Mc di paolo malattie infiammatore intestinali

  • 2,392 views
Uploaded on

 

  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Be the first to comment
No Downloads

Views

Total Views
2,392
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0

Actions

Shares
Downloads
0
Comments
0
Likes
2

Embeds 0

No embeds

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide

Transcript

  • 1. I nuovi farmaci nelle Malattie Infiammatorie Intestinali Maria Carla Di Paolo UOSD Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Azienda Ospedaliera Complesso Ospedaliero San Giovanni Addolorata Hot topics in Medicina e Gastroenterologia 2008 13 Dicembre 2008 Ospedale S. Eugenio
  • 2.
    • Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali
  • 3. Epidemiologia
    • Incidenza 5-15 ogni 100.000 abitanti
    • Prevalenza tra 9 e 199 ogni 100.000 abitanti per la malattia di Crohn
    • tra 21 e 268 ogni 100.000 abitanti per la Colite Ulcerosa
    • Picco di incidenza 3° decade ( e 6°)
    • Irvine EJ et al Scand J Gastroenterol 2001
  • 4. Presentazione classica
  • 5. Localizzazione delle Lesioni nella Colite Ulcerosa
  • 6. Localizzazione delle Lesioni nella Malattia di Crohn
  • 7. Iter diagnostico
    • esame obiettivo + esami di laboratorio
    • colonscopia + biopsie su mucosa lesa e su mucosa sana
    • RX digerente con tenue seriato
    • Ecografia addome completo per anse intestinali
    • DIAGNOSI di MICI
  • 8. DIAGNOSI NELLE IBD CLINICA ENDOSCOPICA RADIOLOGICA Nessun segno, sintomo o analisi di laboratorio di per sé è diagnostico per la malattia di Crohn o Rettocolite Ulcerosa Sede, estensione, attività
  • 9. Diagnosi differenziale caratteristiche endoscopiche
  • 10. Diagnosi differenziale caratteristiche istologiche
  • 11. Diagnosi differenziale caratteristiche morfologiche generali
  • 12. Indice di attività clinica nei pazienti con Rettocolite Ulcerosa
    • Lieve < 4 evacuazioni quotidiane
    • scarso sangue
    • no febbre, no tachicardia, no anemia
    • VES <30
    • Moderata quadro intermedio
    • Severa > 6 evacuazioni quotidiane
    • sangue presente
    • febbre (media serale 37,5°C o 37,8°C in 2/4 gg)
    • tachicardia (FC >90)
    • anemia (<75% HB)
    • VES elevata (> 30)
    • Truelove & Witts, 1955
  • 13.
    • Indice di attività clinica nei pazienti con malattia di Crohn
    • (CDAI, Best et al, 1979)
    • n° evacuazioni feci liquide o semiliquide settimanali x 2 +
    • quantizzazione dolore addominale (S di 7 gg) (0-3) x 5 +
    • stato di benessere generale (0-4) x 7 +
    • n° delle seguenti complicanze o manifestazioni extraintestinali:
    • artralgia/artriti
    • uveiti/iriti
    • pioderma gangrenoso, eritema nodoso, afte
    • lesioni anali (ragadi, fistole, ascessi)
    • altre fistole intestinali
    • febbre > 37,7°C nella settimana precedente x 20 +
    • necessità di antidiarroici (0-1) x 30 +
    • massa addominale (0-2) x 10 +
    • ematocrito
    • uomo: 47 - valore trovato;
    • donna 42 - valore trovato x 6 +
    • variazione percentuale rispetto al peso ideale (+) x 1 = Indice di attività
  • 14. Indice di attività CDAI
      • < 150 quiescenza
    • 150-250 lieve
    • 250-350 moderata
    • >350 severa
  • 15. Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali Complicanze della Colite Ulcerosa
    • Megacolon tossico
    • Perforazione
    • Sanguinamento rettale massivo
    • Carcinoma
  • 16. Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali Complicanze della Malattia di Crohn
    • Ostruzione intestinale
    • Megacolon tossico
    • Ascessi addominali, pelvici o ischiorettali
    • Fistole
    • Sindrome dell’intestino corto
