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G. santeusanio, la diagnosi isto citopatologica nel carcinoma mammario(11.12.10)
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  • 1. CARCINOMA DELLA MAMMELLA PREVENZIONE E TERAPIA Come Interpretare la Diagnosi Isto-Citopatologica Giuseppe Santeusanio Roma, 11 Dicembre 2010 Aula Grilli, Ospedale s,Eugenio
  • 2.  
  • 3. Ai fini dell’accuratezza diagnostica Ai fini dell’impostazione della terapia Ai fini della valutazione prognostica Ai fini della valutazione della predittività Ai fini della verifica dei risultati Ai fini della ricerca, dell’ innovazione e della caratterizzazione sia morfologica che biologica Il ruolo dell’’esame isticitopatologico ha valore determinante Patologia della mammella Ampia varietà di modificazioni dei dotti e lobuli e stroma mammario La maggior parte si presenta come alterazioni mammografiche oppure come riscontro accidentale, meno frequente come noduli palpabili
  • 4. LESIONI NON PROLIFERATIVE LESIONI PROLIFERATIVE SENZA ATIPIE LASIONI PROLIFERATIVE CON ATIPIE LESIONI NEOPLASTICHE IN SITU LESIONI NEOPLASTICHE INVASIVE
  • 5. LESIONI NON PROLIFERATIVE (MODIFICAZIONI FIBRIOCISTICHE) Mammella irregolarmente nodulare alla palpazione (clinico) Mammella densa con cisti e/o calcificazioni (radiologo) Modificazioni morfologiche benigne (patologo) Assenza di attività proliferativa epiteliale Cisti (frequentemente si rompono; con calcificazioni Fibrosi (responsabile dell’aumento della consistenza) Adenosi (modificazioni focali, acini aumentati di numero e di volume, ma non distorti, occasionali calcificazioni) LESIONI PROLIFERATIVE SENZA ATIPIA Raramente formano masse palpabili Frequentemente vengono evidenziate come addensamenti, come calcificazioni Oppure da secrezione dal capezzolo Sono caratterizzate da proliferazione dell’epitelio duttale e/o dello stroma, senza atipie (citologiche e/o architetturali) 1. Iperplasia epiteliale - 2. Adenosi sclerosante - 3. Lesione sclerosante complessa (cicatrice radiale) - 4. Papillomi LESIONI PROLIFERATIVE CON ATIPIA LESIONI PROLIFERATIVE MALIGNE, IN SITU E INVASIVE
  • 6.
    • Esame Pre-operatorio
    • Agoaspirazione con ago sottile (FNAB)
    • Agobiopsia tradizionale, con aspirazione automatica, Sistema ABBI
    • Biopsia incisionale, escissionale
    • Esame Intra-operatorio
    • Esame istopatologico Post-operatorio
    • Quadrantectomia
    • Mastectomia totale o semplice
    • Mastectomia totale con dissezione ascellare
    • Altro ……
    Diagnosi Fattori prognostici Fattori predittivi Confezionare una terapia, modellata, a misura di ciascun paziente Il referto anatomopatologico deve essere accurato, completo, Conforme alle linee guida nazionali e/o internazionali
  • 7. ESAME CITOLOGICO
    • Agoaspirato mediante ago sottile (Fine Needle Aspiration - FNA)
    Le conclusioni diagnostiche vengono codificate in cinque classi C1 : Inadeguato per un giudizio diagnostico (riportandone le cause ad es.: materiale alterato da intempestiva fissazione). C2 : Benigno / negativo per cellule tumorali (specificando se possibile una diagnosi di natura ad es. fibroadenoma). C3 : Citologia "atipica" ma probabilmente benigna. Il 20% dei casi operati risulta essere un carcinoma in genere di tipo tubulare C4 : Forte sospetto di malignità (la diagnosi non può essere formulata con certezza per scarsità di cellule neoplastiche o per minima atipia; l’80% dei casi operati è positivo. C5 : Presenza di cellule tumorali maligne da carcinoma. Il tasso di falsi positivi deve essere inferiore all’1%. Le linee guida Europee per la refertazione citologica degli agoaspirati mammari prevedono cinque categorie diagnostiche
  • 8. ESAME ISTOLOGICO – BIOPSIA PERCUTANEA
    • Il sistema in uso nelle Linee Guida Europee si riferisce a quelle del Regno Unito (Guidelines for non-operative diagnostic procedure and reporting in breast cancer screening NSHSBSP Publication, n.58 Gennaio 2005)
    B1: TESSUTO NORMALE O NON ADEGUATO. Indica un frustolo agobioptico in cui è rappresentato il parenchima mammario normale o in cui è presente unicamente tessuto adiposo o fibroso. In questo caso è molto importante la valutazione multidisciplinare della lesione (discussione radiologo e patologo) che deve stabilire se il quadro istologico sia rappresentativo della lesione radiologicamente sospetta o se il prelievo sia da ritenersi inadeguato B2: LESIONE BENIGNA . Tutte le lesioni benigne della mammella, dal fibroadenoma all’adenosi ed iperplasia epiteliale. E’ importante controllare se le microcalcificazioni individuate istologicamente corrispondano a quelle mammograficamente sospette. L’approccio multidisciplinare è fondamentale per stabilire la corrispondenza del quadro istologico con il dato clinico. B3: LESIONE A POTENZIALE DI INCERTA MALIGNITÀ . Lesioni papillari, la cicatrice radiale (lesione focale scleroelastotica), il tumore fillode, la neoplasia lobulare in situ (LN) e l’iperplasia duttale atipica (ADH). B4: LESIONE SOSPETTA . Quadri in cui la diagnosi istologica definitiva di carcinoma in situ o invasivo non può essere posta con certezza o per problemi prevalentemente di tipo tecnico o per es. quando sono presenti cellule apparentemente neoplastiche nel contesto di un coagulo di sangue. B5: LESIONE NEOPLASTICA MALIGNA . I casi di carcinoma in situ e di carcinoma invasivo.
