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  • Blood flows into the sinusoids of the corpus cavernosum through arteries, which are surrounded by smooth muscle cells, and then flows out through veins. The sinusoids are also surrounded by smooth muscle. When the smooth muscle is contracted, the diameter of the artery is decreased and so little blood can flow in, the capacity of the sinusoid is reduced and blood can flow freely out of the vein. When the smooth muscle is relaxed, however (due to sexual arousal with or without sildenafil) the diameter of the artery is increased, allowing more blood to flow in. The sinusoid expands and constricts the vein, thus reducing the outflow of blood. The accumulation of blood in the sinusoids leads to penile erection.
  • Absolute quantitation of PDE5 transcript in human eugonadal and hypogonadal CC detected by real-time RT-PCR. PDE5 protein (Western blot analysis) is shown on the right inset, compared with the control assumed to be 100%.
  • The current thinking is that ED is the newest addition to what is a complex of conditions – hypertension, atherosclerosis, diabetes, and cardiac failure – that have an associated underlying dysfunction of vascular endothelium in common. The mechanisms by which CVD risk factors lead to endothelial malfunction are currently under investigation. A common denominator among these risk factors is oxidative stress.

Transcript

  • 1. Una proposta ASMaD Onlus - Associazione per lo Studio delle Malattie Digestive Ospedale S.Eugenio L’iscrizione è gratuita,. scaricare il modulo dal sito www. santeugenioroma.org , e inviare via fax al numero 06 6830 9354 I FORUM DEL MARTEDI DELL’OSPEDALE S.EUGENIO 2009 Aula Grilli ore 12 .00 – 14 .00 Andrea Fabbri : Up to date nella fisiopatologia Antonio Aversa : Up to date nella diagnosi e terapia. Introduce Andrea FABBRI Presidente Marco GUAZZARONI Moderatore Francesco CORVESE martedi 27 ottobre . La disfunzione erettile 3 SEGRETERIA SCIENTIFICA: dott. Gianfranco Tammaro – dott. Luca Piantoni ASMaD onlus c/o UOC Gastroenterologia, Ospedale S.Eugenio , tel 06 5100 25 20 www. santeugenioroma.org l SEGRETERIA ORGANIZZATIVA Medlearning, via Crescenzio 95, Roma Fax 06 6830 9354
  • 2. LA DISFUNZIONE ERETTILE UP-TO-DATE NELLA FISIOPATOLOGIA Prof. Andrea Fabbri Cattedra di Endocrinologia Università Tor Vergata Direttore UOC Endocrinologia & Diabetologia Ospedale S. Eugenio & CTO A. Alesini Roma I FORUM DEL MARTEDI’ DELL’OSPEDALE S. EUGENIO Fondazione ASMaD ONLUS Roma, 27/10/2009
  • 3.
    • DISFUNZIONE ERETTILE (DE) :
    • DSM-IV: “persistente o ricorrente incapacità di ottenere o mantenere una erezione peniena adeguata per il completamento della attività sessuale”
    • DSM-IV, American Psychiatric Association, 2004
    • NIH Consensus Development Panel on Impotence: “inabilità ad ottenere o mantenere una erezione adeguata per una soddisfacente attività sessuale”
    • NIH Consensus Development Panel on Impotence, JAMA 2006, 270:83
  • 4. FISIOPATOLOGIA DELL’EREZIONE
  • 5. Fisiopatologia dell’erezione Schema dei meccanismi erettili Fabbri A et al, Hum Reprod 1997 T 11 L 2 Parasympathetic Sympathetic S S 2 4 Visual, gustative, olfactory, auditory, immaginative and tactile stimuli Hypothalamus M-POA 5HT DA OX CRH GnRH Erectile response + + + Direct genital stimuli Testosterone Adrenergic Nerve fibers Smooth muscle ACH PO 2 ACH Collagen - + + ACH NO NO NE Blood Cholinergic NANC Contraction Relaxation Ca ++ Ca ++ ET 1 TGFB Endothelium ERECTION Reflexogenic Psychogenic ERECTION + Rhynencephalon Limbic cortex Thalamus
