SUEÑO, RITMOS,   EJERCICIO, GENES,BIPOLARIDAD, LITIO y más  allá... mucho más allá     ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto...
RITMO RETINO-SUPRAQUIASMATICO-PINEAL
CONTENIDOS• Sueño Vigilia• Etapas del sueño• Ritmos temperatura• Ritmos hormonales• Ritmos alterados en depresiones• Ritmo...
SUEÑO
ETAPA I• Transición entre la vigilia y el sueño• Aparición en el EEG de ondas theta   y ondas agudas del vértex• No hay mo...
ETAPA II• Enlentecimiento del EEG• Aparición de complejos K        (ondas agudas de gran  voltaje)                  y huso...
ETAPA III y IV• Sueño delta• Mayor lentificación del EEG con  ondas delta de gran amplitud• 15-20% del sueño total.
REM• Latencia de 90 minutos• Aparición de ondas rápidas en el EEG• Atonía muscular en el EMG• Presencia de movimientos ocu...
SUEÑO• Las etapas se van alternando  cíclicamente a lo largo de la noche• Normalmente el sueño lento 3-4 No  REM predomina...
SUEÑOLa arquitectura varía con la edad.Neonato  - Duerme la mitad en REM  - Duerme la otra mitad en sueño lento.4–6 meses ...
SUEÑOEtapas del sueño                        *                *          *         *           *        *    0            ...
TEMPERATURA  CORPORAL• Valor máx. entre 16-18 hs. y mín. entre 2-4  hs.• Diferencia es de aproximadamente 0,5ºC -  1ºC.• C...
CORTISOL• La máxima concentración es matinal• Nivel mínimo de cortisol al acabar el día• Durante la noche hay un ascenso g...
HORMONA DE CRECIMIENTO• Pico máximo en el primer ciclo de sueño de  ondas lentas, aprox. a los 50-60 min. de  iniciado el ...
PROLACTINA• Aumenta su secreción aprox. a los 60-90  minutos de iniciado el sueño• Pico inicial seguido por una serie de  ...
HORMONA        TIROIDEA• Secreción pulsátil con picos de poca  amplitud.• Niveles de TRH son bajos durante el d ía• Nivele...
HORMONAS        SEXUALES• FSH y LH tienen un ritmo de secreción  pulsátil que varía a lo largo del ciclo  menstrual en res...
DEPRESION ENDOGENA• Se observa un avance de fases:• La secreción hormonal y las otras  variaciones circadianas se  manifie...
DEPRESION ENDOGENA• Pico de ACTH y cortisol más temprano  - hipercortisolemia vespertina  - alteraciones o ausencia total ...
DEPRESION   ENDOGENA• En PSG se detecta:- disminución de sueño delta (3-4  NOREM)- disminución de latencia REM- aumento de...
SAD• Atrasa el pico de secreción de  varias hormonas• Disminución umbral de  secreción de melatonina• Menor respuesta de m...
CIRCADIAN RHYTHMSVARIATIONS•   FASPS•   Morning lark•   Normal•   Night owl•   DSPS
CIRCADIAN RHYTHMS DISORDERS• FASPSFamilial advanced sleep-phase syndromeearly sleep, early awakening and short clockperiod...
CIRCADIAN RHYTHMSVARIATIONS•   DEPRESSION•   FASPS•   Morning lark•   Normal•   Night owl•   DSPS                   MANIA?...
CRONOBIOTICOSY MEDIDAS HIGIENICODIETETICAS
PSICOEDUCACION ENENFERMEDAD BIPOLAR• Regularizar los horariosy estructurar las actividades es clave.Sueño Aconsejable dorm...
PSICOEDUCACION ENENFERMEDAD BIPOLAREjercicio físico No es beneficioso en  cualquier momento. Recomendable en  eutimia y de...
ESTRESS CRONICO O DEPRESIONFENOTIPO VULNERABLE                 Sistema   CRHNeuropéptidos                           TRH / ...
Predisposición                                        Eventos adversos     genética                                       ...
PREDISPOSICION GENETICA• SERT                                       Caspi, 03• MAO-A                                    Br...
ESTRESS CRONICO y depresión,bipolaridad y otras yerbas……..FENOTIPO VULNERABLE                             Sistema   CRHNeu...
