Lo Coco F. Le scoperte biologiche alla base del progresso clinico in Oncoematologia. ASMaD 2014

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Lo Coco F. Le scoperte biologiche alla base del progresso clinico in Oncoematologia. ASMaD 2014

  1. 1. Le scoperte biologiche alla base del progresso clinico in oncoematologia Francesco Lo-Coco Università Tor Vergata, Roma
  2. 2. Neoplasie ematologiche Quali progressi ? –Eziologia –Patogenesi –Classificazione (Prognosi) –Terapia
  3. 3. Eziologia delle oncoemopatie • Radiazioni ionizzanti • Benzene e derivati • Tossici (pesticidi) • S. genetiche (es. S. di Bloom, etc.) Nella maggior parte dei casi l’etiologia è ignota
  4. 4. Neoplasie ematologiche Quali progressi ? –Eziologia 0 –Patogenesi +++ –Classificazione (Prognosi) ++++ –Terapia +++
  5. 5. Neoplasie ematologiche Quali progressi ? –Eziologia –Patogenesi –Classificazione (Prognosi) –Terapia
  6. 6. Leucemia: un paradigma per la ricerca (I) • Le cellule tumorali sono prontamente e facilmente disponibili • Possiamo coltivarle, manipolarle, congelarle e scongelarle come cellule vitali
  7. 7. Leucemia: un paradigma per la ricerca (II) • Contesto ideale per la dentificazione di marcatori di rilevanza prognostica • Paradigma per la ricerca di terapie più specifiche e mirate (+ efficaci e - tossiche)
  8. 8. Hematopoietic stem cell Neutrophils Eosinophils Basophils Monocytes Platelets Red cells Myeloid progenitor Lymphoid progenitor B-lymphocytes T-lymphocytes Plasma cells naïve Leucemia linfoblastica Leucemia mieloblastica
  9. 9. . 3 1 4 5 2 1 = Interaz. recettore/ligando 2 = Trasduz. segnale 3 = Trascrizione 4 = Divisione cellulare 5 = Apoptosi 2 Patogenesi molecolare delle oncoemopatie
  10. 10. . 3 1 4 5 22 Patogenesi molecolare delle oncoemopatie Le alterazioni cromosomiche sono sempre a carico dei geni che codificano per proteine coinvolte nei processi 1-5
  11. 11. Malattia Alterazione Oncogene Effetto _______________________________________________ L. Burkitt t(8;14) c-Myc/IgH  prolifer. L.Mantellaret(11;14) Bcl1/IgH  prolifer. L.Follicolare t(14;18) Bcl2/IgH - apoptosi L.mieloide acuta t(8;21) Aml1/ETO  prolifer. - differenz. ________________________________________________ Lesioni cariotipiche nelle oncoemopatie
  12. 12. 9 22 der(9) der (22) 15 17 der (15) der (17) PROTEINA DI FUSIONE (BCR/ABL) PROTEINA DI FUSIONE (PML/RARa) Nucleo Citoplasma FLT3 • Recettore di un fattore di crescita (FLT3 ligand) • Mutato nel 30% dei casi di Leucemia Mieloide Acuta • Prognosi sfavorevole • Bersaglio terapeutico per inibitori delle tirosin chinasi blocco differenziativo proliferazione incontrollata • Proteina di fusione che inibisce la trascrizione • Marcatore patognomonico della Leucemia Acuta Promielocitica • Bersaglio terapeutico per ATRA e ATO PML/RARa • Proteina di fusione con attività tirosin chinasica • Presente nel 98% dei casi di Leucemia Mieloide Cronica • Bersaglio terapeutico per inibitori delle tirosin chinasi (es. Imatinib) BCR/ABL
  13. 13. Neoplasie ematologiche Quali progressi ? –Etiologia –Patogenesi –Classificazione (Prognosi) –Terapia
  14. 14. M1 M2 M3 M4
  15. 15. CLASSIFICAZIONE WHO DELLE LAM 1. LAM CON TRASLOCAZIONI CITOGENETICHE RICORRENTI -LMA con t(8; 21) (q22;22), RUNX1(CBFα)/RUNX1T1 -Leucemia Acuta Promielocitica [LAM con t(15; 17) (q22;q11-12) e varianti PML/RARα] -LAM con ipereosinofilia midollare [inv(16) (p13;q22) o t(16;16)(p13;q11), CBFβ/MYH11X] -LAM con anomalie 11q23 2. LAM CON DISPLASIA MULTILINEARE -Secondaria a sindromi mielodisplastiche o malattie mieloproliferative -De novo 3. LAM E SINDROMI MIELODISPLASTICHE SECONDARIE A CHEMIOTERAPIA -Secondaria ad agenti alchilanti -Secondaria a epipodofillotossine -Alti tipi 4. LAM NON ALTRIMENTI CLASSIFICATA -LAM con differenziazione minima -LAM senza maturazione -LAM con maturazione -Leucemia mielomonocitica acuta -Leucemia monocitica acuta -Leucemia eritroide acuta -Leucemia megacariocitica acuta -Leucemia basofila acuta -Panmielosi acuta con mielofibrosi -Sarcoma mieloide (granulocitico)
