Zappa Maria Cristina. Diagnosi e trattamento dell'ipertensione polmonare. ASMaD 2011

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Zappa Maria Cristina. Diagnosi e trattamento dell'ipertensione polmonare. ASMaD 2011

  1. 1. Diagnosie trattamentodell’IpertensioneArteriosaPolmonare<br />Dott.ssa Maria Cristina Zappa<br />Direttore UOC Pneumologia<br />Ospedale “Sandro Pertini”<br />Roma<br />
  2. 2. Ipertensione Polmonare: definizione<br />L’ipertensione arteriosa polmonare è un’entità nosologica eterogenea, caratterizzata da un aumento progressivo e persistente delle pressioni e delle resistenze nel circolo polmonare che, inesorabilmente comporta una ripercussione funzionale sulle cavità cardiache destre determinandone l’insufficienza ventricolare destra fino alla morte. <br /> A riposo > 25 mmHg Sotto sforzo >30mmHg<br /> (valore non supportato dai dati clinici, soggetti sani possono <br /> raggiungere valori più elevati)<br />Tali valori sono circa il triplo dei valori medi riscontrati nei soggetti sani<br />(14±3 mmHg)<br />L’Ipertensione polmonare può essere rilevata mediante cateterismo cardiaco dx o mediante Ecocardiocolor-Doppler, in seguito al riscontro di una pressione sistolica in arteria polmonare pari a 40mmHg, che corrisponde ad una velocità di rigurgito tricuspidalico pari a 3.0m/sec<br />ESC Guidelines Eur Hearth J, 2009 <br />
  3. 3. Ipertensione Polmonare: definizione<br />Ipertensione Polmonare (PH): condizione emodinamica e fisiopatologica definita come incremento nella media della pressione in arteria polmonare (PAP) < 25 mmHg a riposo<br />Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH): condizione clinica caratterizzata dalla presenza di PH precapillare in assenza di altre cause di PH precapillare come PH le malattie polmonari, CTEPH, o altre malattie rare. <br />La PAH include forme differenti che condividono quadri clinici simili e cambiamenti identici del microcircolo polmonare.<br />ESC Guidelines Eur Hearth J, 2009 <br />
  4. 4. Classificazione 4th World Symposium 2008<br />2. Ipertensione polmonare da patologie del cuore sinistro<br />• Disfunzione sistolica<br />• Disfunzione diastolica<br />• Valvulopatie<br />1. IpertensioneArteriosaPolmonare<br /> • Idiopatica<br />•Ereditaria<br />Mutazione BMPR 2<br />Mutazione ALK1 Endoglina<br />Non nota<br />•Farmaciedagentitossici<br /> • Associata a (APAH):<br />– Malattie del connettivo<br /> – Infezione HIV<br /> – Ipertensioneportale<br /> – Malatiecongenitecardiache<br />– Schistosomiasi– Anemiaemoliticacronica<br />• Ipertensione persistenteneonato<br />1’. Malattiapolmonarevenoocclusiva (PVOD) e angiomatosicapillarepolmonare (PCH)<br />3. Ipertensione polmonare associata a pneumopatie/ipossiemia<br />• BPCO<br />• Interstiziopatie<br />• Altre patologie polmonari miste restrittive ostruttive<br />• Disturbi del respiro durante il sonno<br />• Malattie con ipoventilazione alveolare<br />• Esposizione cronica alle elevate altitudini<br />•Alterazioni dello sviluppo<br />4. Ipertensione polmonare cronica<br />tromboembolica<br />5. Ipertensioni polmonari a genesi multifattoriale o non nota<br />1:Patologie ematologiche, mieloproliferative, splenectomia.<br />2: Malattie sistemiche, sarcoidosi, istiocitosi, linfangiomatosi , neurofibromatosi. Vasculiti.<br />3: Malattie metaboliche, GD, malattie della tiroide.<br />4: Altro: Neoplasie occludenti, mediastiniti fibrosanti, dialisi <br />ESC Guidelines Eur Hearth J,2009<br />
