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Bellini Vincenzo. Il Melanoma ad alto rischio. ASMaD 2012

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  • 1. Il melanoma operato ad alto rischio 19 maggio 2012 Vincenzo BelliniUOC Oncologia Medica - Ospedale S. Eugenio - Roma
  • 2. …alla luce di tali premesse come comportarsi oggi con un paziente operato per un melanoma ad alto rischio di recidiva?Per i pazienti con melanoma radicalmente operato di spessore >2 mm con osenza metastasi a linfonodi regionali la sola terapia precauzionale(adiuvante) efficace è l’alfa interferon (IFN-α).Tuttavia, a causa del limitato beneficio sulla recidiva di malattia ed ilpotenziale modesto miglioramento della sopravvivenza, l’indicazioneall’interferon rimane controversa…
  • 3. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  • 4. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  • 5. cosa incide sul rischio di ripresa del melanoma?• Spessore (Breslow / Livello invasione Clark)• Ulcerazione• Indice mitotico (anche per melanomi apparentemente a basso rischio)• Interessamento linfonodi satelliti (microscopico v/s macroscopico)• Numero dei linfonodi
  • 6. Melanoma: gruppi di rischio “basso rischio” (5y-OS 95%)• Stadio IA: <1 mm, senza ulcerazione, mitosi < 1/mmq (pT1a) “rischio intermedio” (5y-OS 78-90%)• Stadi IB-IIA: <1 mm con ulcerazione o mitosi > 1/mmq (pT1b) <2 mm con ulcerazione (pT2b) <4 mm senza ulcerazione (pT3a) Fortunatamente la maggior parte dei pazienti presentano stadio I-IIA guaribili con la sola chirurgia in elevata percentuale
  • 7. Melanoma: gruppi di rischio “rischio elevato” (5y-OS 27-70%)• Stadi IIB <4 mm con ulcerazione (pT3b) >4 mm senza ulcerazione (pT4a) IIC >4 mm con ulcerazione (pT4b)• Stadi IIIA-B-C con linfonodo sentinella positivo, micro/macrometastasi linfonodali > 50% degli stadio III sviluppa una recidiva entro i 3 anni dalla chirurgia
  • 8. melanoma: spessore e sopravvivenza Balch C M et al. JCO 2001;19:3635-3648
  • 9. la sopravvivenza per un tumore di soli 5 mm?MAMMELLA 100%POLMONE 100%STOMACO 100%COLON 100%MELANOMA 20%
  • 10. e se sono interessati i linfonodi regionali? Balch C M et al. JCO 2001;19:3635-3648
  • 11. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  • 12. definizione di terapia adiuvante• Ogni terapia (chemioterapia e/o radioterapia e/o terapia biologica) che, nel trattamento del tumore primario, fa seguito allintervento chirurgico potenzialmente radicale al fine di eliminare eventuali cellule tumorali residue (micrometastasi) e ridurre il rischio di una recidiva.• L’utilizzo di una terapia adiuvante richiede l’identificazione della popolazione di pazienti a più alto rischio di recidiva, come potenziali beneficiari di un trattamento preventivo.
  • 13. 25 anni di terapia adiuvante del melanoma ad alto rischio• Radioterapia locale• Dacarbazina• Immunostimolanti (BCG, Corynebacterium P.)• Terapia ormonale (Megestrolo Acetato)• Immunomodulatori (Levamisolo)• GM-CSF• IFN-• Vaccini (GMK, anti MAGE-A3)• Anticorpi bloccanti Linfociti T citotossici (CTLA-4)
  • 14. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  • 15. Interferon alfa - 2b: come agisce?• Benchè il razionale delle alte dosi si basasse sulla citotossicità diretta dell’IFN ottenibile in vitro ad elevate concentrazioni:• Sia modelli animali che evidenze istologiche (studio neoadiuvante di Moschos / HD – sola induzione) suggeriscono un’azione immunomodulatrice piuttosto che un’azione diretta sulle cellule tumorali:• Incremento delle cellule dendritiche di derivazione monocitaria (CD11c+ CD86+) nei pazienti responders• Incremento del rapporto tra le proteine STAT1/STAT3 (STAT3 sarebbe implicato nella progressione del melanoma e nella immunodepressione)• Sviluppo di manifestazioni autoimmuni (15-30%): 25% dei pazienti nello studio ellenico con aumento di RFS e OS• Riduzione fattori angiogenetici (VEGF)• Riduzione dei linfociti T regolatori in circolo
  • 16. Interferon alfa-2b: quale, come, quantoe per quanto?IFN pronto o pegilato?Sottocute o endovena?Con o senza induzione?A dosi molto basse, basse, intermedie o alte?Per 1 anno? 18 mesi? 2 anni? 5 anni?
