1. I forum del martedì dell’Ospedale S.Eugenio Martedì 10 novembre 2009 NOVITA’ NELLA DIAGNOSI E TRATTAMENTO DEI TUMORI DEL COLON Spunti da un caso clinico V. Bellini – UOC Oncologia Medica
2. Chi siamo Olivia Bacciu Vincenzo Bellini Anna Maria D’Ottavio Nicoletta Gioacchini Maurizio Lalle Mauro Minelli Paola Tarantini Direttore Mauro Antimi
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5. Fattori di rischio del tumore del colon-retto IBD = irritable bowel disease. Courtesy of Jeffrey A. Meyerhardt, MD, MPH. rischio rischio Screening Storia familiare Statine Esercizio IBD Fibre Calcio Vitamina D Diabete Indice glicemico ASA Obesità Frutta/Vegetali Postmenopausa Carne rossa Dieta occidentale Acido Folico Alcool Fumo
6. Cellula normale Aumento crescita cellulare Adenoma I Adenoma III Adenoma II Cancro ( ) Fumo ( ) ASA ( ) Folati ( ) Metionina ( ) Alcool ( ) Attività fisica ( ) Peso ( ) carni rosse APC mutation Mutazione K-ras Perdita DCC Mutazione P53 Iperespressione COX-2 MSI Perdita p27 Oncogenesi del tumore del colon retto
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10. chemioterapia adiuvante = terapia precauzionale ... è un trattamento medico instaurato dopo un intervento chirurgico radicale, avente lo scopo di eradicare le micrometastasi responsabili delle riprese di malattia ed aumentare la percentuale di guarigione...
11. Razionale per il trattamento adiuvante nello stadio III Reprinted from Greene FL, et al. Ann Surg. 2002;236:416, with permission from Lippincott Williams & Wilkins. Sola chirurgia Chirurgia + chemioterapia adiuvante
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13. FOLFOX 4 Capecitabina 5-FU/LV Il trattamento va iniziato entro le 4-8 settimane dall’intervento e durare 6 mesi. Quale trattamento adiuvante ?
14. Evoluzione del trattamento adiuvante 1990 5-FU + levamisolo > sola osservazione 1994 5-FU + LV > sola osservazione 1998 5-FU + LV > 5-FU + levamisolo 1998 6 m 5-FU + LV = 12 m 5-FU + LV 1998 Levamisolo = inutile 1998 HD LV = LD LV 1998 shedula settimanale = mensile 2001 anziana = giovane 2003 5-FU bolo = 5-FU infusione continua 2004 MOSAIC & X-ACT
15. Capecitabina adiuvante X-ACT Trial Capecitabine 1250 mg/m BID days 1–14, q3wk 24 weeks Stage III colon cancer N = 1987 R A N D O M I Z E Courtesy of Christopher Twelves, MD. Mayo Clinic regimen IV 5-FU/LV 6 cycles Primary endpoint: equivalence in disease-free survival (DFS) Efficace almeno quanto il 5-FU ma meno tossico e somministrabile per via orale (OS: 68% v/s 71% p.06)
16. Overall survival (6 y) 79% 76% .06 Stage III 73% 69% .03 Stage II 87% 87% .99 Più efficace del 5-FU, limitatamente alle forme N+ (stadi III). Oggi lo standard di trattamento adiuvante. E la tossicità? Courtesy of Aimery de Gramont, MD. MOSAIC Oxaliplatino adiuvante FOLFOX4 Stage II (40%) and III (60%) colon cancer N = 2246 R A N D O M I Z E LV5FU2 Primary endpoint: Disease-free survival (DFS)
17. La tossicità dello schema è accettabile: 4 André , New England Journal of Medicine 2004 ; 350: 2343-235 5 André , New England Journal of Medicine 2004 ; 350: 2343-235 3 Saltz , ASCO 2004 ; abstract 3500 2 not yet reported 1 Saltz , ASCO 2004 ; abstract 3500 In the adjuvant setting, schedules with high risk of treatment related death are ethically poorly convincing... ? FOLFIRI 2 2,8 % IFL (Saltz) 1 0,5 % FOLFOX4 5 0,5 % De Gramont 4 1,0 % Mayo Clinic 3 Treatment related mortality Regimen
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24. Quali trattamenti sono oggi disponibili nella malattia avanzata? Median overall survival Bevacizumab 30 25 20 15 10 5 0 1980 1985 1990 1995 2002 2005 Months Irinotecan 5-FU Cetuximab Oxaliplatin Capecitabine Best supportive care (BSC)
27. Bevacizumab Humanized to avoid immunogenicity 93% human, 7% murine Regression Normalization Inhibition Early effect Later effect Slide courtesy of A. Venook, MD. Illustration courtesy of Genentech BioOncology. 1 2 3
28. 1 g > anti VEGF 2 g > anti VEGF 7 g > anti VEGF basale 500 µm
29. Rapida ricrescita dei vasi dopo sospensione dell'anti VEGF * Different from baseline P < 0.05 7 days after end of treatment Untreated RIP-Tag2 tumor 7-day treatment 0 10 20 30 40 50 60 Densità vasi (%) Baseline 0 1 2 4 7 14 PECAM-1
30. Bevacizumab: quali vantaggi? Probability of survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 10 20 30 40 Survival (months ) CI = confidence interval Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 15.6 20.3 CHT + Beva Sola CHT
31. Ruolo Fisiologico del VEGF EC, endothelial cell; VEGF, vascular endothelial growth factor; vWF, von Willebrand factor 1. Verheul MHW and Pinedo HM. Nat Rev Cancer . 2007;7:475-485.