  5. 5. Epidemiologiadell’ipertensionearteriosapolmonare<br />Forma idiopatica (iPAH)<br />Incidenza: 1 - 2 casi per milione/anno<br />Prevalenza: 4 casi per milione<br />Forma associata (PAH):<br />Connettiviti : 10-30% pz PAH<br />Shunts sistemico/polmonari congeniti:4-10% pz PAH<br />Ipertensioneportale: 2 - 10% pz PAH<br />Infezione HIV: 0,5 - 1% pz PAH<br />Farmacianoressizzanti/tossine<br />European Heart Journal 2004<br />
  6. 6. Epidemiologiadell’ipertensionearteriosapolmonare<br />2% LES, MCTD<br />98% Sclerodermia<br />Forma idiopatica (iPAH)<br />Incidenza: 1 - 2 casi per milione/anno<br />Prevalenza: 4 casi per milione<br />Forma associata (PAH):<br />Connettiviti : 10-30% pz PAH<br />Shunts sistemico/polmonari congeniti:4-10% pz PAH<br />Ipertensioneportale: 2 - 10% pz PAH<br />Infezione HIV: 0,5 - 1% pz PAH<br />Farmacianoressizzanti/tossine<br />La Sclerosi Sistemica Limitata ACA positiva, dimostra una maggiore incidenza di PAH rispetto alla forma diffusa, più incline allo sviluppo di fibrosi polmonare<br />European Heart Journal 2004<br />Cardiology in Review 2010 vol 18 pp 85-88<br />
  7. 7. Eziopatogenesi<br />Alterazioni anatomopatologiche diverse caratterizzano le varie forme di ipertensione polmonare suddivise nei diversi gruppi eziologici.<br />L’Ipertensione Polmonare del I Gruppo si caratterizza per:<br /><ul><li>Lesioni localizzate a livello delle arterie polmonari distali (< 500 μm di diametro)
  8. 8. Tonaca Avventizia Ispessimento
  9. 9. Tonaca Media Ipertrofia
  10. 10. Tonaca Intima Proliferazione</li></ul> Alterazioni Fibrotiche Concentriche ed Eccentriche<br /><ul><li>Infiltrati Infiammatori Perivascolari
  11. 11. Lesioni Complesse Lesioni Plessiformi
  12. 12. Occlusioni Trombotiche
  13. 13. Nell’Ipertensione Polmonare Primitiva i vasi venosi non sono interessati </li></li></ul><li>Lesioni Anatomopatologiche <br />
  14. 14. Eziopatogenesi<br />
  15. 15. Eziopatogenesi<br />Tutti i fattori eziologici, benchè differenti, determinano, a carico<br />delle strutture vascolari del polmone, l’alterazione dell’equilibrio tra <br />fattori vasodilatatori e vasocostrittori a favore di questi ultimi: <br />Fattori vasodilatatori,Fattori vasocostrittori,<br />Anti-Infiammatori, Pro-infiammatori,<br />Anticoagulanti, Pro-coagulanti,<br />Antimitotici Pro-mitotici<br /> Ossido Nitrico Endotelina-1<br />ProstaciclinaTrombossano<br />Plasminogeno Serotonina<br /> Ca++ intracellulare<br />ProstaciclinaPlasminogeno<br />Ca++, Trombossano,<br />Serotonina , Endotelina<br />
  16. 16. Disfunzione <br />Endoteliale<br />PGI2/NO<br />ET1/TxA2<br />Il processo patologico iniziale è a carico dell’endotelio che va incontro a una disfunzione cessando la produzione di NO e PGI2 a favore di una sovrapproduzione di ET1 e TxA<br />
  17. 17. Danno Endoteliale nella Sclerodermia<br />Numerosi sono i meccanismi proposti per spiegare il danno endoteliale nella slerodermia:<br /><ul><li>Fattore citotossico sull’endotelio, serin-proteasi contenuta nei granulociti dei linfociti T attivati
  18. 18. Citotossicità cellulare anticorpo-dipendente contro cellule endoteliali umane
  19. 19. TNF è in grado di provocare danno cellulare e indurre necrosi
  20. 20. Adesione del Fattore di Von Willebrand al tessuto sottoendoteliale con conseguente attivazione piastrinica
  21. 21. Le piastrine attivate rilasciano il PDGF che ha proprietà chemiotattiche per le cellule muscolari lisce e per i fibroblasti e il TGF-β che stimola la sintesi di collageno da parte dei fibroblasti.
