Antidiabeticos orales
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Antidiabeticos orales

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Antidiabeticos orales Presentation Transcript

  • 1. DR GERKLOS BAST ALMONACIDMEDICO RESIDENTE DE NEFROLOGIA
  • 2. ANTIDIABETICOS ORALESA.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA • Sulfonilureas • MeglitinidasB.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA • Biguanidas • GlitazonasC.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA • Inhibidores alfa-glucosidasa
  • 3. INHIBIDORES DE ALFA GLICOSIDASA Acarbosa Glucosa G L C Beta Glucosa Insulina U C Polisacáridos Páncreas O Almidón Glucosa S Glucosa A a-gl. Glucosa otros HígadoTubo digestivo Músculo Gl.
  • 4. SECRETAGOGOS DE INSULINA Sulfonilureas Nateglinida Glucosa G L Glucosa C Beta Insulina U C Polisacáridos Páncreas O Almidón Glucosa S Glucosa A Glucosa otros Hígado Tubo digestivo Músculo Gl.
  • 5. SULFONILUREAS•Eficacia :- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilureasobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a lamáxima dosis efectiva- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %•Seguridad:- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es másrecomendable utilizar gliclazida o glipizida• Si insuficiencia renal leve  gliquidona• Si insuficiencia hepática leve  glipizida
  • 6. SECRETAGOGOS1) SULFONILUREAS PRIMERA GENERACION CLORPROPAMIDA DIABINESE - PFIZER EUGLUCÓN - GLIBENCLAMIDA GLIDIABET - FERRER DAONIL - AVENTIS SEGUNDA GENERACION GLIMEPIRIDA AMARYL - AVENTIS GLIPIZIDA MINIDIAB - PHARMACIA GLICAZIDA DIAMICRÓN - PROFARMA 2) DERIVADOS D-FENILALANINA NATEGLINIDA STARLIX - NOVARTIS
  • 7. SULFONILUREAS Duración (h) Dosis inicial Dosis máxima (mg/día) (mg/día) GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15 GLICLACIDA 6-15 80 320 12-24 30 120 GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20 GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120 GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20 GLIMEPIRIDA 8-24 1 8
  • 8. MEGLITINIDASRepaglinida y Nateglinida- Comienzo de acción rápido (30 min)- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas) facilita el horario de las ingestas. Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16 NATIGLINIDA 30-60 360 (1)1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado
  • 9. MEGLITINIDASEFICACIA EN MONOTERAPIA:• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metforminaen las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejorcontrol de las glucemias postprandiales.• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, porlo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares decomidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapiaconvencional”EN COMBINACIÓN:“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”
  • 10. MEGLITINIDASEN COMBINACIÓN: Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina: • Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c • Efectos secundarios similaresNateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida ymetformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinaciónmetformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.
  • 11. BIGUANIDAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) METFORMINA 850 3000MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)• Disminuye la gluconeogénesis hepática• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos• No afecta la secreción pancreática• No causa hipoglucemia• Mejora el perfil lipídico• Disminuye el apetito y el peso corporal
  • 12. BIGUANIDAS Efectos de la metformina en individuos obesos con riesgo de Diabetes Tipo 2Condición de riesgoHipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa Presión arterial LDL Peso Resistencia insulina TG Índice cintura- Insulina cadera Niveles glucosa Resistencia a la insulina Progresión DM tipo 2 Complicaciones macrovasculares
  • 13. GLITAZONAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA 4 8 PIOGLITAZONA 15 45ROSIGLITAZONA:- Monoterapia- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilureaPIOGLITAZONA:- Monoterapia- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
  • 14. GLITAZONAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA 4 8 PIOGLITAZONA 15 45EFICACIA:La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicosaleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona yrosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos comparadoresmetformina y sulfonilureas.SEGURIDAD:
  • 15. Especialidades disponibles de meglitinidas y glitazonas (solas y en combinación) PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL Repaglinida NOVONORM, PRANDIN Nateglinida STARLIX Pioglitazona ACTOS Pioglitazona + Metformina COMPETACT Rosiglitazona AVANDIA Rosiglitazona +Metformina AVANDAMET Rosiglitazona + Glimepirida AVAGLIM
  • 16. INHIBIDORES - GLUCOSIDASA Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ACARBOSA 150 600 MIGLITOL 150 300EFICACIA:- Menor que sulfonilureas y metformina: glucemia basal: 25-30 mg/dl reducción glucemia postprandial: 40-50 mg/dl HbA1c: 0,5 – 1%- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandialesSEGURIDAD:- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.