  • 9. ESAME ISTOLOGICO – BIOPSIA PERCUTANEA
    • Il sistema in uso nelle Linee Guida Europee si riferisce a quelle del Regno Unito (Guidelines for non-operative diagnostic procedure and reporting in breast cancer screening NSHSBSP Publication, n.58 Gennaio 2005) che prevede l’adozione di cinque categorie diagnostiche, da B1 a B5.
    B1: TESSUTO NORMALE O NON ADEGUATO. Indica un frustolo agobioptico in cui è rappresentato il parenchima mammario normale o in cui è presente unicamente tessuto adiposo o fibroso. In questo caso è molto importante la valutazione multidisciplinare della lesione (discussione radiologo e patologo) che deve stabilire se il quadro istologico sia rappresentativo della lesione radiologicamente sospetta o se il prelievo sia da ritenersi inadeguato B2: LESIONE BENIGNA . Questa categoria include tutte le lesioni benigne della mammella, dal fibroadenoma all’adenosi ed epiteliosi florida. E’ importante controllare se le microcalcificazioni individuate istologicamente corrispondano a quelle mammograficamente sospette. L’approccio multidisciplinare è Fondamentale per stabilire la corrispondenza del quadro istologico con il dato clinico. B3: LESIONE A POTENZIALE DI INCERTA MALIGNITÀ . Comprende le lesioni papillari, la cicatrice radiale (lesione focale scleroelastotica), il tumore fillode, la neoplasia lobulare in situ (LN) e l’iperplasia duttale atipica (ADH). B4: LESIONE SOSPETTA . Rientrano in questa categoria diagnostica i casi in cui la diagnosi di carcinoma non può essere posta con certezza per problemi tecnici (ad es. frammenti tissutali con modificazioni artefattuali da alterata fissazione) e le lesioni molto rare (ad es. angiosarcoma della mammella) che necessitano della valutazione completa del materiale istologico definitivo. B5: LESIONE NEOPLASTICA MALIGNA . Rientrano in questa categoria i casi di carcinoma in situ e di carcinoma invasivo.
  • 10. Tre principali categorie di malattie della mammella Lesioni maligne : I carcinomi invasivi richiedono un trattamento multidisciplinare. Le lesioni in situ richiedono il trattamento chirurgico per evitare che diventino invasivi Lesioni benigne : questi richiedono la chirurgia per la cura dei sintomi Lesioni che implicano un aumento del rischi di sviluppo di carcinoma (LN, ADH); tali pazienti richiedono uno stretto follow-up e/o eventuale intervento chirurgico Lesioni maligne E’ un carcinoma invasivo? Che tipo di carcinoma e quanto si discosta dalle cellule normali? Quanto è grande? Il carcinoma è stato rimosso completamente? Ci sono cellule neoplastiche nei linfonodi regionali? Il carcinoma cresce velocemente? Le cellule maligne hanno recettori ormonali? Le cellule maligne hanno geni che non sono normali?
  • 11. Lesioni benigne C’è un rischio di sviluppare un carcinoma invasivo? Quanto è grande? La lesione è stata rimossa completamente? Ci sono possibilità che la lesione sia multifocale? Lesioni che implicano un aumento del rischio di sviluppo di carcinoma (LN, ADH): Lesioni proliferative con atipie C’è un rischio di sviluppare un carcinoma invasivo? Quanto è grande? La lesione è stata rimossa completamente? Ci sono possibilità che la lesione sia multifocale? LESIONI DELLA MAMMELLA CHE NON COMPORTANO UN RISCHIO DI SVILUPPO DI CARCINOMA INFILTRANTE: LESIONI NON PROLIFERATIVE LESIONI DELLA MAMMELLA CHE HANNO UN RISCHIO LIEVE: LESIONI PROLIFERATIVE SENZA ATIPIE LESIONI DELLA MAMMELLA CHE HANNO UN RISCHIO AUMENTATO: LESIONI PROLIFERATIVE CON ATIPIE LESIONI DELLA MAMMELLA CHE HANNO UN RISCHIO MOLTO AUMENTATO : CARCINOMI IN SITU
  • 12.
