Atifúngicos y antivirales

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  • 1. FARMACOLOGÍA  GENERAL  Y  DE  SISTEMAS                                                                          UNIDAD  IV:  ANALGESIA  Y  MEDIADORES  CELULARES  DE  LA  INFLAMACIÓN.  JUEVES  26  de  Agosto  2012   Antimicóticos  y  Antivirales  Infección      buen   diagnóstico,   luego   indicar   un   tratamiento,   no   necesariamente   un  antimicrobiano.    Fármacos  que  presentan  más  frecuencia  de  mala  administración  son  los  antimicrobianos.  Estos  fármacos  generan  resistencia.    Para  disminuir  la  resistencia    disminuir  el  uso  incorrecto  de  estos  fármacos.  Si  se  deja  de  utilizar,  vuelve  a  tener  sensibilidad  a  los  microbios  contra  los  que  se  usaban.  No  ceder  ante  pacientes  que  solicitan  antimicrobianos  en  la    consulta    Para  que  los  beneficios  de  los  antimicrobianos  persistan,  ser  prudente  y  ser  selectivos  al  usarlo.    Clasificación  -­‐   Según  su  espectro:       -­‐   Antifúngico       -­‐   Antiviral       -­‐   Antiprotozoario       -­‐   Antibacteriano  -­‐   Según  origen:       -­‐   Producidos  por  microorganismos    Antibióticos.       -­‐   Producidos  por  síntesis  o  semisíntesis    Quimioterápicos  -­‐   Según  composición  química:       -­‐   Betalactámicos       -­‐   Macrólidos       -­‐   Aminoglicósidos       -­‐   etc  -­‐   Según  mecanismo  de  acción:       -­‐   Inhibidores  de  síntesis  de  pared  celular       -­‐   Inhibidores  de  la  síntesis  proteica       -­‐   Inhibidores  de  la  síntesis  de  ácido  nucleico       -­‐   Acción  sobre  la  membrana  plasmática       -­‐   Sobre  la  síntesis  de  ácido  fólico.     Antifúngicos   (Antimicótico,  antihongo)  Micosis     -­‐  Los  hongos  son  habitantes  normales  del  organismo,  generalmente  son  infecciones  accidentales     -­‐  Viven  en  el  suelo  o  parasitando  el  organismo       -­‐  Se  reproducen  con  rapidez  en  ambientes  cálidos  y  húmedos           Zona  del  cuerpo  húmeda  y  sudorosa           Interior  del  organismo  al  respirar.  
  • 2. FARMACOLOGÍA  GENERAL  Y  DE  SISTEMAS                                                                          UNIDAD  IV:  ANALGESIA  Y  MEDIADORES  CELULARES  DE  LA  INFLAMACIÓN.  JUEVES  26  de  Agosto  2012     -­‐  Existen   más   de   100.000   especies   de   hongos,   pero   solamente   500   especies  patógenas  en  el  mundo.      -­‐   De  acuerdo  a  profundidad  de  lesión       Superficial   Más  frecuentes,  poco       -­‐  Exclusivamente  cutánea.     graves,  recidivantes       -­‐  Cutáneo-­‐mucosa.         Profunda  o  sistémica     Cada  vez  más  frecuentes,       -­‐  Endémica.     ampliamente  diseminadas,       -­‐  Oportunista   comprometen  vida  del     paciente  Superficiales  (cutáneas)  -­‐     Contagio   por   contacto   directo   con   elementos   contaminados   (peinetas,   cepillos,  gorros).  Superficies  húmedas  contaminadas  (baños).  -­‐   Para  el  desarrollo  se  necesita  calor,  humedad  y  en  ocasiones,  falta  de  higiene.  Los  hogos  que  dan  estas  infecciones  son:     -­‐  Dermatofitos:  -­‐   Invaden  las  capas  queratinizadas  de  la  piel.  Son  las  tiñas.  -­‐   Zonas  pilosas    -­‐   Piel  glabra  (sin  pelo)  -­‐   Pliegues  -­‐   Onicomicosis  (tiña  de  las  uñas)  -­‐       Pitiriasis  versicolor  (Malassezia  furfur)    Superficiales:  cutáneo-­‐mucosas  Más  invasivas,  algunas  las  llaman  medianas  o  intermedias.  Por  Candida  albicans.  La   cándida   es   una   levadura   comensal   (oportunista)   del   tubo   digestivo   que   se   hace   invasor    por  defensas  alteradas.  Las  más  frecuentes:   • Candidiasis   orofaringea   (lactantes,   edad   con   prótesis,   VIH   positivo   que   se   hace   SIDA)   • Candidiasis  vaginales  (diabetes,  embarazo,    antibióticos  de  amplio  espectro)   • Candidiasis  por  calor  húmedo  en  pies  y  manos   • Onicomicosis  (médicos,  cirujanos,  dentistas)    Factores   que   favorecen   en   el   huésped:   recién   nacido,   adulto   mayor,   inmunodeprimido,  sida,   trasplantados,   diabetes,   quemadura   extensa,   terapia   prolongada   de   sonda,  antibioterapia,  corticoterapia,  entre  otros.    Ejemplos:   • Onicomicosis  manos  y  pies   • Dermatofitos  de  piel  labra   • Candidiasis  bucal  