    • Perforazione
    • Sanguinamento rettale massivo
    • Carcinoma
  • 17.
    • Scopo della terapia:
    • Indurre la remissione clinica
    • Mantenere la remissione clinica
    • Prevenire le recidive post-chirurgiche
    • Ripristinare e mantenere un buono stato nutrizionale
    • Mantenere la qualità di vita
    • Diminuire le ospedalizzazioni
    • Ridurre le complicanze legate alla malattia ed alla terapia
    • Cambiare la storia naturale
  • 18. Hot topics in Medicina e Gastroenterologia 2008 13 Dicembre 2008
    • Farmaci utilizzati nel trattamento delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali:
    • Salicilati
    • Corticosteroidi
    • Immunosoppressori
    • Biologici
    • Antibiotici
    I nuovi farmaci nelle Malattie Infiammatorie Intestinali
  • 19.
    • Salicilati: Acido 5- aminosalicilico
    • Formulazioni orali
    • rilascio pH dipendente ( Mesalazina ) (Asacol, Asalex, Asamax,..)
    • rilascio tempo dipendente ( Mesalazina) (Pentasa)
    • rilascio da parte di molecole carrier dipendente dall’azione di batteri
    • intestinali (sulfasalazina, olsalazina, balzalazide)
    Hot topics in Medicina e Gastroenterologia 2008 13 Dicembre 2008 I nuovi farmaci nelle Malattie Infiammatorie Intestinali
  • 20.
    • Salicilati: Acido 5- aminosalicilico
    • Il 5-ASA agisce primariamente a livello topico sulla mucosa infiammata piuttosto che con un meccanismo sistemico per tale motivo vengono utilizzate
    • formulazioni “rettali”
    • Supposte
    • Clismi o granulato per sospensioni rettali
    • Schiume
    • Gel
    Hot topics in Medicina e Gastroenterologia 2008 13 Dicembre 2008 I nuovi farmaci nelle Malattie Infiammatorie Intestinali
  • 21. Salicilati: Acido 5- aminosalicilico Supposte o gel rettale utili nelle proctiti attive Clismi o granulato per sospensioni rettali o schiume utili nelle coliti distali o sinistre Eseguire la terapia topica prima di coricarsi e trattenerla possibilmente tutta la notte In pazienti con colite distale la terapia combinata orale e topica può offrire vantaggi sulla terapia o solo orale o solo topica Hot topics in Medicina e Gastroenterologia 2008 13 Dicembre 2008 I nuovi farmaci nelle Malattie Infiammatorie Intestinali
  • 22. Acido 5- aminosalicilico (5-ASA) Mantenimento della remissione nella Colite Ulcerosa Rappresenta il Ruolo Principale del 5-ASA I vari 5-ASA hanno pressoché pari efficacia Tuttavia una metanalisi del 2002 mostra un modesto vantaggio terapeutico nel mantenere la remissione della sulfasalazina (Sutherland LR, et al, Cochrane Database Syst Rev 2002) I nuovi farmaci nelle Malattie Infiammatorie Intestinali
  • 23.
    • Acido 5- aminosalicilico (5-ASA)
    • La scelta del tipo di 5-ASA
    • dipende dalla localizzazione della malattia (meglio sulfasalazina e
    • olsalazina nelle forme distali)
    • è in relazione anche alla tollerabilità del farmaco (la mesalazina è
    • tollerata nell’80% dei pazienti intolleranti alla Sulfasalazina)
    • (Di Paolo et al, Dig Liver Dis 2001)
  • 24. Acido 5- aminosalicilico (5-ASA) Mantenimento della remissione nella Malattia di Crohn Efficacia inferiore 5-ASA >2g/die riduce le recidive post-chirurgiche, e particolarmente le recidive post resezione ileale (riduzione del 40% a 18 mesi dall’intervento) (Lochs H et al, Gastroenterology 2000) 5-ASA efficace nella remissione indotta da corticosteroidi solo nei pazienti ad alto rischio di recidiva 4g/die (rischio di recidiva con placebo 2, IC 1,0-3,8) (Modigliani R et al, Gastroenterology 1996)
