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  • 1. NUEVOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 HUGO CESAR ARBAÑIL HUAMAN Jefe de Servicio de Endocrinología Hospital Dos de Mayo
  • 2. La fisiopatología de la diabetes tipo 2 incluye tres alteraciones principales Deficiencia de insulina páncreas músculo Hiperglucemia y tejido graso hígado Salida excesiva de Resistencia a la insulina (disminución glucosa de la captación de glucosa) Adaptado de Buse JB y cols. En: Williams Textbook of Endocrinology. 10a ed. Filadelfia: Saunders, 2003:1427-83; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32-46; Powers AC. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16a ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2005:2152-80; Rhodes CJ. Science 2005;307:380-4.
  • 3. Progresión natural de la diabetes tipo 2 DIAGNÓSTICO 350 300 glucosa posprandial 250 glucosa en 200 ayunas 150 Glucosa (mg/dl) 100 50 250 demanda de insulina 200 ® 150 Demanda nivel de insulina 100 relativa de Función inadecuada Disminución de la insulina 50 de las células beta función de las células beta 0 Hiperglucemia no Obesidad TAG Diabetes controlada Aspectos clínicos Alteraciones macrovasculares Alteraciones microvasculares Años -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 TAG: tolerancia alterada a la glucosa. Adaptado de Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center;2000.
  • 4. Contribuciones relativas de fisiopatologías diabéticas con el tiempo Tanto la disfunción de Quienes desarrollan El deterioro de la función de las células beta + resistencia diabetes normalmente células beta es el principal factor de a la insulina comienzan perdieron ~50% de la progresión de la enfermedad; no así muchos años antes del función de las células el empeoramiento de resistencia a la diagnóstico beta. insulina. Sobreproducción de glucosa hepática 100% Disfunción de células beta 100% Resistencia a la insulina -10-15 0 Años 10-20 TGN* TGC* Diagnóstico de DT2 DMT2 en etapa tardía TGN= Tolerancia a la glucosa normal TGC= Tolerancia a la glucosa comprometida Bell D. Treat Ednocrinol 2006; 5:131-137; Butler AE y cols. Diabetes 2003; 52:102-110; Del Prato S and Marchetti P. Diabetes Tech Therp 2004; 6:719-731. Gastaldelli A y cols. Diabetologia 2004: 47:31-39; Mitrakou A y cols. N Engl J Med 1992; 326:22-29; Halter JB y cols. Am J Med 1985;79S2B:6-12
  • 5. La función de las células beta es anormal en la diabetes tipo 2 ♦ Existe una amplia gama de Alimentos Personas normales alteraciones funcionales: Pacientes con diabetes tipo 2 * * 500 • Liberación basal de insulina en forma oscilante anormal. 400 • Aumento de los niveles de proinsulina. 300 • Pérdida de la primera fase de la respuesta de la insulina. 200 • Respuesta de la segunda (pmol/l) (pmol/l) Insulina Insulina fase de la insulina es anormal. 100 • Pérdida progresiva de la masa funcional de las células 0 beta. 0 60 120 180 Tiempo (min) * p < 0,05 entre grupos. Buchanan TA. Clin Ther 2003;25(suppl B):B32-46; Polonsky KS y cols. N Engl J Med 1988;318:1231-9; Quddusi S y cols. Diabetes Care 2003;26:791-8; Porte D Jr, Kahn SE. Diabetes 2001;50(suppl 1):S160-3. Adaptado de Vilsbøll T y cols. Diabetes 2001;50:609-13.
  • 6. En la DM 2 se pierde la primera fase de la respuesta insulinica a glucosa EV Normal Diabetes tipo 2 120 120 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 (µU/ml) plasmática Insulina (µU/ml) plasmática Insulina (µU/ml) plasmática Insulina (µU/ml) plasmática Insulina 0 0 -30 0 30 60 90 120 -30 0 30 60 90 120 Tiempo (min) Tiempo (min) n = 9 normal; 9 diabetes tipo 2. Adaptado de Pfeifer MA y cols. Am J Med 1981;70:579-88.
  • 7. Los pacientes con DM 2 tienen una relación proinsulina/insulina aumentada durante el ayuno p < 0,001 p < 0,001 p < 0,365 TNG TAG Diabetes tipo 2 (n = 77) (n = 46) (n = 46) * Se muestran los promedios geométricos. Saad MF y cols. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:1247-53.