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36. Effetti dell’attivazione di EGFR Available at http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:EGFR_signaling_pathway.png
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38. ASCO definisce ERBITUX “il maggior progresso del 2008" Personalized medicine : ... “KRAS status and colon cancer treatment: A multinational team of investigators found that in patients with newly diagnosed advanced colorectal cancer, adding the monoclonal antibody cetuximab to chemotherapy was beneficial only when tumors contained the normal (wild-type) form of the gene KRAS ... These findings will help guide treatment for each patient, increasing efficacy while eliminating unnecessary adverse effects in those who will not benefit from the treatment.” November 2008: “ Determination of KRAS gene status of either the primary tumor or the site of metastasis should be part of the pre-treatment work-up for all patients diagnosed with mCRC.”
41. Un altro anti EGFR: il Panitumumab Reprinted from Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol . 2007;25:1658-1664, with permission from the American Society of Clinical Oncology.
44. Il caso finisce qui la paziente risulta EGFR+/K-RAS wt e viene avviata a terapia di II linea con Chemioterapia (irinotecan) + Anti EGFR (cetuximab)…..........
46. Colon vecchi e nuovi schemi Costo 3 accessi per chemioterapia (rimborso a tariffa DRG di Day-Hospital Regione Veneto pari a € 1.800) De-Gramont (5-FU i.c., LV): € 89 Fluoro-Folati (5-FU, LV): € 80 FOLFOX (OXALIPLATINO, 5-FU i.c., LV ): € 1.167 Superficie corporea standard 1.70 m²
48. Costi prevedibili con Avastin (Bevacizumab) Prevedendo 150 nuovi casi annui di neoplasia del colon presso una U.O. di Oncologia Medica Italiana Prevedendo circa 40 pazienti annualmente trattati con Avastin (Bevacizumab) si ha una spesa pari a circa: € 1.200.000/anno
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50. Conclusioni: si può migliorare la sopravvivenza nella malattia avanzata? Gli attuali schemi di chemioterapia migliorano la sopravvivenza (20 mesi) Gli agenti biologici migliorano ulteriormente i risultati (sopravvivenza > 24 mesi) La terapia medica può rendere resecabili le metastasi epatiche e polmonari (con possibile guarigione: 40% sopravvivenza a 5 anni)
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52. Grazie Sembra che la natura sia in grado di darci solo malattie piuttosto brevi la medicina ha inventato l'arte di prolungarle. Marcel Proust
63. American Thyroid Association (ATA), the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) and the Endocrine Society Ipotiroidismo Grado Common Toxicity Criteria 1 Asintomatico TSH elevato 2 Sintomatico Necessita terapia sostitutiva 3 Ospedalizzazione per manifestazioni cliniche di ipotiroidismo. 4 Coma mixedematoso
67. Hand–foot skin reaction: Management NCI CTCAE v. 3.0 Grade Common Toxicity Criteria Modified criteria 1 Minimal skin changes or dermatitis (e.g., erythema) without pain Numbness, dysaesthesia, paraesthesia, tingling, painless swelling, erythema or discomfort of hands or feet, which does not disrupt patient’s normal activities 2 Skin changes (e.g., peeling, blisters, bleeding, oedema) or pain, not interfering with function One or more of the following symptoms: painful erythema, swelling, hyperkeratosis of the hands or feet, discomfort affecting the patient’s normal activities 3 Ulcerative dermatitis or skin changes with pain interfering with function One or more of the following symptoms: moist desquamation, ulceration, blistering, hyperkeratosis, severe pain of the hands and feet, severe discomfort that causes the patient to be unable to work or perform daily activities
68. Hand–foot skin reaction: Management Tsai KY, JCO 2006 Porta et al; Clin Exp Med (2007) 7:127–134
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70. Grazie Sembra che la natura sia in grado di darci solo malattie piuttosto brevi la medicina ha inventato l'arte di prolungarle. Marcel Proust
Editor's Notes
The last few years have seen a series of advances in the treatment of colorectal cancer. For over thirty years, the mainstay of colorectal cancer therapy was 5-fluorouracil but recently several new agents have been introduced that have had a significant impact on the management of colorectal cancer. These include innovative chemotherapeutic agents such as irinotecan, oxaliplatin and Xeloda as well as the most recent targeted biological agents.