  • 25. Acido 5- aminosalicilico (5-ASA) Ruolo nella riduzione del rischio di cancro colorettale La terapia di mantenimento con qualsiasi tipo di 5-ASA può ridurre il rischio di sviluppo di cancro colorettale nelle coliti fino al 75% (Eaden J et al, Aliment Pharmachol Ther 2000) -  mantenimento a lungo termine con 5-ASA nelle coliti diffuse
  • 26.
    • Acido 5- aminosalicilico (5-ASA)
    • Induzione della remissione
    • Alte dosi di 5-ASA (4g/die) sono + efficaci del placebo nell’indurre la
    • remissione in pazienti con CU e MC di grado lieve
    • Nella CU un maggior miglioramento clinico è associato a dosaggio > 3g/die,
    • ma non necessariamente la remissione
    • Nelle ileocoliti di Crohn attive Pentasa 4 g/die x 16 settimane ha mostrato un
    • a diminuzione del CDAI maggiore rispetto al placebo (p= 0,04)
    • alte dosi di 5-ASA fanno migliorare il paziente ma non inducono la
    • remissione
  • 27.
    • Acido 5- aminosalicilico (5-ASA)
    • Effetti collaterali
    • Sulfasalazina 10-45%
    • solitamente dose-dipendenti cefalea, nausea, epigastralgia, diarrea
    • idiosincrasici gravi ma rari sindrome di Stevens Johnson, pancreatiti, agranulocitosi, alveoliti
    • Mesalazina fino al 15% diarrea, cefalea, nausea, rash cutaneo
    • diarrea sanguinante 3%
    • idiosincrasico e raro danno renale (nefriti o sindrome
    • nefrosica)
  • 28.
    • Acido 5- aminosalicilico (5-ASA)
    • Somministrazione due, tre, quattro volte al dì
    • Problemi di compliance , soprattutto nel paziente in remissione (40%) Kane SV et al Am J Gastroenterol 2001
    • Il paziente frequentemente dimentica la cp, solitamente quella di
    • metà giornata
    • La ridotta compliance rispetto al dosaggio suggerito aumenta il rischio di
    • recidiva e di conseguenza la qualità di vita del paziente
    • Kane SV et al, Am J Med 2001, van Hees PA et al, J Clin Gastroenterol 1982,
    • Janke KH et al Inflamm Bowel Dis 2005
  • 29.
    • Sarebbe vantaggioso avere una formulazione di 5-ASA che consenta una
    • ridotta frequenza di assunzione sia nei pazienti affetti da Colite Ulcerosa in
    • fase di attività che in fase di remissione
    • Nuova formulazione di 5-ASA (licenza Giuliani) che utilizza una tecnologia
    • Multi Matrix System per consentire il rilascio del 5-ASA in tutto il colon.
    • Questo sistema di rilascio utilizza matrici lipofiliche ed idrosolubili entro un
    • rivestimento gastro-resistente e pH-dipendente che facilita la prolungata
    • esposizione della mucosa colica al 5-ASA
  • 30. Mesalazina MMX
    • Due studi randomizzati per valutare induzione della remissione clinica ed endoscopica
    • Doppio cieco randomizzato vs placebo 343 pazienti con CU attiva lieve-moderata della durata di 4 settimane
    • mesalazina mesalazina
    • MMX 2,4 g/die MMX 4,8g/die 5-ASa 0,8 tid placebo
    • Rem 40,5% 41,2% 32,6% 22,1%
    • Doppio cieco randomizzato vs placebo 280 pazienti con CU attiva lieve-moderata della durata di 8 settimane
    • mesalazina mesalazina
    • MMX 2,4 g/bd MMX 4,8g/die placebo
    • Rem 34% 29% 13%
    Kamm MA et al 2007 Lichtenstein GR et al, 2007
  • 31. Mesalazina MMX
    • Studio randomizzato per valutare efficacia nel mantenimento della remissione
    • Doppio cieco randomizzato vs placebo 343 pazienti con CU attiva lieve-moderata della durata di 4 settimane
    • mesalazina mesalazina
    • MMX 2,4 g/die MMX 1,2 g bd
    • Remissione 89% 93%
    • a 1 anno
    • Efficacia sia nei pazienti con colite sinistra che in pazienti con colite diffusa
    Kamm MA et al 2008
  • 32.
  • 33.
    • Corticosteroidi (CS)
    • Orali
    • Prednisolone
    • Prednisone
    • Budesonide
    • Beclometasone biproprionato
    • Endovenosi
    • Idrocortisone
    • Metilprednisolone
    • “ Locali” in clismi o schiume