•• |9 de marzo de 2008 -- Un estudio reciente señala que la  manía en la enfermedad bipolar podría estar relacionada con  ...
Gen del ritmo    circadiano• El equipo de McClungs estudio el gen CLOCK en ratones.  El gen CLOCK tiene que ver con los ri...
NGF                                     Factores genéticos y ambientales      Isquemia        Episodios afectivos         ...
Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar    disorder: a molecular link in the therapeutic action of lith...
ESTRES                                                    ESTRES                                                  DEPRESIO...
Nucleosíntesis                                      Romanella J. Cosmogénesis. comunicación personal 2008                 ...
… Todos vivimos tras dos relojes:uno siendo el reloj externoquemarca nuestras décadas ynos trae los cambiosestacionales;el...
MUCHAS GRACIAS   DESDE LA HIPERTIMIAANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO         • www.ipbi.com.ar         • www.aapb.org.ar  • www.d...
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  • La temperatura corporal presenta un máximo alrededor de media tarde (16h a 18h) y un mínimo entre les 2h les 4h. La diferencia entre el màximo y el mínimo es de aproximadamente 0,5ºC - 1ºC. Cuando estamos sincronizados con el ciclo luz-oscuridad, el incio del sueño se da entre 5-6 hores antes del mínimo de temperatura corporal, y se acaba unas 2 horas después de haberse iniciado la curva ascendente, estando el ciclo de la temperatura sincronizado con el de actividad-reposo. En cambio, en situación de libre recorrido (sin referentes temporales, por ejemplo, dentro de una cueva) el inicio del sueño se va desplazando progresivamente hasta que el individuo inicia el sueño coincidiendo con el valor mínimo de la temperatura corporal, pasando a ser el período de sueño vigilia de aproximadamente 24.5h - 25.5h. En la misma situación de aislamiento temporal, y después de unos 12-14 días, en algunos individuos se da un fenómeno curioso de desincronización interna entre el período de la temperatura y el del ciclo actividad-reposo: mientras la periodicidad del ciclo de la temperatura se mantiene alrededor de las 24.5h. - 25.5h., la del ciclo actividad-reposo varía. En algunos sujetos se acorta alrededor de las 14h. - 16h., mientras que en otros se alarga entre las 33h. - 50h., esto sí, manteniéndose la proporción vigília-sueño en 2:1. La razón de esta desincronización no está clara, y de hecho na hay modelos animales porque es un fenómeno que hasta ahora solo se ha observado en humanos.    
  • (si se retrasa el sueño, también lo hace la liberación de HC). De todas formas, en las siestas largas con sueño de ondas lentas también puede liberarse HC. A medida que crecemos, la secreción de HC tiende a disminuir, paralelamente a la disminución progresiva del sueño lento.  
  • ERK: Extracellular signal regulated MAP kinasa Rsk: Ribosomal 6 kinasa SH2: src homology – 2 domain; SHc: src homology containing protein SOS-GRB2: proteínas de ligazón; GRB2: growth factor binding pr 2 Raf: serina treosina kinasa Ras: una pequeña proteína C 3 tipos de MAP kinasa: ERKs, JNK y p38 PI3: fosfoinositol 3 kinasa, se liga con IRS (insuline responding sustrate) Elk 1: factor de transcripción Trk = tropomiosin-related receptor kinase
  • Bipolaridad

    1. 1. SUEÑO, RITMOS, EJERCICIO, GENES,BIPOLARIDAD, LITIO y más allá... mucho más allá ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatria Biologico Integral www.ipbi.com.ar----www.aaapb_org.org
    2. 2. RITMO RETINO-SUPRAQUIASMATICO-PINEAL
    3. 3. CONTENIDOS• Sueño Vigilia• Etapas del sueño• Ritmos temperatura• Ritmos hormonales• Ritmos alterados en depresiones• Ritmos alterados en FAS yDPS• Ritmos alterados geneticamente• Litio como estabilizador dew ritmos en bipolares• Litio como estabilizador universal
    4. 4. SUEÑO
    5. 5. ETAPA I• Transición entre la vigilia y el sueño• Aparición en el EEG de ondas theta y ondas agudas del vértex• No hay movimientos oculares• EMG registra un tono muscular constante• Es un sueño muy superficial, del cual se puede despertar fácilmente.• Aparece al inicio del sueño o al reiniciarlo.• No suele ocupar más del 5% del sueño total.
