprimir la expresión de los genes de interferón tipo I a través de las proteínas E6 y E7.
  • 21.
    • Finalmente algunas proteínas del VPH, como E5 afectan la expresión de moléculas de histocompatibilidad (HLA) de clase I alterando la capacidad de reconocimiento de los LT citotóxicos.
    • También las proteínas E6 y E7 parecen modificar la actividad del promotor de los genes HLA de clase I y de otros genes implicados en el procesamiento y presentación de péptidos virales.
    • El incremento de incidencia y progresión de las infecciones por VPH en pacientes inmunosuprimidos muestra la importancia que en la definitiva resolución y control de las infecciones por VPH tienen las respuestas citotóxicas mediadas por los LT.
  • 22.
    • En este sentido el tiempo invertido en el aclaramiento viral puede jugar un papel crítico en la transformación celular por parte de los VPH de alto riesgo.
    • Paradójicamente la persistencia en la infección viral puede traer consigo que sea ahora el propio sistema inmune, particularmente células de la inmunidad innata quienes favorezcan el desarrollo y progresión tumoral.
    • En resumen, la respuesta inmune en la historia natural de la infección por VPH puede pasar por fases de inmuno-vigilancia, inmunoselección y finalmente inmuno-alteración que se corresponden con el proceso multifásico de la oncogénesis cervical.
  • 23. Respuesta inmune humoral hacia papilomavirus (VPH)
    • Respuesta serológica dirigida contra epítopes conformacionales de la cápside .
    • Los anticuerpos IgG contra VLP (virus like particles) se asocian con infección persistente . Esta respuesta persiste varios años y en su mayoría es tipo específica.
    • La respuesta de tipo IgA es también tipo específica pero no se mantiene en el tiempo, por lo que se sugiere como marcador de infección reciente o activa .
  • 24. VACUNA
    • Tetravalente
    • (16-18-6-11)
    • Contra Ca y Verrugas Genitales
    • Gardasil
    • Bivalente
    • (16-18)
    • Contra Ca
    • Cevarix
  • 25.
    • Es PROFILACTICA (no terapéutica)
    • Es CONTRA LA CAPSULA (no contra proteínas oncogénicas)
    • NO SE MODIFICA LA INMUNIDAD CELULAR , SE PRODUCEN AC QUE ELIMINAN EL VIRUS
    • Para niñas de 9 a 12 anos
    • 3 dosis
    • i.m
  • 26.  
  • 27. Referencias
    • Muñoz N, Bosch F X, de Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 348: 518-27.
    • Zur Hausen H. Immortalization of human cells and their malignant conversion by high risk papillomavirus genotypes. Sem Cancer Biol 1999; 9: 405-11.
    • Munger K, Howley P M. Human papillomavirus immortalization and transformation functions. Virus Res 2002; 89: 213-28.
    • Konya J, Dillner J. Immunity to oncogenic human papillomaviruses. Adv Cancer Res 2001; 82: 205-38.
    • Frazer I. Vaccines for papillomavirus infection. Virus Res 2002; 89: 271-4.
    • Koutsky L A, Ault K A, Wheeler C M, Brown D R, Barr E, Alvarez F B, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med. 2002; 347: 1645-51.
    • Harper D M, Franco E L, Wheeler C M, Ferris D G, Jenkins D, Schuind A, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection of human papillomavirus type 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1757-65.
    • Villa LL, Costa R L, Petta C A, Andrade R P, Ault K A, Giuliano A R, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncology 2005; 6: 271-8.