    • Idrocortisone
    • Metilprednisolone
    • Beclometasone biproprionato
    • Da soli o in associazione con
    • Mesalazina
  • 34. Corticosteroidi (CS) Efficacia nella Colite Ulcerosa in fase attiva Studio sull’induzione di remissione in 118 pazienti con CU attiva di grado lieve-moderato Metilprednisolone orale (40 mg/die) vs Sulfasalazina 8g/die 77% 48% (Truelove SC et al, BMJ 1962) Una combinazione di CS orali e locali è più efficace di CS orali o CS locali da soli (Lennard-Jones JE et al, Gut 1960) Dosaggi di CS superiori a 40 mg: maggiori effetti collaterali senza sensibili maggiori vantaggi terapeutici (Baron JH et al, BMJ 1962) Una riduzione del dosaggio dei CS troppo rapida può essere associata a recidive precoci
  • 35. Corticosteroidi (CS) Efficacia nella Malattia di Crohn in fase attiva Studi sull’induzione di remissione in pazienti con MC attiva Studio NCCDS su 162 pazienti con riduzione dosaggio CS in 17 settimane Prednisone 0,5-0,75mg/Kg/die vs Placebo 60% 30% Summers RW et al, Gastroenterology 1979 Studio ECCDS su 105 pazienti con riduzione dosaggio CS in 18 settimane Prednisone 1mg/Kg/die vs Placebo 83% 38% Malchow H et al, Gastroenterology 1984
  • 36. Corticosteroidi (CS) Effetti collaterali Effetti precoci estetici (acne, facies lunaris, edema) disturbi del sonno e dell’umore dispepsia ridotta tolleranza glucidica Effetti legati all’assunzione prolungata (>12 settimane) cataratta subcapsulare posteriore osteoporosi osteonecrosi della testa del femore miopatia suscettibilità alle infezioni Effetti legati alla sospensione del trattamento Insufficienza acuta surrenalica (x stop brusco) Mialgie, malessere, artralgie Aumentata pressione intracranica
  • 37. Beclometasone bipropionato
    • Steroide di seconda generazione
    • Effetti topici e minima attività sistemica
    • Ricoperto da una resina acido resistente che si dissolve a pH <6 consentendo il
    • rilascio del farmaco a livello dell’intestino tenue e del colon
    • Studio doppio cieco vs placebo
    • 5-ASA 3,2 g + BDP 5 mg vs 5-ASA + placebo
    • 58,6 34,4%
    • p=0,008
    Rizzello F et al , 2002
  • 38. Budesonide
    • Il trattamento preferito nella malattia di Crohn ileocecale di grado lieve
    • Superiore al placebo ed al 5-ASA
    • Minori effetti collaterali rispetto al prednisone, nessuna differenza rispetto al placebo
    • 9 mg/die per 1 mese e poi a decrescere
    • Utile nella malattia di Crohn ileocecale di grado moderato
    Travis SPL et al , 2006
  • 39. Immunosoppressori Tiopurine (Azatioprina e 6-Mercaptopurina) Efficaci nella malattia attiva e nel mantenere la remissione di CU e MC Effetto risparmiatore di CS Metotrexate Efficace nell’indurre la remissione o prevenire le recidive nella MC Ciclosporina Azione rapida efficace nella gestione della Colite Ulcerosa severa
  • 40. Immunosoppressori Indicazioni Risparmio di steroidi Malattia refrattaria Effetti collaterali Febbre Rush cutanei Epatite Pancreatite Soppressione midollare Teratogenicità? Sviluppo neoplasie?
  • 41. Infliximab Anticorpo monoclonale chimerico anti-TNF IgG per il 75% umano e per il 25% di derivazione murina Potenti effetti anti-infiammatori Efficacia dimostrata nella Malattia di Crohn attiva e fistolizzante e nella Colite Ulcerosa in fase severa
  • 42.
    • Infliximab (IFX)
    • Indicazioni al trattamento
    • MC refrattaria luminale (comprese
    • localizzazioni tratto gastrointestinale
    • superiore)
    • MC steroido-dipendente
    • MC refrattaria fistolizzante
    • Manifestazioni sistemiche delle IBD
    • Spondilite anchilosante
    • Uveite cronica
    • Colite ulcerosa moderata/severa