  22. 22. Queste citochine stimolano la fibrosi intimale e diffondendo attraverso l’endotelio danneggiato, determinano la progressiva fibrosi dell’avventizia e del tessuto perivascolare.</li></ul>A<br />Autoanticorpi<br />Danno Endoteliale<br />Infiammazione<br />FIBROSI<br />
  23. 23. Caratteristiche funzionali del circolo Polmonare<br />Per svolgere efficacemente la sua funzione, la circolazione polmonare è un circuito:<br /><ul><li> Alto flusso
  24. 24. Basse pressioni
  25. 25. Grande Capacitanza</li></li></ul><li>Fisiopatologia dell’Ipertensione Polmonare<br />Il processo che da inizio alle alterazioni patologiche descritte nell’Ipertensione Polmonare non è conosciuto ma, sono coinvolti numerosi fattori fisiopatologici che coinvolgono vari processi biochimici e tipi cellulari diversi.<br />Arteriolapolmonare<br />Paziente con PPH<br />Arteriolapolmonare<br />Soggettosano<br />La riduzionedell’areadisezionedellearteriedi piccolo calibrodella<br />circolazionepolmonaredetermina un aumentodelleresistenzearteriose<br />polmonari. Per mantenere la stessaportatacardiacadeveaumentare<br />necessariamenteanche la pressionearteriosapolmonare<br />
  26. 26. Rimodellamento vascolare nell’Ipertensione Arteriosa Polmonare<br />L’aumento delle Resistenze Vascolari Polmonari è conseguente a:<br />Vasocostrizione <br />Proliferazione , Rimodellamento della Parete Vascolare<br />Infiammazione<br />Trombosi<br />Ridistribuzione del Flusso<br />
  27. 27. Ripercussioni Sul Circolo Cardiaco<br />Ipertrofia della Parete Libera del Ventricolo destro<br />Dilatazione del Ventricolo Destro<br />Ispessimento del setto Interatriale<br />Movimento Paradosso del Setto nel Ventricolo Sinistro<br />Dilatazione dell’ Apparato Valvolare Tricuspidale<br />Dilatazione Atriale Destro<br />Dilatazione del Seno Coronarico<br />Rigurgito di Sangue nella Vena Cava Inferiore<br />Dilatazione della Vena Cava Inferiore<br />Dilatazione delle Vene Sovra-Epatiche <br />
  28. 28. Diagnosi<br />
  29. 29. ESC Guidelines Eur Hearth J, 2009<br />AlgoritmoDiagnostico<br />Ecocardiografia<br /><ul><li>Definire il gruppo clinico
  30. 30. Stabilire l’etiologia (es. Gruppo 1: IPAH ovveroAPAH individuarela patologiadi base)
  31. 31. Individuare la classe funzionale</li></li></ul><li>Ecocardiografia: significato diagnostico<br /><ul><li>Fornisce numerose variabili che correlano con l’emodinamica del cuore destro inclusa la PAP
  32. 32. Può essere eseguito in tutti i casi sospetti di Ipertensione polmonare</li></ul>Nessun falso positivo con PAPs>50mmHg<br />
  33. 33. TC Toracica <br />Segni Radiologici TC<br />Parenchimali<br />Vascolari<br /><ul><li>Dilatazione del diametro dell’arteria polmonare
  34. 34. Nodulazioni a Vetro Smeriglio Centrolobulari
  35. 35. Rapporto tra Polmonare/Aorta>1:1
  36. 36. Pattern di Perfusione a Mosaico
  37. 37. Rapporto tra Vasi Segmentari/Bronchi>1:1</li></ul>Cardiaci<br /><ul><li>Dilatazione del Ventricolo Destro: Rapporto Dx/Sin>1:1
  38. 38. Dilatazione dei Circoli Collaterali Sistemici,Bronchiali e non Bronchiali
  39. 39. Dilatazione dell’Atrio Destro e del Seno Coronarico,
  40. 40. Presenza di Shunt Bronco-Sistemici-Polmonari
  41. 41. Ispessimento del setto Interventricolare e Sporgenza nel Ventricolo Sinistro