  • 17. Limitaciones de los actuales tratamientos Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Problema Evitar (o valorar) Ganancia de peso Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina Efectos adversos GI Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas Hipoglucemia Sulfonilureas, meglitinidas, insulina Insuficiencia renal Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok) Insuficiencia hepática Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas Insuficiencia cardiaca Glitazonas, biguanidasFuente: ESC and EASD Guidelines, 2010
  • 18. Limitaciones de los actuales tratamientos Sulfonil- Inh.- glu- Insulina Metformina Glitazonas ureas cosidasas Hipoglucemia Efectos adversos GI Acidosis láctica Aumento de peso Edema  transaminasas Contraindicaciones poblacionales Baja tasa respuesta Eficacia monoterapia
  • 19. Selección del fármaco más adecuado...Política sugerida para la selección de un antidiabético oralEstado glucometabólico FármacoHiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de acción corta, meglitinidas, insulina regular o análogos de insulinaHiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción prolongada, glitazonas, insulina de acción prolongada o análogosResistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa- glucosidasasSecreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
  • 20. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico Iniciar tratamiento con 1 ADO HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Combinar 2 ADOs HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Añadir Combinar insulina 3 ADOs
  • 21. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico EASD- ADA DM 2 (2006) HbA1c<7% CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINA Se pasará al nuevo escalón terapeútico si HbA>1c7% durante 6 meses. OK + HbA1c≥7% + + SULFONILUREA INSULINA BASAL (NPH) + GLITAZONA FARMACO ORAL+ HbA1C>7% HbA1C>7% HbA1c≥7% + GLITAZONA INSULINA BASAL Y PRANDIAL SULFONILUREA + METFORMINA + GLITAZONA (mantener o retirar ??)
  • 22. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
  • 23. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico BiterapiaMETFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA METFORMINA +INSULINA- Es la asociación con mayor - Experiencia de uso más - Los estudios ADO + NPH alexperiencia de uso. limitada. acostarse muestran control glucémico equivalente a la- Reducción adicional HbA1c de - Reducción adicional de monoterapia con insulina1- 2 puntos. HbA1c de 1 a 2 puntos. (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias- Pacientes diana: - Pacientes diana: múltiples).delgados y sin datos clínicos pacientes con síndromeque sugieran insulino- metabólico.resistencia. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL) Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis
  • 24. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas 1 – 1,5% Sulfonilureas 1 – 1,5% Insulina 1 – 2%
  • 25. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas 1 – 1,5%
  • 26. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina 1-2% Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5%
  • 27. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas 1 – 1,5% Sulfonilureas 1 – 1,5% Insulina 1 –2%
  • 28. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas 1 –1,5%
  • 29. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina 1-2% Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5%
  • 30. INCRETIN MIMÉTICOS
  • 31. Incretinas GLP-1 y GIP Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuestaa una comida ( es decir, en presencia de glucosa): GLP-1 (Glucagon like peptide 1) GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina ydisminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación dela glucemia. Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinastienen un papel importante en la replicación de las células beta y en eldescenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto enpacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
  • 32. Incretinas La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( encomparación con la vía IV) El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretadadependiente de glucosa La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de lasincretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos). En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido demanera significativa
  • 33. Fisiología de las incretinasFuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
  • 34. Fisiología de las incretinas: GLP-1Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
  • 35. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que dependen de la glucosa 15,0 Placebo(mmol/L)Glucosa 12,5 Infusión de GLP-1 10,0 * 7,5 * * * * 5,0 * * Infusión Con hiperglucemia, el GLP-1 250 estimuló la insulina y(pmol/L)Insulina 200 suprimió el glucagón. 150 100 * * * * * * * 50 Cuando los niveles de * glucosa eran casi normales,Glucagón los niveles de insulina bajaron(pmol/L) 20 15 y el glucagón dejó de estar 10 * * suprimido. * * 5 0 60 120 180 240 Tiempo (minutos) *p<0,05 GLP-1 frente al placebo Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
  • 36. Fisiología de las incretinas GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide)• Secretado por las células L en el • Secretado por las células K en el intestino distal (íleon y colon) intestino proximal (duodeno)• Estimula la liberación de insulina • Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa dependiente de glucosa• Inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa• Suprime la producción hepática de glucosa• Potencia la proliferación y la • Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos las líneas celulares de los islotes aislados Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.