  • 8. Disminución del volumen de las células beta en la diabetes tipo 2 GPA (mg/dl) 250 200 150 100 50 ND AGA Diabetes ND Diabetes tipo 2 tipo 2 4 Obesos Delgados de células beta (%) 3 Volumen 2 1 0 ND AGA Diabetes ND Diabetes tipo 2 tipo 2 Obesos Delgados ND = no diabéticos; AGA = alteración de la glucosa en ayunas; GPA = glucosa plasmática en ayunas. Adaptado de Butler AE y cols. Diabetes 2003;52:102-10.
  • 9. Disfunción de las células de los islotes en la diabetes tipo 2 Normal Diabetes tipo 2 • Menos islotes Células alfa • Menos células beta/ glucagón islotes Páncreas Páncreas Células beta Insulina Tipo de Hormona Acción fisiológica Anomalía en diabetes tipo 2 célula Célula alfa Glucagón Estimula la producción de El glucagón no disminuye después de glucosa hepática para evitar comer; empeora la hiperglucemia hipoglucemia Células Insulina Aumenta la captación de glucosa La respuesta de insulina inadecuada y beta en el hígado y tejidos periféricos atrasada contribuye a hiperglucemia Adaptado con permiso de Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA y cols. N Engl J Med 1970: 283:109-115.
  • 10. EL EFECTO INCRETINA
  • 11. El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV Glucosa Oral Glucosa IV 11 2.0 * 1.5 * * * Efecto Incretina * 5.5 * 1.0 * 0.5 (nmol/L) C Péptido (nmol/L) C Péptido (mmol/L) Venosa Glucemia (mmol/L) Venosa Glucemia 0 0.0 01 02 60 120 180 01 02 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
  • 12. El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 Glucosa Intravenosa Glucosa Oral Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2 80 80 60 60 40 40 * * * * (mU/L) Insulina (mU/L) Insulina 20 * * * * 20 * * 0 0 0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) Tiempo (min) *P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
  • 13. Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP ♦ Se han identificado dos incretinas principales: • Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) – Sintetizada y liberada desde las células L del íleo – Múltiples sitios de acción: células y pancreáticass, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón – Las acciones son mediadas por receptores • Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP) – Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno – Sitio de acción: predominantemente las células pancreáticas; también actúa sobre los adipocitos – Las acciones son mediadas por receptores ♦ El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.
  • 14. Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP Células L Células K (ileum+ colon) (yeyuno) Proglucagon ProGIP GLP-1 [7-37] GIP [1-42] GLP-1 [7-36NH2]
  • 15. Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2 Glucosa Oral Glucosa IV Pacientes con Sujetos Control Diabetes Tipo 2 2500 2500 2000 2000 1500 1500 1000 1000 (pg/mL) GIP (pg/mL) GIP 500 500 0 0 0102 60 120 180 0102 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
  • 16. Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2 Comida 20 * * * * * * 15 * 10 (pmol/L) 1 (pmol/L) 1 - - 5 GLP GLP 0 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
  • 17. La infusión continua de GLP-1 redujo notablemente las concentraciones diurnas de glucosa Salina (pacientes con diabetes) GLP-1 (pacientes con diabetes) Control (sujetos sin diabetes) 288 252 216 180 144 108 72 (mmol/dL) Glucosa (mmol/dL) Glucosa 36 Desayuno Almuerzo Snack 0 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Tiempo (hora) N = 14; Infusión IV de GLP-1 (1,2 pmol/min/kg). Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.
  • 18. La glucemia se eleva rápidamente tras la discontinuación de la infusión de GLP-1 en la Diabetes Tipo 2 GLP-1 Salina Discontinuación de 16 la infusión de GLP-1 14 12 10 8 6 4 (mmol/L) Glucosa (mmol/L) Glucosa 2 Desayuno Almuerzo Colación Infusión de GLP-1 0 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 Tiempo (hora) N = 14; Sólo se muestran los datos de pacientes con DMT2. Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.