    • LESIONI DELLA MAMMELLA CHE NON COMPORTANO UN RISCHIO
    • DI SVILUPPO DI CARCINOMA INFILTRANTE (non hanno proliferazioni con
    • atipie, possono essere frammisti per formare quadri particolari, i.e. modificazioni
    • Fibrocistiche): LESIONI NON PROLIFERATIVE
    • Adenosi
    • Ectasie duttale
    • Fibroadenoma
    • Fibrosi
    • Mastite
    • Iperplasia duttale di tipo usuale
    • Cisti
    • Metaplasia apocrina
    • Metaplasia squamosa
    • NB : in assenza di focolai di iperplasia usuale o atipica il rischio relativo di sviluppare il carcinoma invasivo e uguale 1
    • NB : la presenza di focolai di iperplasia florida o complessa inserisce ciascuna lesione nella categoria con rischio relativo di 1.5-2.0 volte di sviluppo di carcinoma invasivo
    • NB : la presenza di focolai di iperplasia atipica inserisce ciascuna lesione
    • nella categoria con rischio relativo di 4.0-5.0 volte di sviluppo di carcinoma invasivo
  • 13.
    • LESIONI DELLA MAMMELLA CHE HANNO UN RISCHIO LIEVE (rischio relativo 1.5-2.0 di sviluppo di carcinoma infiltrante): LESIONI PROLIFERATIVE SENZA ATIPIE
    • Fibroadenoma complesso
    • Iperplasia duttale di tipo usuale, da moderata a florida
    • Adenosi sclerosante
    • Papilloma solitario senza iperplasia atipica
    • Adenosi sclerosante,
    • Sclerosi raggiata
    • NB : la presenza di focolai di iperplasia atipica inserisce ciascuna lesione
    • Nella categoria con rischio relativo di 4.0-5.0 di sviluppo di carcinoma invasivo
    • LESIONI DELLA MAMMELLA CHE HANNO UN RISCHIO AUMENTATO (rischio relativo 4.0-5.0 di sviluppo di carcinoma infiltrante): LESIONI PROLIFERATIVE CON ATIPIE
    • Iperplasia duttale atipica (ADH)
    • Iperplasia lobulare atipica (ALH)
    • Modificazioni a cellule colonnari con atipie
    LESIONI DELLA MAMMELLA CHE HANNO UN RISCHIO MOLTO AUMENTATO (rischio relativo 11 di sviluppo di carcinoma infiltrante): CARCINOMI IN SITU DCIS LCIS
  • 14.
    • Gli studi condotti da Page e coll. su otre 10500 biopsie della mammella di pazienti
    • con modificazioni benigne della mammella, con un follow-up di 17 hanno
    • evidenziato:
    • Le modificazioni non proliferative nel 70% dei casi
    • Alterazioni proliferative senza atipie nel 26% dei casi
    • Alterazioni proliferative con atipie nel 4% dei casi
    • Dopo un follow-up di oltre 16 anni:
    • Il 20% di donne con iperplasia atipica e storia familiare di carcinoma
    • della mammella ha sviluppato un carcinoma invasivo
    • L’8% di donne con iperplasia atipica senza storia familiare di carcinoma
    • della mammella ha sviluppato un carcinoma invasivo
    • NB: la presenza di lesioni proliferative con atipie e storia familiare di carcinoma
    • della mammella aumenta il rischio (di 11 volte) di sviluppo di carcinoma
    • della mammella rispetto a donne con lesioni non proliferative e assenza di
    • storia familiare di carcinoma della mammella
    • Se ADH -> il rischio relativo è di 10 volte
    • Se ALH -> il rischio relativo è 8 volte
  • 15. I risultati di studi su donne con malattia benigna della mammella hanno evidenziato che 1. il 50% mostreranno modificazioni proliferative 2. di queste , il 5-10% avranno focolai di iperplasia atipica 3. Di quest’ultima categoria, il 10-15% svilupperà un carcinoma invasivo
  • 16. CARCINOMA DUTTALE IN SITU Ha 10 volte il rischio di diventare un carcinoma infiltrante Dopo asportazione può recidivare, frequentemente come invasivo Chi ha già in carcinoma in situ o invasivo ha un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma in situ nel restante parenchima mammario NB : l’asportazione dei linfonodi ascellari può essere presa in considerazione nei DCIS di grandi dimensioni e di alto grado CARCINOMA LOBULARE IN SITU Ha un rischio di diventare un carcinoma infiltrante, sia lobulare che duttale, da 8 a 11 volte. Dopo asportazione può recidivare, frequentemente come invasivo, frequentemente in entrambe le mammelle. CARCINOMI IN SITU
  • 17. CARCINOMI INVASIVI
    • CARCINOMA DUTTALE INVASIVO
    • Non altrimenti specificato (NAS) (75%)
    • Varianti speciali (20%) 
    • Tubulare (*)
    • Mucinoso (*)
    • Cribriforme
    • Papillare (*)
    • Adenoideo Cistico (*)
    • Midollare (?)
