16 variazione cromosomi

Domande 16.
Quali cambiamenti avvengono nella struttura e nel numero di cromosomi negli Eucarioti?
Quali conseguenze hanno questi cambiamenti sulla capacità della cellula di entrare in meiosi?
Quali conseguenze hanno questi cambiamenti sulla sopravvivenza e sul fenotipo degli individui che li ereditano?

Le mutazioni (o aberrazioni) cromosomiche alterano la struttura o il numero dei cromosomi rispetto al corredo normale.
Delezione
Duplicazione
Inversione
Traslocazione
Aneuploidia
Poliploidia

Figura 16.2 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A
Delezione
Conseguenze: pseudodominanza. Alleli recessivi possono manifestarsi a fenotipo se i loro loci sono deleti nel cromosoma omologo

Sindrome di Prader-Willi nell’uomo: cause multiple , fra cui eterozigosi per una delezione nel braccio corto del cromosoma 5 (15q11-q13) (frequenza: 1/15000 nati vivi)

Figura 16.6 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A La duplicazione di un tratto del cromosoma X di Drosophila in cui è contenuto un gene che regola il numero di ommatidi ha generato un allele dominante legato al sesso, Bar

Le duplicazioni geniche hanno portato all’evoluzione di famiglie di geni con funzioni correlate, sullo stesso cromosoma Regione di regolazione I geni sono disposti nello stesso ordine in cui sono attivati nei diversi stadi dello sviluppo

Figura 16.8 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Inversioni e traslocazioni provocano problemi di appaiamento alla meiosi, con formazione di cromosomi acentrici o dicentrici, e gameti sbilanciati Inversione pericentrica

Figura 16.13 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Alcuni siti del DNA mostrano una particolare tendenza alle rotture, con conseguenti delezioni: siti fragili . Una rottura in posizione Xq27,3 è associata ad un ritardo mentale: sindrome dell’X fragile

Non solo la sindrome dell’X fragile, ma diverse altre malattie, mostrano fenomeni di anticipazione , cioè insorgenza più precoce e sintomi più severi attraverso le generazioni Sembrerebbe in contrasto con i principi mendeliani; si è pensato che dipendesse semplicemente da una diagnosi più precoce in famiglie note per avere la malattia, ma non è così. In corrispondenza dei siti fragili ci sono spesso sequenze ripetute CAG (poliQ, codificanti per Glutamina) In fase di replicazione, le sequenze ripetute scivolano (chromosome slippage), causando l’allungamento della regione ripetuta

L’allungamento della regione ripetuta provoca l’insorgenza di malattie dominanti, autosomiche o legate all’X. La severità dei sintomi è correlata alla lunghezza dell’allele

Malattie associate a espansione di triplette CAG (poly Q, poliglutamina) premutazione mutazione Type Gene Normal PolyQ repeats Pathogenic PolyQ repeats DRPLA ( Dentatorubropallidoluysian atrophy ) ATN1 or DRPLA 6 - 35 49 - 88 HD ( Huntington's disease ) HTT ( Huntingtin ) 10 - 35 35+ SBMA ( Spinobulbar muscular atrophy or Kennedy disease ) Androgen receptor on the X chromosome . 9 - 36 38 - 62 SCA1 ( Spinocerebellar ataxia Type 1) ATXN1 6 - 35 49 - 88 SCA2 ( Spinocerebellar ataxia Type 2) ATXN2 14 - 32 33 - 77 SCA3 ( Spinocerebellar ataxia Type 3 or Machado-Joseph disease ) ATXN3 12 - 40 55 - 86 SCA6 ( Spinocerebellar ataxia Type 6) CACNA1A 4 - 18 21 - 30 SCA7 ( Spinocerebellar ataxia Type 7) ATXN7 7 - 17 38 - 120 SCA17 ( Spinocerebellar ataxia Type 17) TBP 25 - 42 47 - 63

Malattie associate a espansione di altre triplette premutazione mutazione Type Gene Codon Normal/ wildtype Pathogenic FRAXA ( Fragile X syndrome ) FMR1 , on the X-chromosome CGG 6 - 53 230+ FXTAS ( Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome ) FMR1 , on the X-chromosome CGG 6 - 53 55-200 FRAXE ( Fragile XE mental retardation ) AFF2 or FMR2, on the X-chromosome GCC 6 - 35 200+ FRDA ( Friedreich's ataxia ) FXN or X25, ( frataxin ) GAA 7 - 34 100+ DM ( Myotonic dystrophy ) DMPK CTG 5 - 37 50+ SCA8 ( Spinocerebellar ataxia Type 8) OSCA or SCA8 CTG 16 - 37 110 - 250 SCA12 ( Spinocerebellar ataxia Type 12) PPP2R2B or SCA12 nnn On 5' end 7 - 28 66 - 78

Sintesi 16
Ci sono 4 tipi fondamentali di aberrazione cromosomica: delezione, duplicazione, inversione e traslocazione, e 2 forme di variazione nel numero di cromosomi: aneuploidia, poliploidia
Le aberrazioni cromosomiche possono portare a problemi di appaiamento in meiosi e conseguente produzione di gameti non vitali
Solo le aneuploidie per cromosomi piccoli sono compatibili con la vita, e hanno comunque effetti fenotipici gravi
Una classe di malattie è legata all’espansione di triplette, generalmente CAG. È contrassegnata dal fenomeno dell’anticipazione, e provocata da fenomeni di slippage cromosomico durante la replicazione del DNA

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16 variazione cromosomi

by Genetica, Ferrara University, Italy

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