  16. 16. Alterazioni genetiche e cariotipiche delle LAM e significato clinico-prognostico Other adverse 14% MLL-PTD 5% inv(3)/t(3;3)/EVI-1 3% FLT3-ITD mut/NPM1 wt 12% 21% CEBPA mut (biallelic)/FLT3-ITD neg 3% NPM1 mut/FLT3-ITD neg/ 18% inv(16)/t(16;16)/ CBFB-MYH11 5% t(8;21)/RUNX1- RUNX1-T1 8% t(15;17)/PML-RARA 11% SFAVOREVOLE INTERMEDIA FAVOREVOLE
  17. 17. Cytoplasmic Nucleophosmin in Acute Myelogenous Leukemia with a Normal Karyotype Brunangelo Falini, M.D., Cristina Mecucci, M.D., Ph.D., Enrico Tiacci, M.D., Myriam Alcalay, M.D., Ph.D., Roberto Rosati, Ph.D., Laura Pasqualucci, M.D., Roberta La Starza, M.D., Ph.D., Daniela Diverio, M.D., Emanuela Colombo, Ph.D., Antonella Santucci, M.D., Barbara Bigerna, Roberta Pacini, Alessandra Pucciarini, Ph.D., Arcangelo Liso, M.D., Marco Vignetti, M.D., Paola Fazi, M.D., Natalia Meani, Ph.D., Valentina Pettirossi, Ph.D., Giuseppe Saglio, M.D., Franco Mandelli, M.D., Francesco Lo-Coco, M.D., Pier- Giuseppe Pelicci, M.D., Ph.D., Massimo F. Martelli, M.D., for the GIMEMA Acute Leukemia Working Party Volume 352:254-266 January 20, 2005 Number 3
  18. 18. (n=7704) LMA. Sopravvivenza globale negli anni Età 15-59 anni
  19. 19. Outcome of AML in older adults (60+ yrs) (n=3541) LMA Sopravvivenza globale negli anni Età >= 60 anni
  20. 20. Marcatori immunofenotipici della linea mieloide cellula staminale blasto mieloide promielo cita mielocita meta mielocita granulo cito CD34 CD13 CD33 CD117 CD11b CD16 CD66b CD15 CD10
  21. 21. Overall Survival by Treatment Era All Patients in British Columbia: N=294 Time (years) PercentSurvival 43210 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 -Post Rituximab -Pre Rituximab p=0.0009 Sehn LH et al, J Clin Oncol 2005
  22. 22. represents the main improvement in the management of B-cell lymphoma over the last 30 years The anti-CD20 Monoclonal Antibody Rituximab
  23. 23. • Varietà poco frequente di leucemia acuta • 120-150 casi/anno in Italia • Età mediana: 40 anni. Rapporto M:F=1 • Decorso iper-acuto, rapidamente fatale se non trattata Leucemia Acuta Promielocitica
  24. 24. Leucemia Acuta Promielocitica Progressi nella biologia e terapia (I) • fino al 1973: mortalità > 90% •1973-1980: prime guarigioni con chemioterapia •1977: identificazione della traslocazione specifica
  25. 25. Avvisati et al. Blood 2002 Studio randomizzato APL0389 (epoca pre-ATRA)
  26. 26. Leucemia Acuta Promielocitica Progressi nella terapia (II) •1990: cloning dei geni coinvolti nella t(15;17) •1996-2006: risposta al triossido di arsenico. Studi pilota sulla combinazione retinoico e arsenico •1990-1996: esperienze con acido retinoico e chemio (guarigioni in >70% dei casi)
  27. 27. RAR locus fusion gene 15 17 15q+ 17q- PML locus PML/RARα RARα/PML RARα locus
  28. 28. Cloning of the t(15;17) Pier Giuseppe Pelicci
  29. 29. Terapia della Leucemia Acuta Promielocitica Arsenico Acido Retinoico + Chemioterapia Acido Retinoico +? Stato dell’arte nel 2006 • Terapia “mirata” • Alta efficacia • Ridotta tossicità • % di guarigioni ? • Terapia non specifica • Tossicità importante • ≈ 80% di guarigioni
  30. 30. Leucemia Acuta Promielocitica Arsenico Acido Retinoico + Chemioterapia Acido Retinoico + R Studio clinico randomizzato APL0406
  31. 31. Ott. 2007  Dic. 2012Periodo di studio: T. mediano di osservazione: 36m Centri partecipanti: Gimema (Italia) 40 SAL-AMLSG (Germania) 27 Studio clinico APL 0406 Pazienti arruolati: 276 *
  32. 32. Anno di fondazione : 1982 - Studi clinici no-profit - Omogeneità di terapia - Laboratori di riferimento - Standardizzazione diagnosi - Collaborazioni internazionali Cosa è il GIMEMA ?
  33. 33. Sopravvivenza Mesi dalla diagnosi 98.7% 91.1% p = 0.02 Retinoico-Arsenico Retinoico-Chemio Risultati
  34. 34. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Chemio 1973 1993 2013 Retinoico- chemio Arsenico-retinoico (senza chemio) Progressi nella terapia della leucemia promielocitica Anni %Sopravviventi
  35. 35. Le scoperte biologiche (e tecnologiche) alla base del progresso clinico – Anticorpi monoclonali – Alterazioni geniche – Pathways molecolari – Terapie mirate – Citofluorimetria – Tecniche di biologia molecolare

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