  • 37. Fisiología de las incretinasTienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV Degradación rápida (minutos)
  • 38. Fármacos incretin miméticos A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV – Exenatida – Liraglutida Degradación rápida (minutos)
  • 39. Fármacos incretin miméticos B) Inhibidores de la DPP- IV – Sitagliptina – Vildagliptina – Saxagliptina
  • 40. Fármacos incretin-miméticos: indicacionesFármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA Disponible enAnálogos incretinas EspañaExenatide - Terapia combinada con - Terapia combinada con(Byetta ®, Lilly) metformina, o sulfonilurea o metformina ó sulfonilurea ó NO glitazona o metformina+sulfonilurea metformina+sulfonilurea o (Finales 2008) metformina+glitazonaLiraglutide (Novo EECC Fase III NONordisk)Inhibidores DDP-IVSitagliptina - Monoterapia - Terapia combinada con(Januvia ®, MSD) metformina o sulfonilurea o - Terapia combinada con glitazona o SI metformina o glitazonas metformina+sulfonilureaVildagliptina Pendiente comercialización - Terapia combinada con(Galvus ®, Novartis) metformina ó sulfonilurea ó NO glitazona (Durante 2008)Saxagliptina EECC Fase III NO (3-4 AÑOS)(Bristol-Myers)
  • 41. Análogos GLP-1: eficacia - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH): a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%) b) reducción glucemia ayunas similar c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatidePESO: pérdida de peso dosis dependientePERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL
  • 42. Análogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendotambién una sulfonilureaGASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%) vómitos ( 17%)- Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento)- Liraglutida no parece causar nauseas y vómitosPANCREATITIS AGUDA
  • 43. Análogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)DESARROLLO ANTICUERPOS:67% con exenatide !!!! - Parece no tener importancia clínica - No asociados a efectos adversos - No detectados con liraglutida
  • 44. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA) Exenatide (Byetta©, Lilly)  Se une a los receptores del GLP-1  Semivida: 2,5 horas  Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día  Administración subcutánea  Reducción de HbA1c: 0,8 – 1%  Induce pérdida de peso  Efectos secundarios:  Nausea  Pancreatitis  Desarrollo de anticuerpos  Contraindicado en IR severa
  • 45. Análogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos Fuente: Informe EMEA, 2006
  • 46. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA) Pérdida de pesoMotivos:a) GLP-1  sensacion saciedad  disminuye ingestab) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso en subgrupo de pacientes sin nauseas)
  • 47. Inhibidores DPP-IV: eficacia - Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - SaxagliptinaGLUCEMIA a) reducción HbA1c  0,8 % b) reducción glucemia ayunas  18 mg/dL ( sita>vilta)PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg) - menor que con sulfonilureas - mayor que con metforminaPERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes. - ligera reducción TG
  • 48. Inhibidores DPP-IV: efectos adversos - Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia: CEFALEA ( 5%)HIPOGLUCEMIA: rara.GASTROINTESTINALES.- No nauseas, vómitos o diarrea
  • 49. Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina Sitagliptina (Januvia©, MSD)  Dosis: 100 mg /día  Via oral  Terapia combinada  Efecto neutro sobre el peso  Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1%  Efectos secundarios  Nausea, dolor abdominal, diarrea  Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)  Contraindicado en IR severa
  • 50. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a losagentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 ocomo un escalon previo al inicio de insulina.
  • 51. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico Iniciar tratamiento con 1 ADO HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Combinar 2 ADOs HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Añadir Combinar incretina insulina 3 ADOs
  • 52. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a losagentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 ocomo un escalon previo al inicio de insulina. Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, unmetanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretintherapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones. Poca experiencia en la practica clínica. Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.
  • 53. Secretagogos de Insulina Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina Requiere reserva pancreática Disminución HbA1c 1% a 2% Uno o dos al día: sulfonilureas Tres al día: Nagletinida - Repaglinide Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia Hipoglicemia Glibenclamida > 7.5 mg elimina pre-acondicionamiento cardiaco, a diferencia de glimepirida
  • 54. NUEVOS FARMACOSPARA LA DIABETES