    • Metaplastico
    • Altri tipi …..
    • CARCINOMA LOBULARE INVASIVO (10%)
    • Classico
    • alveolare
    • Anello con castone
    • Solido
    • Pleomorfo
    (*) Prognosi eccellente
  • 18. CARCINOMA INVASIVO Duttalel Duttale Lobulare Tubulare Mucinoso Midollare
  • 19. FATTORI PROGNOSTICI
    • Grandezza del tumore (pT)
    • Grado di differenziazione
    • Invasione linfatica
    • Stato dei linfonodi ascellari
    • Margini della resezione
    • Recettori per l’estrogeno (ER) e per il progesterone (PR)
    • Indice di proliferazione (Ki-67 / MIB1)
    • HER-2/NEU
  • 20. GRADO DI DIFFERENZIAZIONE
    • Il grado di differenziazione (grading) descrive
    • quanto la neoplasia si discosta, nel suo aspetto
    • istologico, dal tessuto normale da cui ha preso
    • origine
    • Si tratta quindi, sempre, di un’indicazione che
    • può essere data solo da un esame istologico
    • Si applica a tutti i tumori solidi
  • 21. COSA È LO STADIO DI UN TUMORE?
    • E’ la rappresentazione sintetica dell’estensione anatomica del tumore.
    • E’, in pratica, il modo più semplice e
    • standardizzato per dire quanto il tumore sia
    • grande e quanto sia diffuso nel momento in cui viene diagnosticato.
  • 22. TNM
    • Il sistema TNM è il modo, universalmente accettato,
    • per definire l’estensione di un tumore
    • Si basa sulla valutazione di tre elementi:
    • T : estensione del tumore primitivo
    • N: assenza o presenza e estensione di metastasi ai linfonodi regionali
    • M: assenza o presenza di metastasi a distanza
    • L’aggiunta di numeri a queste 3 componenti indica l’estensione del tumore, cioè:
    • T0, T1,T2,T3,T4 N0,N1,N2,N3 M0,M1
  • 23. Carcinoma infiltrante sul margine di resezione DCIS distante 5 mm dal margine
  • 24. FATTORI PROGNOSTICI Grandezza del Tumore (pT) Metastasi linfonodi ascellari Tumori di 1.0 cm o meno 14-26% Tumori di 1.1 – 2.0 cm. 33% Tumori > di 1.0 cm. 78% Stato del margine della resezione Recidiva locale Margine negativo a > di 1,0 mm 3% Margine negativo a < di 1,0 mm 2% Margine positivo (< 3 LPF) 9% Margine positivo (> 3 LPF) 28% Stato ER/PR Frequenza % risposta alla terapia ER+ / PR + 58% 77% ER+ / PR – 23% 27% ER - / PR + 4% 46% ER - / PR - 15% 15%
  • 25. Biopsia di linfonodo sentinella
  • 26. Immunohistochimica: Recettore per l’Estrogeno (ER) Negative: Positive:
  • 27.  
  • 28. Hyperplasia Atypical hyperplasia Ductal carcinoma in situ http://www.edlib.med.utah.edu/WebPath/NEOHTML/NEOPLIDX.html
  • 29.  
  • 30. Saper interpretare il referto isto-citopatologico è molto importante ai fini della pianificazione della terapia e della valutazione della prognosi dei pazienti con neoplasie della mammella. Vi sono molte lesioni benigne che devono essere valutate con precauzione: Possono nascondere una malattia più seria o o ndicare un rischio aumentato per lo sviluppo di un carcinoma invasivo.
  • 31. Hyperplasia Atypical hyperplasia Ductal carcinoma in situ http://www.edlib.med.utah.edu/WebPath/NEOHTML/NEOPLIDX.html
  • 32.  
  • 33. CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI DELLA MAMMELLA: ANALISI DEL GENOTIPO
    • Carcinoma della mammella
    • =
    • 4 malattie differenti
    Sorlie T et al, PNAS 2001 Basal-like HER-2+/ER- Luminal A Luminal B Normal