  42. 42. Dilatazione della Vena Cava Inferiore e Rigurgiti di Mezzo di Contrasto</li></ul>La TC del Torace ad Alta Risoluzione è altresì utile per evidenziare eventuali alterazioni interstiziali e nel sospetto di PVOD<br />
  43. 43. Dilatazione del diametro dell’Arteria Polmonare<br />Pattern di Perfusione a Mosaico<br />
  44. 44. Acute vasoreactivity test IPAH (E/A); APAH (E/C)<br />ALGORITMO DIAGNOSTICO<br />IAP <br />Classe I WHO<br />Sierologia<br />(Ssc, LES, HIV)<br />RHC<br />6 MWT<br />Forme Associate<br />Eco Addome<br />I-PAH<br />Negativo<br />RHC e Test vasoreattività<br />Il Test di Vasoreattività viene eseguito solo nella forma idiopatica, l’unica che potenzialmente risponde ai CCb (meno del 10%)<br />
  45. 45. Markers Biochimici<br /><ul><li>Acido Urico Plasmatico: è un marker del metabolismo ossidativo del tessuto periferico ischemico. Elevati livelli di acido urico sono correlati a una ridotta sopravvivenza nei casi di Ipertensione Polmonare
  46. 46. BNP: in particolareil suo precursore inattivo e il frammento N-Terminale sono espressione di insufficienza del ventricolo destro che è la principale causa di morte nei pazienti con Ipertensione Polmonare. Il rapporto BNP/NT-proBNT sono consigliati per effettuare una classificazione iniziale dei pazienti in base alla classe di rischio e per monitorizzare l’efficacia della terapia
  47. 47. Troponina T e I: sono indicativi di danno miocardico, il loro incremento correla con una minore prospettiva di .vita</li></li></ul><li>Tolleranza all’Esercizio Fisico<br />Six-MinutesWalking-Test (6MWT)<br /><ul><li>Tecnicamente semplice
  48. 48. Poco Costoso
  49. 49. Riproducibile
  50. 50. Ben Standardizzato
  51. 51. Consente, oltre al calcolo dei metri percorsi anche la valutazione della saturazione digitale, della dispnea (scala di Borg) e della frequenza cardiaca
  52. 52. È influenzato, pur non correlabile, dal peso corporeo, dal sesso, dall’altezza, dall’età e dipendente dalla volontà del paziente. </li></li></ul><li>Il pazientesclerodermico e ilcateterismocardiacodestronellapraticaquotidiana<br />La sclerodermia è difattounavasculopatiasistemica a evoluzionefibroticaquindi, ogniesameinvasivo, soprattuttodalpuntodi vista vascolare, deveesserevalutatoconsiderandoilrapportorischio/beneficio<br />Se ilprocessodiagnosticodifferenzialeporta ad unadiagnosichiara, il test invasivodiconfermapotrebbeessereevitato<br />Se cisonodubbisull’originedell’innalzamentodellapressionepolmonare, specialmentenelcasodicomorbiditàchehanno in comunel’alterazioneemodinamica del circolopolmonare (patologiaSx, BPCO e fibrosi, ostruzioneembolica), ilcateterismocardiacodestrodiventaindispensabile<br />
  53. 53. Classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità dello Status Funzionale dei Pazienti con Ipertensione Polmonare.<br />Classe Descrizione<br /> I Paziente con ipertensione polmonare che non presenta limitazioni<br /> Funzionali allo svolgimento delle comuni attività quotidiane;<br /> l’attività fisica ordinaria non determina aumento della dispnea,<br />affaticabilità, dolore toracico o presincope.