  • 19. Acciones y Efectos de GLP-1
  • 20. Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas GLP-1 segregado ante la ingesta de alimentos Estimula la saciedad y reduce el apetito Células alfa: ↓ Secreción posprandial de glucagón Hígado: reducción de la Células beta: producción hepática de Mejora la secreción de glucosa insulina dependiente de Estómago: glucosa Ayuda a regular el vaciado gástrico Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
  • 21. Los efectos de GLP-1 son glucodependientes en la Diabetes Tipo 2 Placebo GLP-1 PBO PBO PBO GLP-1 GLP-1 GLP-1 270 300 20 180 * 200 * * * 10 * * * * * * * * 90 * 100 * * * * * * (mg/dL) Glucosa (mg/dL) Glucosa (pmol/L) Insulina (pmol/L) Insulina (pmol/L) Glucagón (pmol/L) Glucagón 0 0 0 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min) N = 10; Media ±SEM; *P <.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.
  • 22. La glucosa estimula la secreción de insulina Ca2+ Canal de Canal de Ca2+ K/ATP voltaje- dependiente ↑ATP/ADP Transportador de Liberación glucosa Gránulos de insulina de insulina Receptor de GLP-1 Célula β Pancreática Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
  • 23. Se libera una cantidad limitada de insulina en respuesta a la estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausencia de glucosa Canal de Canal de Ca2+ voltaje- K/ATP dependiente Ca2+ Liberación de insulina Transportador de glucosa cAMP Gránulos de insulina Receptor de GLP-1 ATP Célula β Pancreática Drucker DJ, et al. Proc Natl Acad Sci. 1987;84:3434-3438.; Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
  • 24. Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son glucodependientes Ca2+ Canal de Ca2+ Canal de voltaje- K/ATP dependiente ↑ATP/ADP Ca2+ Transportador Liberación de glucosa de insulina cAMP Gránulos de insulina Receptor de GLP-1 ATP Célula β Pancreática Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
  • 25. La inyección subcutánea de GLP-1 retrasó el vaciado gástrico en la Diabetes Tipo 2 Placebo Inyección SC de GLP-1 GLP-1 500 Comida Líquida 400 * * 300 * 200 * 100 (mL) Gástrico Volumen (mL) Gástrico Volumen * 0 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Tiempo (min) Media ± SEM; N = 7; *P <.0001. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.
  • 26. GLP-1 activó la neogénesis de las células β en un Modelo de Ratas con Diabetes Ratas Diabéticas No Tratadas Ratas Diabéticas Tratadas con GLP-1 Tinción Inmunohistoquímica de Insulina en Ratas de 7 Días de Edad Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.
  • 27. GLP-1 ejerce múltiples acciones en pacientes con Diabetes Tipo 2 ♦ La administración de GLP-1 a pacientes con diabetes tipo 2 ha sido asociada con: • Menor hiperglucemia en ayunas • Excursiones de la glucosa posprandial normalizadas • Supresión de la secreción de glucagón inadecuadamente elevada • Mejor grado de respuesta de las células β y máxima capacidad secretora de insulina • Menor ingesta de alimentos y pérdida de peso • Reducciones significativas en la HbA1c (infusión continua de 6 semanas) Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.
  • 28. El potencial terapéutico de GLP-1 se ve limitado por su rápida inactivación Rápida inactivación (DPP-IV), Vida media de eliminación corta (~1-2 min) GLP-1 debe administrarse en forma continua (infusión) Inconveniente para tratar una enfermedad crónica como la diabetes tipo 2 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
  • 29. Enfoques actuales basados en GLP-1 para mejorar el control glucémico ♦ Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretin- miméticos) • Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-IV – Análogos de GLP-1, GLP-1 unida a albúmina • Péptidos novedosos que imitan las acciones glucorreguladoras de GLP-1 – Exenatida ♦ Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena • Inhibidores de DPP-IV Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
  • 30. Resumen de fisiopatologías diabéticas ♦ Disfunción de células de los islotes • Ocurre disfunción de células beta (producción de insulina) y células alfa (producción de glucagón) • La disfunción comienza años antes del diagnóstico de la diabetes tipo 2 • La disfunción es progresiva antes y después del diagnóstico • Los defectos de las incretinas contribuyen a la disfunción de las células de los islotes ♦ Resistencia a la insulina • La resistencia a la insulina comienza años antes del diagnóstico • Después del diagnóstico de la diabetes tipo 2 hay un leve empeoramiento de la resistencia a la insulina • La resistencia a la insulina reduce la captación y uso de glucosa ♦ Sobreproducción de glucosa hepática • La sobreproducción es resultado de la disfunción de células de los islotes y resistencia a la insulina