  • 6. NON ORGANICHE 20-40% ORGANICHE Vascolari 30-40% Neurogena 3-10% Endocrina TE 7-10% PRL 2-3% Iatrogena 15-20% 60-80% DISFUNZIONE ERETTILE - CAUSE Generalizzata 15-25% Situazionale 5-15% Nota : vi sono anche forme MISTE , per altro frequenti (30-50%), dovute a cause organiche cui si sovrappongono cause psicogene che aggravano la DE - Altre [anatomiche (ipp, traumi penieni), m. sist. croniche, ecc.] < 3 %
  • 7. Ormoni e attività sessuale maschile ORMONI TESTOSTERONE PROLATTINA TIROIDE ESTRADIOLO LIBIDO (ATTIVITA’ SESSUALE) + + +/-
  • 8. Androgeni e funzione erettile Testosterone Libido PMA ipotalamo risposta erettile Corteccia limbica
    •  CML / tessuto connettivo
    •  n Nos
    •  afflusso arterioso/veno-occlusione
    •  responsività agli  -adrenergici
    • Post guanilato ciclasi -  PDE5
    • Upregulation RohA/ROCK pathway
    basso testosterone Aversa A e Fabbri A et al, Eur. Urol. 2004
  • 9. Principali Cause Neurogene di DE
    • Sistema Nervoso Centrale
    • Midollo Spinale
    • Sistema Nervoso Periferico e Cauda Equina
    • - Sclerosi Multipla
    • - M. Parkinson
    • M. Alzheimer
    • - Lesioni
    • - Compressioni
    • - Sclerosi multipla
    • - Spina bifida
    • Lesioni chirurg. n. pelvico
    • Neuropatie periferiche da alcool, diabete, amiloidosi
    • Danni da radiazioni ai n. pelvici
    • Lesioni da frattura pelvica
    • Erniazioni dei dischi intervertebrali
    • Lesioni cauda equina
  • 10. EPIDEMIOLOGIA DELLA D.E.
  • 11.  
  • 12.
    • Dagli studi epidemiologici emerge che la disfunzione erettile:
    • Ha una prevalenza estremamente elevata (35-65% degli adulti > 50 anni)
    • L’incidenza aumenta con l’età
    • E’ una condizione ingravescente
    • E’ una condizione largamente non diagnosticata e non trattata
    • Incide pesantemente sulla qualità della vita
    • Può essere la prima presentazione di malattie quali il diabete mellito, la patologia aterosclerotica e la depressione
  • 13. Età (anni) PREVALENZA DE IN ITALIA PER ETA’:
  • 14. PATOLOGIA DELL’EREZIONE CENTRALE PERIFERICA
  • 15.  
  • 16. Nel ratto, le risposte erettili evocate da diversi trasmmettitori/agenti che agiscono centralmente appaiono dipendere dall’ossido nitrico così come dagli androgeni Andersson 2002 Pharm. Rev. L’NO sintasi all’interno del nucleo paraventricolare del ratto NO e androgeni: mediatori centrali dell’ erezione
  • 17. PATOLOGIA DELL’EREZIONE CENTRALE PERIFERICA
  • 18. Diagrammma dell’ Erezione Peniena
  • 19. FISIOLOGIA DELL’EREZIONE PDE5 cGMP GMP GTP Sexual stimulation Smooth muscle relaxation of the cavernosal arteries & the corpora Erection Corpus cavernosum NO NANC NO=nitric oxide; NANC=nonadrenergic-noncholinergic neurons; PDE5=phosphodiesterase type 5
  • 20. PRINCIPALI COMORBIDITA’ ASSOCIATE A RESISTENZA AI PDE5i
    • DIABETE MELLITO
    • MALATTIA VASCOLARE SEVERA
    • DANNO NEUROLOGICO
    • IPOGONADISMO
    • PAZIENTI CON CA PROSTATA POST-PROSTATECTOMIA
  • 21. Prevalence of low testosterone in men with erectile dysfunction Köhler TS et al, Urology, 2008
  • 22. Androgeni e funzione erettile Testosterone Libido PMA ipotalamo risposta erettile Corteccia limbica
    •  CML / tessuto connettivo
    •  n Nos
    •  afflusso arterioso/veno-occlusione