    6. 6. ETAPA II• Enlentecimiento del EEG• Aparición de complejos K (ondas agudas de gran voltaje) y husos de sueño (ondas 12-14 c/seg. con forma sinusoidal)• Ocupa 45-50%.
    7. 7. ETAPA III y IV• Sueño delta• Mayor lentificación del EEG con ondas delta de gran amplitud• 15-20% del sueño total.
    8. 8. REM• Latencia de 90 minutos• Aparición de ondas rápidas en el EEG• Atonía muscular en el EMG• Presencia de movimientos oculares rápidos• Ensueños (se puede soñar en otros estadíos pero con sueños más simples y sin color)• Entre el 20 y el 25% del sueño total
    9. 9. SUEÑO• Las etapas se van alternando cíclicamente a lo largo de la noche• Normalmente el sueño lento 3-4 No REM predomina en la primera mitad• El REM predomina en la segunda
    10. 10. SUEÑOLa arquitectura varía con la edad.Neonato - Duerme la mitad en REM - Duerme la otra mitad en sueño lento.4–6 meses de vida - Aparecen los husos de sueño - Comienzan a diferenciarse todas lasetapas.Niño - Mas sueño delta (3-4 NoREM) queadultoAnciano
    11. 11. SUEÑOEtapas del sueño * * * * * * 0 W R 1 2 3 4 35 Temperatura de la piel (oC)ohm x 10–4 33 31 29 27 25 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sueño (horas) Erlik et al., J Am Med Assoc 1981
    12. 12. TEMPERATURA CORPORAL• Valor máx. entre 16-18 hs. y mín. entre 2-4 hs.• Diferencia es de aproximadamente 0,5ºC - 1ºC.• Ciclo sincronizado con el de actividad- reposo: inicio del sueño se da 5-6 horas antes del mínimo de TC y se acaba 2 horas después de haberse iniciado la curva ascendente
    13. 13. CORTISOL• La máxima concentración es matinal• Nivel mínimo de cortisol al acabar el día• Durante la noche hay un ascenso gradual sin relación con las etapas del sueño  
    14. 14. HORMONA DE CRECIMIENTO• Pico máximo en el primer ciclo de sueño de ondas lentas, aprox. a los 50-60 min. de iniciado el sueño• Luego, desciende rápidamente y durante el resto de noche-día no se produce liberación de HC .   
    15. 15. PROLACTINA• Aumenta su secreción aprox. a los 60-90 minutos de iniciado el sueño• Pico inicial seguido por una serie de episodios secretorios de gran amplitud• Concentraciones máximas alrededor de 5 a 7 AM• Nadir entre las 10hs y las primeras horas tarde• La ingesta y otras situaciones físicas como la succión aumentan su secreción• El stress incrementa su secreción• El stress crónico ocasiona perdida de ritmicidad
    16. 16. HORMONA TIROIDEA• Secreción pulsátil con picos de poca amplitud.• Niveles de TRH son bajos durante el d ía• Niveles de TRH aumentan hacia la noche• No parece ser influenciada por la cortisolemia• A pesar del aumento nocturno del factor estimulador los niveles de T3 y T4 circulantes son bajos por disminución de las proteínas plasmáticas transportadoras
    17. 17. HORMONAS SEXUALES• FSH y LH tienen un ritmo de secreción pulsátil que varía a lo largo del ciclo menstrual en respuesta a las hormonas gonadales circulantes• LHRH cambia su ritmo secretorio en la pubertad:• Secreción fásica predominantemente nocturna en animal premenárquico• Secreción tónica diurna nocturna en animal adulto
    18. 18. DEPRESION ENDOGENA• Se observa un avance de fases:• La secreción hormonal y las otras variaciones circadianas se manifiestan más temprano
    19. 19. DEPRESION ENDOGENA• Pico de ACTH y cortisol más temprano - hipercortisolemia vespertina - alteraciones o ausencia total de ritmo (empeoramiento matinal)• Pérdida del patrón secretorio circadiano de DHEA• Secreción de melatonina disminuida (relación con hipercortisolemia)
    20. 20. DEPRESION ENDOGENA• En PSG se detecta:- disminución de sueño delta (3-4 NOREM)- disminución de latencia REM- aumento de densidad REM- prolongación de primer período REM- aumento de porcentaje de sueño REM .