  • 17. alte dosi di IFN - Trial 1684 (Stage IIB, IIC, III). 42% della RFS (dal 26 al 37%) 1 anno sopravvivenza mediana a 7 aa (3,82 aa v/s 2,78 aa) 9% assoluto di sopravvivenza a 5 aa (46% v/s 37%)Kirkwood J M et al. JCO 1996;14; 7-17
  • 18. alte v/s basse dosi di Interferon Alfa-2b Trial 1690 Kirkwood J M et al. JCO 2000;18:2444-2458©2000 by American Society of Clinical Oncology
  • 19. alte dosi di Interferon v/s Vaccino GM2-KLH/QS-21 (Stadi IIB-III) Trial 1694Kirkwood J M et al. JCO 2001;19:2370-2380
  • 20. profilo di tossicità dell’IFN alfa ad alte dosiAdverse event All grades% * Grade 3-4 •Fatigue 96 21-24Febbre 81 18Mialgia 75 4-17Nausea 66 5-9Vomito 66 5Mielosoppressione 92 26-60Incremento AST 63 14-29Depressione 40 2-10* Based upon data from 143 patients treated with HD interferon-alfa in ECOG trial 1684.• Based upon combined data from ECOG 1684, 1690, and 1694.
  • 21. come gestire la tossicità dell’HD-IFN alfa? Fase di induzione• Antipiretici: paracetamolo• Antiinfiammatori• Reidratanti• Antiistaminici• Monitoraggio settimanale di emocromo completo e transaminasi Da Muggiano et al. Tumori 01-02 012
  • 22. come gestire la tossicità dell’HD-IFN alfa? Fase di mantenimento• Antipiretici: paracetamolo• Antiinfiammatori• Adeguato apporto idrico (2 lt/die)• Antiistaminici• Monitoraggio periodico di emocromo completo e transaminasi• Leggera attività fisica• Controllo del peso• Monitoraggio depressione (DRS)• Coinvolgimento della famiglia• Collaborazione con il medico curante Da Muggiano et al. Tumori 01-02 012
  • 23. IFN a basse dosi, perché no? lo studio DeCOG (Stage III)Garbe C et al. Ann Oncol 2008;19:1195-1201
  • 24. IFN: conferme e dubbi dalle metanalisi (Mocellin S et al 2010; Wheatley et al 2007)•Vantaggio statisticamente significativo dell’IFN adiuvante sia inDFS (riduzione del rischio del 18%) che in OS (riduzione del rischiodell’11%) analizzando i dati di 14 trials (n: 8122)•Vantaggio in sopravvivenza del 3%, non molto dissimile da quelloottenibile da altri trattamenti adiuvanti•Nessun rapporto rapporto tra dose, durata ed efficacia
  • 25. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  • 26. •Definizione di melanoma ad alto rischio•Definizione di terapia adiuvante•Interferon e terapia adiuvante•Attuali linee guida•Follow-up del melanoma ad alto rischio•In conclusione
  • 27. controlli periodici (follow-up) nel melanoma ad alto rischio• Tutti i pazienti operati di melanoma dovrebbero essere sottoposti ad adeguato programma di controlli periodici (follow-up) con protocolli differenziati in base al rischio• La durata ottimale del follow up non è ancora chiarita in quanto il maggior rischio di ricaduta è presente nei primi 5 anni ma sono documentate recidive anche dopo 10 anni• Va effettuato un controllo clinico annuale per il resto della vita per il rischio di un secondo melanoma pari al 4-8%
  • 28. in conclusione: che strada consigliare oggi ad un pazienteoperato di melanoma ad alto rischio?
  • 29. andrebbe proposto l’IFN a pazienti operati di melanoma ad alto rischio di ripresa• La prognosi dei melanomi > 2 mm con ulcerazione (IIB) o con i linfonodi regionali metastatici (III) è insoddisfacente con una sopravvivenza a 10 anni del 30-40% per i secondi• La sola chirurgia in questi casi non può essere considerata risolutiva• La prognosi della malattia avanzata resta modesta (>1 anno) e la chemioterapia basata sull’utilizzo di un singolo agente, Dacarbazina o Temozolamide, ottiene risposte del 10-20% senza vantaggi di sopravvivenza• E’ il solo trattamento adiuvante (=precauzionale) attivo• Almeno due metanalisi ne hanno documentato un vantaggio con una riduzione del rischio di morte del 3% circa
  • 30. in quanto a dose, durata e schedula?• La scelta della terapia adiuvante va individualizzata sulla base di età e malattie concomitanti• Tutti gli studi con le alte dosi di IFN per 1 anno hanno documentato un miglioramento del 20-30% del rischio di ricaduta ed una probabile efficacia sulla sopravvivenza• Sebbene l’HD-IFN non sia un trattamento ideale, non esistono attualmente altre strategie sicuramente efficaci e l’unica alternativa, al di fuori dei trials clinici, è il “watch and wait”.• Riduzioni di dosaggio per tossicità non dovrebbero pregiudicarne l’efficacia• Resta da individuare sia la popolazione più suscettibile all’azione protettiva dell’IFN sia la dose, la schedula, la durata e la formulazione ideale del farmaco.
  • 31. Quello che cè di più profondo nellessere umano è la pelle. Paul Valéry Grazie!

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