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Genetica di popolazioni 4
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Genetica di popolazioni 4

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  • 1. Genetica di popolazioni 4
  • 2. Programma del corso
    • 1. Diversit à genetica
    • 2. Equilibrio di Hardy-Weinberg
    • 3. Unione assortativa
    • 4. Linkage disequilibrium
    • 5. Mutazione
    • 6. Deriva genetica
    • 7. Flusso genico e varianze genetiche
    • 8. Selezione
    • 9. Mantenimento dei polimorfismi e teoria neutrale
    • 10. Introduzione al coalescente
    • 11. Evidenze genetiche sull’evoluzione umana
  • 3. Classificazione delle mutazioni puntiformi In base ai loro effetti sulla struttura del DNA Transizione: purina sostituita da purina: A -> G o G -> A pirimidina da pirimidina: C -> T o T -> C Sostituzione Trasversione: purina sostituita da pirimidina pirimidina sostituita da purina Inserzione Delezione
  • 4. Classificazione delle sostituzioni nucleotidiche
  • 5. Classificazione delle mutazioni puntiformi in base ai loro effetti sulla funzione genica Silenti: la mutazione cambia il codone per un aa in un altro codone per lo stesso aa Missenso: la mutazione cambia il codone per un aa in un codone per un altro aa Nonsenso: la mutazione cambia il codone per un aa in un codone di stop
  • 6. Effetti delle mutazioni nucleotidiche
  • 7. Frameshift: Inserzioni o delezioni di 1, 2, 4, 5… nucleotidi provocano la lettura errata di tutto il tratto di DNA a valle.
  • 8. Inserzioni o delezioni di 3, 6… nucleotidi hanno conseguenze più limitate sulla proteina
  • 9. Liao et al. (2007) A Heterozygous Frameshift Mutation in the V1 Domain of Keratin 5 in a Family with Dowling–Degos Disease Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 298–300 Papillomi  Invaginazioni che si riempiono di cheratina Effetti di una mutazione frameshift nel gene KRT5 per la cheratina
  • 10. Effetti delle mutazioni nucleotidiche
  • 11. Classificazione delle mutazioni cromosomiche
  • 12. Se la mutazione è unidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto
    • Allele A1
    • mutazione μ (1- μ ) non mutazione
    • Allele A2 Allele A1
    q t = q t-1 + μ (1-q t-1 )
  • 13. Se la mutazione è bidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto 1- μ μ 1- ν ν t-1 t p t = (1- μ ) p t-1 + ν (1-p t-1 ) p t ≈ p0 –t μ p t-1 1- p t-1 Frequenza di equilibrio: p = ν / ( μ + ν )
  • 14. Cambiamenti nella frequenza allelica per effetto di un processo di mutazione bidirezionale; μ = 0.00003, ν = 0.00001 generazioni 10000 20000 30000 40000 Frequenza di equilibrio: p = ν / ( μ + ν ) = 0.25 Frequenza di equilibrio: p = ν / ( μ + ν )
  • 15. Spiegare se questa affermazione è vera, e perché: Le frequenze alleliche nelle popolazioni raggiungono l’equilibrio perché i tassi di mutazione nei due sensi si bilanciano. Vediamo se ci siamo capiti Frequenza di equilibrio: p = ν / ( μ + ν ) generazioni 10000 20000 30000 40000
  • 16. Tre modelli di mutazione Alleli infiniti: ogni evento mutazionale genera un allele diverso Siti infiniti: ogni evento mutazionale colpisce un sito diverso Stepwise: ogni evento mutazionale allunga o accorcia di un repeat un locus STR o VNTR
  • 17. Alleli infiniti : ogni evento mutazionale genera un allele diverso (Kimura e Crow 1964) si chiedono a che proporzione dei loci un individuo sia, in media, omozigote In una popolazione di dimensioni N, per loci a cui non c’è selezione, calcolano: Omozigosi: F att = 1 / (1+ 4N μ ) Eterozigosi: H att = 4N μ / (1+ 4N μ ) Kimura, M. and Crow, J (1964). The number of alleles that can be maintained in a finite population. Genetics 49: 725–738. Il numero n di alleli che può essere mantenuto nella popolazione è l’inverso dell’omozigosi: n = 1+ 4N μ
  • 18. Nel modello ad alleli infiniti il livello di eterozigosi è associato in modo non banale al tasso di mutazione H att = (4N e µ) / (4N e µ + 1) Popolazione grande: (4N e µ) ≈ (4N e µ + 1) Popolazione piccola: (4N e µ) < (4N e µ + 1) Es .: con µ= 10 -7  , N e = 10 6    N e µ = 0.1 e H att = (0.4)/(0.4 + 1) = 0.29 Nell’uomo H oss   = 0.20 
  • 19. Siti infiniti: ogni evento mutazionale colpisce un sito diverso
  • 20. Stepwise: ogni evento mutazionale allunga o accorcia di un repeat un locus STR o VNTR
  • 21. Il livello di eterozigosi è associato in modo non banale al tasso di mutazione Ma l’eterozigosi riflette l’equilibrio fra la comparsa di nuovi alleli dovuta alla mutazione e la loro perdita dovuta alla deriva
  • 22.
    • Associare a ciascuna definizione il termine corrispondente.
    • Sostituzione nucleotidica che genera un codone di stop
    • Perdita o acquisto di un tratto di DNA
    • Sostituzione nucleotidica che provoca il cambio di un codone in un altro codone per lo stesso amminoacido
    • Sostituzione di una pirimidina con una purina, o viceversa
    • Sostituzione nucleotidica che provoca il cambio di un codone in un codone per un altro amminoacido
    • Perdita o acquisto di pochi nucleotidi, che alterano la lettura della sequenza in tutto il tratto a valle
    • Sostituzione, perdita o acquisto di un singolo nucleotide
    • a. Indel b. Trasversione c. Puntiforme d. Silente
    • e. Nonsenso f. Missenso g. Frameshift
    Vediamo se ci siamo capiti
  • 23. Sintesi
    • La mutazione avviene a bassa frequenza e quindi ha solo un debole impatto diretto sulla diversità genetica (e un forte impatto sulla divergenza fra sequenze)
    • Per descrivere gli effetti della mutazione esistono vari modelli: ad alleli infiniti, a siti infiniti, stepwise