    •  responsività agli  -adrenergici
    • Post guanilato ciclasi -  PDE5
    • Upregulation RohA/ROCK pathway
    basso testosterone Aversa A e Fabbri A et al, Eur. Urol. 2004
  • 23. PDE5 mRNA molecules/  g total RNA C. Cavernosum eugonadal C. Cavernosum hypogonadal n=5 n=5 p<0.01 p<0.01 Morelli et al., Endocrinology. 2004 0 20 40 60 80 100 120 % PDE5 Positivity over eugonadal * PDE5 Effe ct of androgen deprivation on PDE5 activity in h uman penis
  • 24. Ipogonadismo e DE Principali studi sperimentali La deprivazione androgenica determina: - minore espressione della PDE5 - minore attività idrolizzante il cGMP - minore responsività al sildenafil La somministrazione di Testosterone reverte tali effetti La responsività agli inibitori della PDE5 è mediata dal Testosterone A Morelli, M Maggi et al., Endocrinology 2004
  • 25. DE e Diabete
  • 26. DE e diabete: Epidemiologia
    • Gli uomini affetti da DM sono a più alto rischio (3-volte) di DE paragonati ai controlli normali
    • La prevalenza di DE nella popolazione diabetica è tra il 35%-75% (media 50%), che è significativamente maggiore che nella popolazione generale (15%)
    • L’inizio della DE nella popolazione diabetica avviene circa 10-15 anni prima della popolazione generale, ed è correlata alla durata del diabete
  • 27. Comparison of main results from epidemiological studies on prevalence of ED in type-I and type-II diabetic subjects 37 20-70 8373 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 43 55-70 5814 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 71 55-74 125 Nathan et al. (1986), Am J Med 31 20-59 4402 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 35 20-59 221 McCulloch et al. (1980), Diabetologia Type II 51 20-70 1383 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 46  43 585 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 47  43 Klein (1996), Diabetes Care 20 21-76 359 Klein et al. (1996), Diabetes Care 49 18-67 59 Brunner et al. (1995), Wien Med W 22 20-59 1253 Fedele et al. (2000), Int J Epidemiol 36 20-59 318 McCulloch et al. (1980), Diabetologia Type I %ED Age Subjects No Authors (year) Type of DM 200
  • 28. Incidenza (1000 persone/anno - 3 anni di follow-up) della DE in pazienti diabetici in Italia Incidenza = 68 casi/1000 persone/anno 2 volte che nello studio MMAS della popolazione generale D. Fedele et al., J Urol 2001
  • 29. Incidenza di DE stratificata per tipo, durata e controllo del diabetes, e BMI D. Fedele et al., J Urol 2001
  • 30. Incidenza di DE stratificata per complicanze del diabete D. Fedele et al., J Urol 2001
  • 31. Prevalenza di diabete mellito non diagnosticato nella DE K. Sairam et al., BJU International 2001 Prevalence of undiagnosed DM (FBG>7.0 mmol/L) and IFG (FBG>6.1 <7.0 mmol/L) in an unselected population (n=129) of men from Southern England presenting with ED was 4.7+3.7=8.4% Group 1 = patients with newly diagnosed DM Group 2 = patients with IFG Group 3 = patients with normal FBG FBG = Fasting Blood Glucose IFG = Impaired Fast Glucose
  • 32. ED and diabetes: Pathophysiology
    • Vascular Alterations
    • - Microangiopathy
    • - Macroangiopathy
    • Neurological Alterations
    • - Sensitive and motor
    • - Autonomic
    • Hormonal Alterations
    • Psychological Alterations
  • 33. DM & DE
    • DM & DE è caratterizzato da:
    • uso più frequente di farmaci (attenti ai nitrati!)