    21. 21. SAD• Atrasa el pico de secreción de varias hormonas• Disminución umbral de secreción de melatonina• Menor respuesta de melatonina a la estimulación lumínica, sobretodo en invierno• Mayor sensibilidad serotoninérgica
    22. 22. CIRCADIAN RHYTHMSVARIATIONS• FASPS• Morning lark• Normal• Night owl• DSPS
    23. 23. CIRCADIAN RHYTHMS DISORDERS• FASPSFamilial advanced sleep-phase syndromeearly sleep, early awakening and short clockperiod.Results from a mutation in PER2.• DSPSFamilial Delayed sleep- phase syndromeLate sleep onset and inability to wakeup.Mutation in PER3.
    24. 24. CIRCADIAN RHYTHMSVARIATIONS• DEPRESSION• FASPS• Morning lark• Normal• Night owl• DSPS MANIA??????????• SAD
    25. 25. CRONOBIOTICOSY MEDIDAS HIGIENICODIETETICAS
    26. 26. PSICOEDUCACION ENENFERMEDAD BIPOLAR• Regularizar los horariosy estructurar las actividades es clave.Sueño Aconsejable dormir entre 7 y 9 horas regularmente. Por el contrario facilita la aparición de recaídas. Medidas de higiene de sueño y registros de las horas de sueño.Hábitos laborales No es aconsejable trabajos que implique turnos o cambios de horarios. Si aparece estrés hay que disminuir ritmo laboral
    27. 27. PSICOEDUCACION ENENFERMEDAD BIPOLAREjercicio físico No es beneficioso en cualquier momento. Recomendable en eutimia y depresión, nunca en hipomanía o manía. Nunca hacer ejercicio físico por la noche. Nunca usarlo para vencer la hipomanía y la manía por agotamiento.Dieta. A veces hay un aumento de peso debido a: los atracones por ansiedad, sedentarismo o efectos secundarios de los psicofármacos. Se recomienda no hacer una dieta muy restrictiva o estresante. Nunca hacer dieta hiposódica o asódica.
    28. 28. ESTRESS CRONICO O DEPRESIONFENOTIPO VULNERABLE Sistema CRHNeuropéptidos TRH / GH Lesión Primaria NA y 5HT Sistema Inmune DA ? ACh ? Lopez Mato, 02
    29. 29. Predisposición Eventos adversos genética tempranos Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CLHHPA Hiperactividad NA Disminución neurogénesis Aumento neurotoxicidad Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitalesEventos Vitales o Traumas de Adultez Cambios Conductuales Alteraciones Biológicas y Emocionales - Depresión Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 2002 - Ansiedad
    30. 30. PREDISPOSICION GENETICA• SERT Caspi, 03• MAO-A Brunner, 95• Triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) Nielson, 98• Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98• COMT Siever, 00• BDNF
    31. 31. ESTRESS CRONICO y depresión,bipolaridad y otras yerbas……..FENOTIPO VULNERABLE Sistema CRHNeuropéptidos TRH / GH Lesión Primaria NA y 5HT Sistema Inmune DA ? RITMOS CIRCADIANOS ALTERADOA ACh ?
    32. 32. •• |9 de marzo de 2008 -- Un estudio reciente señala que la manía en la enfermedad bipolar podría estar relacionada con una mutación en un gen del "reloj biológico”• El trastorno bipolar, esta marcado por 2 fases significativa- mente distintas, la fase maniaca y la fase depresiva.• Entre los síntomas de la fase maníaca podrían encontrarse exceso de energía, menor necesidad para dormir, hablar en exceso, pensamientos acelerados, euforia, irritabilidad, autoestima exagerada, alucinaciones y delirios.• Entre los síntomas de la fase depresiva podrían encontrarse depresión, baja autoestima, bajos niveles de energía, tristeza, soledad, sensación de impotencia, culpa, habla lenta, fatiga, mala coordinación, insomnio, exceso de sueño, pensamientos y sentimientos suicidas, mala concentración y falta de placer o interés en las actividades habituales.• El estudio reciente sólo incluyó ratones maniacos, no personas.
