Pepe R. Nuovi Anticoagulanti. ASMaD 2013
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Pepe R. Nuovi Anticoagulanti. ASMaD 2013

on

  • 989 views

 

Statistics

Views

Total Views
989
Views on SlideShare
989
Embed Views
0

Actions

Likes
0
Downloads
11
Comments
0

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Microsoft PowerPoint

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

Pepe R. Nuovi Anticoagulanti. ASMaD 2013 Pepe R. Nuovi Anticoagulanti. ASMaD 2013 Presentation Transcript

  • R. Pepe
  • EBPM 5-7 gg Acenocumarolo/Warfarina 3-6 mesi o più Fondaparinux CRITICITA’ Via sottocutanea Raggiungimento adeguato INR Possibile HIT Controlli emocoagulativi seriati Interferenza farmacologica Interferenza alimentare Sanguinamenti maggiori: 1-2% /anno Complicanze da scarsa aderenza temporale dell’INR (<70%)
  • Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Target Thrombin Factor Xa Factor Xa Oral bioavailability 6.5% 80–100% ~66% Plasma protein binding 34–35% 92–95% 87% Dosing twice daily Fixed, once daily Fixed, twice daily Prodrug Yes No No Half-life (h) 12–14 5–9 (young healthy) 11–13 (elderly) 8–13 Tmax (h) ~6 2–4 1–3 Routine coagulation monitoring No No No Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al, 2005; Raghavan N et al, 2009; Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011; Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010.
  • *CYP, cytochrome P-450 isoenzymes; P-gp, P-glycoprotein. Strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp include azole antifungals (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) and protease inhibitors, such as ritonavir. Eriksson BI et al, 2011 Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Renal clearance 80% 33%; additional 33% cleared after metabolic degradation to inactive drug ~25% Potential drug interactions Rifampicin, quinidine, amiodarone, potent P- gp inhibitors Potent inhibitors of both CYP3A4 and P- gp*, strong inducers of CYP3A4 Potent CYP3A4 inhibitors*
  • DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN Interazioni Farmacologiche P-gp inibitori/induttori CYP3A4 inibitori/induttori P-gp inibitori Interazioni risultanti SOVRAPPONIBILI Con cautela Inibitori/induttori P-gp: •claritromicina •amiodarone •chinidina •verapamil Inibitori/induttori di CYP o P-gp: •claritromicina •eritromicina •rifampicina •carbamazepina •fenobarbital •iperico Controindicati forte inibitore/induttore P-gp •ketokonazolo •itraconazolo •posaconazolo •ciclosporina •carbamazepina •iperico •fenitoina •ritonavir forte inibitore CYP3A4 e P-gp •ketoconazolo •itraconazolo •voriconazolo •posaconazolo •ritonavir RCP Pradaxa – Xarelto – Eliquis
  • Rivaroxaban • inibisce attività FXa libero = IC50 0.7 nM • inibisce attività protrombinasi = IC50 2.1 nM • Cvalle (concentrazioni dopo 24 h) con 10 mg  ≈1-1.7 nM • Cvalle (concentrazioni dopo 24 h) con 20 mg  ≈3.5-5.5 nM La concentrazione minima efficace nelle 24 h è sempre sufficiente a inibire adeguatamente il FXa IC50 = concentrazione inibente il 50% dell’attività enzimatica/coagulante
  • 0 5 10 15 20 25 Numero di studi che valutano direttamente la compliance Numerodistudi OD > BID* OD = BID# OD < BID‡ *La compliance del paziente con regime OD è significativamente migliore rispetto al regime BID #Nessuna differenza significativa nella compliance del paziente tra regime OD e BID ‡La compliance del paziente con regime BID è significativamente migliore rispetto al regime OD Ricerca Pubmed; Marzo 2001–2011
  • RE-COVER 1 e 2 EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE AMPLIFY Hokusai-VTE Farmaco Dabigatran EBPM Rivaroxaban da solo Apixaban Da solo Edoxaban EBPM Stato dello studio ASH 09/11 ASH 10/ACC 12 ISTH 13 ESC 13 Efficacia Non Inferiore Non Inferiore Non Inferiore Non inferiore Tollerabilità = = > >