    • maggiore componente organica di DE
    • peggiori parametri soggettivi e oggettivi dell'erezione
    • più tardivo invio al medico
    • voglia maggiore di avere una sessualità
    • più ipogonadismo
    Corona % Maggi et al. Int J Impot Res. , 200 6
  • 34. Glycemic control end severity of ED in type-II diabetic pts (N=100)
    • HBA1c correlates with peripheral neuropathy but NOT with age, duration of diabetes, alpha- or beta-blockers or diuretics use
    • Peripheral neuropathy is an independent predictor of erectile function score
    • HBA1c is an independent predictor of erectile function score even after adjusting for peripheral neuropathy
    Romeo JH et al, JU 2000
  • 35. Su un totale di 103 pazienti con Diabete di Tipo 2 il 34% presentava ipogonadismo ipogonadotropinico
  • 36. Obesità maschile Riduzione androgenica E2 LH A. Fabbri et. al., 2008 Leptina Insulino-sensibilità SHBG
  • 37. 1. Colocalization of Rho-kinase and eNos in the rat corpus cavernosum 2. Effect of diabetes on corporal RhoA and Rho-Kinase 3. Effect of diabetes on corporal eNOS and nNOS protein expression Conclusions # penile eNOS is down regulated via activation of the RhoA/Rho-kinase pathway # this implies that inhibition of RhoA/Rho-kinase improves eNOS and restores erectile function in diabetes
  • 38. FATTORI DI RISCHIO DELLA D.E.
  • 39. La disfunzione endoteliale è un fattore di rischio per CVD e DE Heart failure Atherosclerosis Smoking Hypertension Oxidative stress Diabetes Endothelial dysfunction ED Adapted from Rubanyi GM. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22 (Suppl 4): S1–S4
  • 40. Fattori di rischio per la DE 4x 2 - 3.5x 3 - 4x 1.5 - 2x 2x Low HDL-C Unemployment LUTS Depression Diabetes Hypertension Heart disease 1.5 - 2x 2x Laumann EO, et al. J Am Med Assoc 1999; 281: 537-544. Braun M, et al. J Impot Res 2001; 12: 305-11. Presented at CAU meeting, September 2000, Buenos Aires, Argentina.
  • 41. Farmaci antiipertensivi e DE
    • Diuretics
    • Chlorthalidone
    • HCTZ
    • Spironolactone
    •  -Blockers
    • Tamsulosin
    • Terazosin
    •  -Blockers
    • Propranolol
    • Atenolol
    • Labetalol
    • Central  -agonists
    • Guanabenz
    • Guanadrel
    • Guanethidine
    • Sympatholytics
    • Methyldopa
    • Clonidine
    • Reserpine
    • Vasodilators
    • Hydralazine
    Adapted from Finger WW et al. J Fam Pract 1997;44:33-43.
  • 42. Fumo e DE Parazzini F, et al. Eur Urol 2000: 37(1): 43-9. Smoking risk factor 2 1 0 Odds ratio Ex-smokers Current smokers 1.6 1.7 1.0 Never smoked (referent)
  • 43. Re golazione della sintesi di collagene Moreland RB: Int J Impotence Res 1998; 10:113-120 TGFβ RII TGFβ RI  TGFβ1  collagen  TGFβ1  TGFβ1 Activation of latent TGFβ1 Adenylate cyclase EP2/EP4 PGE  PGE PGE PGHS PGH Gas Gβ Gγ ATP  cAMP PDE AMP  collagen Arachadonate +oxygen Erection pO2: 90-100 mmHg Flaccidity pO2: 25-45 mmHg
  • 44. Sintesi di collagene Azadzoi KM et al: J Urol 1996;155(5):1795-800 endothelial dysfunction  collagen synthesis Ischemia / Hypoxia corporeal veno-occlusive dysfunction Atherosclerosis Hypercholesterolemia
  • 45. DISFUNZIONE ERETTILE smooth muscle / connective tissue 45/55% pO2:25-40mmHg pO2:80-100mmHg Erection Collagen degradation Flaccidity Collagen synthesis
  • 46. Implicazioni Cliniche oxygen and erection prevention strategy
  • 47. Strategia riabilitativa nella DE Ipossia Disfunzione venoocclusiva INIBITORI della PDE-5 ere zioni Fabbri A, 2004 O2