<br /> <br /> II Paziente con ipertensione polmonare che ha una limitazione lieve<br /> delle attività fisiche quotidiane. Non presenta dispnea a riposo ma,<br /> l’attività fisica ordinaria determina l’insorgenza di dispnea,<br /> affaticamento, dolore toracico o presincope.<br />  <br /> III Paziente con ipertensione polmonare che ha una marcata<br /> limitazione delle attività fisiche quotidiane. Non presenta dispnea <br /> a riposo ma, il minimo sforzo fisico determina l’insorgenza della<br /> dispnea, affaticamento, dolore toracico o presincope.<br />  <br /> IV Paziente con ipertensione polmonare che è incapace di compiere<br /> qualunque attività fisica. Presenta dispnea anche a riposo e segni di<br /> insufficienza ventricolare destra.<br />
  54. 54. Il monitoraggio del paziente è fondamentale per la gestioneterapeuticabasatasulraggiungimentodi un obiettivo<br />
  55. 55. La sopravvivenzanella PAH-SScè peggiorechenella I-PAH<br />1.0<br />0.8<br />IPAH<br />0.6<br />Sopravvivenza<br />0.4<br />PAH-SSc<br />0.2<br />0.0<br />5<br />1<br />3<br />2<br />4<br />Tempo (Anni)<br />Kawut SM, et al. Chest 2003; 123:344-50.<br />
  56. 56. PAH associata a sclerodermia: curve disopravvivenza<br />100<br />80<br />Nessun coinvolgimento degli organi interni (n = 138)<br />60<br />% di sopravvivenza<br />Coinvolgimento polmonare senza PAH (n = 73)<br />40<br />20<br />PAH associata a sclerodermia (n = 17)<br />0<br />0<br />2<br />6<br />8<br />10<br />12<br />4<br />Anni dalla diagnosi di PAH<br />Koh et al. Br J Rheumatol 1996;35:989-993<br />
  57. 57. Terapia<br />
  58. 58. Terapia dell’Ipertensione Polmonare<br />Lo stato di Ipertensione Polmonare delle classi 1 bis, 2, 3, 4 e 5 non ha oggi un trattamento specifico, se non il tentativo di correzione del problema generante l’Ipertensione Polmonare stessa.<br />L’Ipertensione Arteriosa Polmonare, Classe 1 WHO può beneficiare di trattamenti specifici che devono essere utilizzati secondo quanto previsto dagli schemi terapeutici delle Linee Guida.<br />
  59. 59.
  60. 60. Terapie PAH 2010<br />A: 2 studi clinici controllati (RCT) con risultati coerenti<br />B: 1 RCT o 2 RCT con risultati eterogenei<br />
  61. 61.
  62. 62. Miglioramento della sopravvivenza <br />nei pazienti trattati con Tracleer<br />1.0<br />Analisi di Kaplan-Meier<br />0.9<br />0.8<br />Gruppo Bosentan<br />0.7<br />0.6<br />Sopravvivenza<br />0.5<br />Gruppo di Controllo<br />0.4<br />0.3<br />0.2<br />0.1<br />0.0<br />0.5<br />1<br />1.5<br />2<br />3<br />2.5<br />Anni dalla diagnosi<br />Williams MH, et al.Heart 2005; 92:926-32.<br />
  63. 63. Il trattamento farmacologico deve perseguire l’obiettivo della stabilizzazione e/o del miglioramento del paziente<br />ESC Guidelines Eur Hearth J, 2009<br />
  64. 64. Conclusioni<br />Il pazienteaffettodaSclerosiSistemicadeveeseguire un eco-cuoreunavoltaall’annoindipendentementedaisintomi<br />Rapida identificazione della presenza di Ipertensione Polmonare<br />Rapidità nella conferma diagnostica di Ipertensione Arteriosa Polmonare<br />Rapida impostazione del più adeguato regime terapeutico<br />Monitoraggio stretto del paziente dal punto di vista clinico<br />Trattamento con terapia di associazione qualora si assista ad una “Inadeguata Risposta Clinica”<br />

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