  • Einstein DVT** Einstein PE RE-COVER RE-COVER II AMPLIFY Drugs Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Apixaban Indication Acute treatment of DVT (including initial phase) Acute treatment of PE (including initial phase) Acute treatment of VTE (after parenteral treatment in initial phase) Acute treatment of VTE (after parenteral treatment in initial phase) Acute treatment of symptomatic DVT and PE (including initial phase) Design Open-label, assessor-blind Non-inferiority Open-label, assessor-blind Non-inferiority Double blind Non-inferiority Double blind Non-inferiority Double blind, active controlled Non-inferiority Dosing and duration 15 mg bid for 3 weeks followed by 20 mg od for 3, 6 or 12 months 15 mg bid for 3 weeks followed by 20 mg od for 3, 6 or 12 months 150 mg bid for 6 months 150 mg bid for 6 months 10 mg bid for 7 days followed by 5 mg bid for 6 months Control: dosing and duration Enoxaparin 1 mg/kg BW bid for at least 5 days plus VKA (INR 2–3) for 3, 6 or 12 months Enoxaparin 1 mg/kg BW bid for at least 5 days plus VKA (INR 2–3) for 3, 6 or 12 months Enoxaparin/UFH (mean 10 days), followed by dabigatran vs VKA for 6 months Enoxaparin/UFH (5–10 days), followed by dabigatran vs VKA for 6 months Enoxaparin plus VKA (INR 2–3) for 6 months
  • Einstein DVT Einstein PE RE-COVER RE-COVER II AMPLIFY Study Drug Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran II Apixaban N 3,449 Estimated 4,500 2,539 Estimated 2,554 Estimated: 4,816 patients Primary efficacy variable Symptomatic recurrent VTE: composite of DVT, non-fatal PE or fatal PE Symptomatic recurrent VTE: composite of DVT, non-fatal PE or fatal PE Recurrent symptomatic objectively confirmed VTE and related deaths Recurrent symptomatic objectively confirmed VTE and related deaths Venous thromboemboli c recurrence or death within treatment period Primary efficacy results 2.1% rivaroxaban 3.0% LMWH/VKAs Non-inferiority reached NA Dabigatran 2.4% Warfarin 2.1% Non-inferiority reached NA NA Primary safety Composite of major and clinically relevant non-major bleeding 8.1% rivaroxaban 8.1% LMWH/VKAs Composite of major and clinically relevant non-major bleeding Bleeding events and other Major bleeding: 1.6% dabigatran 1.9% Warfarin Bleeding events and other Bleeding upon occurrence during study treatment
  • Einstein EXT** RE-SONATE RE-MEDY AMPLIFY EXT Study Drug Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Apixaban Indication Long-term prevention of recurrent symptomatic VTE (after treatment of index event) Long-term prevention of recurrent symptomatic VTE (after 6-18 months treatment with VKA) Long-term treatment and secondary prevention of VTE (in patients who had been treated for 3–6 months) Prevention of recurrent VTE and death (after completion of their intended treatment for DVT or PE) Design Double blind, placebo- controlled Superiority Double blind, placebo controlled Superiority Double blind Non-inferiority Double blind, placebo-controlled Superiority Dosing and duration 20 mg od for 6 to 12 months 150 mg bid for 6 months 150 mg bid for 18 months 2.5 or 5 mg bid for 12 months Control: dosing and duration Placebo 6–12 months Placebo for 6 months Warfarin (INR 2–3) for 18 months Placebo for 12 months