Key Points Based on what is known about tumor vasculature, there are many possible hypothetical mechanisms that could account for the effects of Avastin. We believe there are 3 that are predominant and at any one time, one may be more active than another, but likely all are at work simultaneously. Summarize the 3 mechanisms of action of Bevacizumab with the potential clinical implications of the action of each mechanism.
Image available at: http://www.cancertrials.ca/images/OSIdiagram.gif Primary source is probably: Huang, S. M., and Harari, P. M. Epidermal growth factor receptor inhibition in cancer therapy: biology, rationale and preliminary clinical results. Invest New Drugs, 17: 259–269, 2000. [need paper to confirm]
- ERBITUX has been shown to block cell cycle progression by inducing arrest in the G1 phase of the cell cycle via an increase in the levels of p27 Kip1, an inhibitor of cyclin-dependent kinases.[1-3] It has also been shown that inhibition of the RAS/RAF, MAPK and AKT downstream pathway reduces the level of apoptosis.[4,5] Furthermore, inhibition of EGFR signaling is associated with a reduction in the level of a DNA-damage repair enzyme and its activity in the nucleus.[6] - ERBITUX has demonstrated additive or synergistic antitumor activity in a variety of animal models in vitro and in vivo when administered in combination with chemotherapy (eg cisplatin[6], irinotecan[7], topotecan[8] and doxorubicin[9]) or radiation. - Chemotherapy and radiotherapy induce apoptosis by damaging cellular DNA, causing cells to arrest in G2/M as they undergo repair.[5] - When these cells are then deprived of the growth factors needed to progress through the cell cycle, due to EGFR blockade, cell death occurs. EGFR blockade may also increase susceptibility of tumors to chemotherapy and radiotherapy, resulting in enhanced antitumor activities.[6,10] 1. Baselga J. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-22 2. Wu X, Rubin M, Fan Z, et al. Oncogene 1996;12:1397-403 3. Peng D, Fan Z, Lu Y, DeBlasio T, Scher H, Mendelsohn J. Cancer Res 1996;56:3666-9 4. Ferreira CG, Epping M, Kruyt FA, Giaccone G. Clin Cancer Res 2002;8:2024-34 5. Tamm I, Schriever F, Dorken B. Lancet Oncol 2001;2:33-42 6. Fan Z, Baselga J, Masui H, Mendelsohn J. Cancer Res 1993;53:4637-42 7. Prewett M, Rockwell P, Rose C, et al. Molec Cell Different 1996;4:167-186 8. Prewett M, Hooper AT, Bassi R, et al. Clin Cancer Res 2002;8:994-1003 9. Ciardello F, Bianco R, Damiano V, et al. Clin Cancer Res 1999;5:909-916 10. Huang SM, Harari PM. Clin Cancer Res 2000;6:2166-74
Negli ultimi venti anni, diversi gruppi di ricerca e istituzioni si sono impegnati nell’identificazione dei fattori prognostici nei pazienti con carcinoma renale metastatico. I ricercatori del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center hanno proposto i criteri presentati nella diapositiva che sono stati poi ampiamente validati da altri gruppi. In base alla valutazione di parametri clinici e di laboratorio i pazienti possono essere suddivisi in tre gruppi di rischio: favorevole, intermedio e sfavorevole. Altri fattori prognostici indipendenti che possono essere citati sono una storia precedente di radioterapia e la presenza di metastasi nelle sedi epatiche, polmonari e nei linfonodi retroperitoneali. Con l’avvento dei farmaci biologici, anche per il RCC metastatico si dovrà valutare l’opportunità di un riesame dei sistemi e dei parametri attualmente utilizzati a fini prognostici includendovi i marker molecolari. Bibliografia Motzer RJ, Bacik J, Mazumdar M. Prognostic factors for survival of patients with stage IV renal cel carcinoma: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Experience. Clin Canc Res 2004; 10(Suppl.):6302s–6303s.