    • resistente a corticosteroidi e/o
    • immunosoppressori
    Rutgeerts P et al, 2004 Travis SPL et al, 2008
  • 43.
    • Infliximab (IFX) Controindicazioni al trattamento
    • Assolute
    • Ascesso
    • Sospetta TBC attiva
    • Ostruzione intestinale
    • Sclerosi multipla o nevrite ottica
    • Scompenso cardiaco congestizio
    • classe III/IV
    • Pregresso linfoma
    • Reazione infusionale incontrollata
    • Relative
    • Inefficacia alla prima o alle infusioni seguenti
    • Assenza di attività infiammatoria
    Rutgeerts P et al, Gastroenterology 2004
  • 44.
    • Infliximab (IFX)
    • Effetti collaterali
    • Il trattamento con IFX è relativamente sicuro se utilizzato nelle indicazioni
    • appropriate
    • Le reazioni infusionali sono rare e regrediscono rallentando il flusso
    • infusionale o dopo trattamento con anti-istaminici, paracetamolo e talora CS.
    • Sono riportate reazioni anafilattiche
    • Reazioni ritardate con dolore e rigidità articolare, febbre, mialgie e malessere
    • se intervallo >1anno rispetto alla precedente infusione, limitate se pre-
    • trattamento con idrocortisone
    Ljung T et al, Gut 2004; Colombel JF et al, Gastroenterology 2004 Le infezioni sono il maggiore rischio Attenzione ad ascessi e a riattivazioni di TBC Meglio evitare IFX in pazienti con pregresse neoplasie
  • 45. Adalimumab
    • Anticorpo (IgG1) monoclonale interamente umano che specificamente neutralizza il TNF 
    • Strutturalmente identico agli anticorpi umani, quindi con scarsa immunogenicità
    • Emivita di 12-14 giorni
    • Autosomministrazione mediante iniezione sottocute
    • Approvato per il trattamento di Artrite Reumatoide, Artrite Psoriasica, Malattia di Crohn, Spondilite Anchilosante
    • Oltre 160000 pazienti trattati nel mondo
  • 46. Settimana 2 Placebo 80 mg 160 mg 299 soggetti Fino a 14 giorni Periodo di screening Periodo in doppio cieco, controllato con placebo N=74 N=74 N=76 40 mg N=75 40 mg 20 mg Placebo 80 mg Settimana 0 Week 4 Endpoint primario CLASSIC I: Pazienti naïve per il trattamento con anti-TNF Hanauer SB, et al. Gastroenterology 2006; 130: 323-333 Endpoint primario: Remissione clinica (CDA<150) a 4 settimane Efficacia: Riduzione CDAI ≥70 o ≥100 punti, miglioramento dell’IBDQ Sicurezza: Valutazione eventi avversi, anticorpi anti-adalimumab
  • 47. CLASSIC I Valori osservati, popolazione ITT * † ‡ ** *p=0.025 80/40 vs PBO **p=0.002 80/40 vs PBO; p=0.038 160/80 vs PBO #p=0.02 40/20 vs PBO; p=0.01 80/40 vs PBO; p=0.003 160/80 vs PBO # 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 Sett 1 Sett 2 Sett 3 Sett 4 Pazienti che raggiungono una risposta di 70 punti (%) Placebo 40/20 mg 80/40 mg 160/80 mg Hanauer SB, et al. Gastroenterology 2006; 130: 323-333
    • Adalimumab efficace nell’indurre remissione e risposta
    • clinica nel Morbo di Crohn moderato-severo anti-TNF naïve
    • Dosaggio ottimale: 160 mg alla settimana 0, 80 mg alla
    • settimana 2, in assenza di significativi effetti collaterali
  • 48.
    • Terapia:
    • Indurre la remissione 5-ASA, corticosteroidi, antibiotici, immunosoppressori, biologici
    • Mantenere la remissione 5-ASA, immunosoppressori
    • Prevenire le recidive post-chirurgiche MC 5-ASA
    • Mantenere un buono stato nutrizionale gestione multidisciplinare
    • Mantenere la qualità di vita gestione multidisciplinare
  • 49. Nella gestione dei pazienti affetti da Malattie infiammatorie Croniche Intestinali è fondamentale la coordinazione da parte del gastroenterologo dedicato ma è sicuramente importante il ruolo dell’istopatologo, del radiologo, dell’ecografista dedicato, del nutrizionista e del chirurgo dedicato.