  • Einstein EXT RE-SONATE RE-MEDY NCT00329238 AMPLIFY EXT Study Drug Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Apixaban Number of patients 1,197 Estimated: 1,395 patients 2,867 Estimated: 2,430 patients Primary efficacy variable Symptomatic recurrent VTE: composite of DVT, non-fatal PE or fatal PE Symptomatic recurrent VTE, nonfatal or fatal PE Symptomatic recurrent VTE and deaths related to VTE during the treatment period Recurrent VTE or death within treatment period Results 1.3% rivaroxaban 7.1% placebo RRR 82% Superiority reached NA 1.8% dabigatran 1.3% warfarin HR 1.44 Non-inferiority reached NA Primary safety Major bleeding 0.7% rivaroxaban 0% placebo Clinical relevant bleeding, all deaths and cardiovascular events on treatment Major bleedings 0.9% dabigatran 1.8% warfarin Bleeding upon occurrence during study treatment 1. http://clinicaltrials.gov. Accessed 12 November 2010; 2. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC); 3. Schulmann S, et al. N Engl J Med. 2009 Dec 10;361:2342–2352.
  • 15 Einstein DVT Einstein EP RE-COVER RE-COVER II AMPLIFY Safety (months) Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran II Apixaban Composite 3 months 7,7 Rivaroxaban 8,0 LMWH/VKAs Composite 6 months 8,4 Rivaroxaban 7,2 LMWH/VKAs 5,6 % Dabigatran 8,8 % VKAs NA 4,3 % Apixaban 9,7 % LMWH/VKAs Composite 12 months 7,6 Rivaroxaban 10,2 LMWH/VKAs Major 3 months 2,9 Rivaroxaban 3,4 LMWH/VKAs Major 6 months 3,5 Rivaroxaban 4,2 LMWH/VKAs 1.6% Dabigatran 1.9% LMWH/VKAs 1.2% Dabigatran 1.8% LMWH/VKAs 0,6 % Apixaban 1.8% LMWH/VKAs Major 12 months 1,6 Rivaroxaban 4,9 LMWH/VKAs
  • E’ noto come un aumento del 10% del tempo al di fuori del range terapeutico comporti un incremento di mortalità pari al 29%, di ictus del 12% e una maggiore frequenza di ospedalizzazioni Jones M, McEwan P. et al., Evaluation of the pattern of treatment, level of anticoagulation control, and outcome of treatment with warfarin in patients with non‐valvular atrial fibrillation: a record linkage study in a large British population. Heart 2005;91:472‐7.
  • Aderenza e persistenza alla terapia (breve emivita) Funzione renale Trattamento dei sanguinamenti maggiori Interazione con i farmaci
  • Controlli seriati almeno ogni 6 mesi presso: centri TAO medico specialista che ha prescritto la terapia Il MMG Controllo eventi avversi Funzione renale Disturbi digestivi
  • Pazienti con una clearance della cratinina <30ml/min sono stati esclusi dai trials con dabigatran e rivaroxaban Quelli con una clearance della cratinina < 25ml/min sono stati esclusi dal trial con apixaban Paz. con una clearance della cratinina fra 30-50 ml/min hanno ricevuto una dose ridotta in Rocket-AF(15mg/d) Paz. con livelli serici di creatinina di 1.5 mg/dl o più hanno ricevuto una dose di apixaban ridotta (2 mg/bid) E’ utile controllare la funzione renale almeno una volta l’anno sopratutto nei pazienti fragili e negli anziani
  • Non ci sono antidoti Ci sono test di laboratorio? E’ di una qualche utilità il plasma fresco congelato? I Complessi Protrombinici Concentrati ? Il Fatt. VII ricombinante (rFVIIa) ?
  • Dabigatran: Ecarin Clotting Time (ECT), tempo di Trombina (TCT), diluited Thrombin Time (dTT). Espressi in termini di rapporto (paziente/normale) Rivaroxaban/Apixaban: Protromnbin Time (PT) espresso in termini di rapporto (paziente/normale) Sarebbe raccomandabile effettuare un primo test dopo i primi 2-3 mesi dall’inizio di assunzione del farmaco per avere un valore basale cui riferirsi in caso di sanguinamento
  • Gli inibitori diretti della trombina (Dabigatran) sono inattivati dal Plasma Fresco e dai Complessi Protrombinici Concentrati Utilizzabile anche l’emodialisi Gli inibitori del FXa (Rivaroxaban, Apixaban) possono essere parzialmente antagonizzati dai Complessi Protrombinici Concentrati almeno a 4 fattori (II,VII,IX,X) al dosaggio 50UI/Kg in unica somministrazione Eeremberg ES, Circulation 2011
  • Anticorpo monoclonale specifico per Dabigatran Fxa modificato anti Xa diretto