    33. 33. Gen del ritmo circadiano• El equipo de McClungs estudio el gen CLOCK en ratones. El gen CLOCK tiene que ver con los ritmos circadianos (el llamado "reloj biológico"), que afectan el sueño, la actividad, las hormonas y el apetito.• Los investigadores estudiaron a algunos ratones con una mutación del gen CLOCK . Para comparar, también estudiaron ratones que tenían genes CLOCK normales.• En una serie de pruebas de laboratorio, los ratones que tenían la mutación del gen CLOCK mostraron comportamiento maniaco. Esos ratones eran hiperactivos, menos ansiosos y menos deprimidos y menos temor• Los ratones que tenían la mutación del gen CLOCK también dormían menos y mostraban una mayor respuesta cerebral al agua azucarada, a la cocaína y una estimulación
    34. 34. NGF Factores genéticos y ambientales Isquemia Episodios afectivos BDNF Glu GCs Trk A Trk B NMDA PI3-K Ca GSk-3β GR ADs Akt β -catenina BDNF e a d AS Resiliencia GRB2 SOS GTP celular Rut PAS Trk B AS la sC GDP BAD CASPASA 9 Bcl-x RasGTP BAX Apaf 1 Bcl-2 Raf ∆ϕm ∆ϕm Citocromo C CREB MEK Bcl-2 RSK-2 ERK Elk-1 p53R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001
    35. 35. Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder: a molecular link in the therapeutic action of lithium Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:3• BACKGROUND: Lithium, a direct inhibitor of glycogen synthase kinase 3 (GSK3) activity, and a mainstay in BPD therapeutics, has been proposed to target GSK3 as a mechanism of mood stabilization.• GSK3, an essential kinase with widespread roles in development, cell survival, and metabolism has been demonstrated to be an essential component of the Drosophila circadian clock. We sought to investigate the role of GSK3 in the mammalian clock mechanism, as a possible mediator of lithiums therapeutic effects.• METHODS: GSK3 activity was decreased in mouse embryonic fibroblasts (MEFs) genetically and pharmacologically, and changes in the cyclical expression of core clock genes--mPer2 in particular--were examined.• RESULTS: Genetic depletion of GSK3 in synchronized oscillating MEFs results in a significant delay in the periodicity of the endogenous clock mechanism, particularly in the cycling period of mPer2. Pharmacological inhibition of GSK3 activity by kenpaullone, a known antagonist of GSK3 activity, as well as by lithium, a direct inhibitor of GSK3 induces a phase delay in mPer2 transcription that resembles the effect observed with GSK3 knockdown.• CONCLUSION: These results confirm GSK3 as a plausible target of lithium action in BPD therapeutics, and suggest the circadian clock mechanism as a
    36. 36. ESTRES ESTRES DEPRESION DEPRESION ↑ Cortisol ↑ Glutamato ↓ 5HT BDNF NMDA ↓ NA Antidepresivos trkB trkB Litio ↑Ca 2+ P P GR ROS ↓ Capacidad BD Akt GSK-3 trk NF B Energética trk P B BAD P Bcl-x ROS Ca 2+ Ras GTP Raf Bcl-2 Citocromo C MEK CREB Bcl-2 ERK Litio Litio FALLA DE LA SEÑAL RSK-2 VPA NEUROPLASTICAFACTORES GENETICOS REPETICION DE EPISODIOS PROGRESION DE INSUFICIENCIA Y DE DESARROLLO DEPRESIVOS LAS ENFERMEDADES CEREBRO VASCULAR
    37. 37. Nucleosíntesis Romanella J. Cosmogénesis. comunicación personal 2008 100seg T= 1.000.000.000 °C electrón ¾ H ¼ He positrón Quarks rad. β 3 H H 1000seg T= 300.000.000 °C núcleos estables tritio 3 He 100 a 200 millones de añoslímite de estabilidad 7 Li nucleosíntesis estelar
    38. 38. … Todos vivimos tras dos relojes:uno siendo el reloj externoquemarca nuestras décadas ynos trae los cambiosestacionales;el otro siendo el relojinterno, manejado pornosotros como relojeros,que determina nuestrapropia cronología,nuestro propio clima ynuestra velocidad de vivir… Max Lerner
    39. 39. MUCHAS GRACIAS DESDE LA HIPERTIMIAANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO • www.ipbi.com.ar • www.aapb.org.ar • www.daniel-cardinali.medem.com

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