  • 3. FARMACOLOGÍA  GENERAL  Y  DE  SISTEMAS                                                                          UNIDAD  IV:  ANALGESIA  Y  MEDIADORES  CELULARES  DE  LA  INFLAMACIÓN.  JUEVES  26  de  Agosto  2012    Micosis  profunda    Diseminadas  con  diversas  localizaciones,  se  inhalan  y  luego  se  instalan  en  distintos  órgano.  Empiezan   en   el   pulmón   y   después     se   van   a   otros   órganos.   Se   necesita   de   fármacos  endovenosos   lo   que   no   compete   al   medico   general.   En   inmunodeprimidos,   VIH,   cáncer,  quimioterapia,  catéteres  intravenosos,  nutrición  parenteral,  cirugía,  quemadura.    Fármacos  para  Micosis   1. Griseofulvina  (Dermatomicosis)    Clasificación:  antibiótico,  creado  por  gérmenes  Cada  día  se  utiliza  menos.  Cuando  los  otros  no  funcionan  se  usa  griseofulvina.  Mecanismo  acción:  inhibe  mitosis  fúngica  (fungiestatico)  Via   de   administración:   Oral.   Afinidada   las   células   formadoras   de   queratina.   Entre   mas  largo   es   el   tiempo   de   regeneración   de   estas   células,   mas   largo   es   el   tratamiento.   En  recambio  mas  rápido,  tratamiento  mas  corto.  Inactivación   hepática   y   produce   Inducción   enzimática.   Tiene   interacción   con   otros  fármacos.    Se  administra  cada  12  horas  durante  meses.    Consejos  para  paciente:       • Administrarlo  con  comidas  bajas  en  grasa  o  leche  entera,  entre  mas  graso  mejora   la  absorción.   • Evitar  ponerse  al  sol:  fotosensibilidad  RAM:     • fotosensibilidad   • Alteraciones  del  gusto   • Problemas   aumentados   con   el   alcohol.   Prohibido   el   uso   de   alcohol   por   12   meses   que  dura  tratamiento.     • Teratogenica:  contracepción  mecánica         • Auemnta  efecto  antabus       2. Terbinafina  (Dermatomicosis)      Lamisil    Mecanismo  de  acción:  Inhibe  síntesis  temprana  de  ergosterol  (efecto  fungicida)  Vía  de  administración:  Oral  y  topico.  Es  lipofilico  atraviesa  células  con  queratina,  se  fija  al  estrato  corneo.  Tratamiento  de  2sem  a    6  meses.  RAM:  Gastrointestinal,  trastornos  del  gusto,  alteraciones  cutáneas.     3. Amorolfina  (Dermatomicosis)  Loceryil    Mecanismo   de   acción:   Modificacion   de   la   membrana   celular   y   altera   biosíntesis   de   los  esteroles  (fungistático  y  fungicida)  Vía  de  administración:  Topico,  en  crema  y  laca.  Especial  en  onicomicosis,  atravieas  uña.  RAM:  quemazón,  prurito,  eritema,  descamaciones  local  
  • 4. FARMACOLOGÍA  GENERAL  Y  DE  SISTEMAS                                                                          UNIDAD  IV:  ANALGESIA  Y  MEDIADORES  CELULARES  DE  LA  INFLAMACIÓN.  JUEVES  26  de  Agosto  2012       1. Nistatina  (candidiasis  superficial)   Es  un  antibiótico  polieno,    como  la  Anfotericina  B.   Sirve   solo   para   las   cándidas,   no   para   los   dermatofitos,   por   lo   que   es   de   espectro   reducido.    Mecanismo  de  acción:   -­‐ Union  a  los  esteroles  de  la  membrana  (toxico)   -­‐ Forma   poros   que   aumentan   su   permeabilidad,   se   abre   y   así   salen   los   elementos   esenciales    hacia  el  exterior  (fungicida)   -­‐ No  actúan  sobre  bacterias.   -­‐ La  única  diferencia  con  la  Anfotericina  B  es  que  a  la  nistatina   le  falta  un  doble  enlace  en  su  estructura  química.  Hace  que   sea  mucho  más  toxica.  Nistatina  solo  local  y  la  anfotericina  B   se  puede  inyectar,  aunque  igual  es  tóxica.     -­‐ La  nistatina  también  puede  ser  utilizada  por  vía  oral,  pero  no   se  absorbe,  es  por  esto  que  se  usa  en  forma  local.    Farmacocinética  de  la  Nistatina:   -­‐ No  se  absorbe  por  la  vía  oral,  por  lo  que  tiene  una  acción  topica   -­‐ No  por  vía  sistémica  por  ser  muy  tóxico.    Reacciones  adversas:   -­‐ Acción  local  oral:  nauseas,  vómitos,  diarreas  Usos:   Diferentes   candidiasis.   Debe   tener   en   contacto   con   la   lesión   al   menos   2   minutos  para   ser   efectivo.   Además   debe   ser   usado   como   mínimo   10-­‐14   días.     La   nistatina   se   utiliza  cada   8   horas   y   su   dosis   es   500   mil   unidades   internacionales.     En   sus   formas   farmacéuticas  está   en   soluciones   (suspensiones),   comprimidos   y   óvulos.     Las   lesiones   por   hongos  desaparecen   rápidamente,   pero   quedan   las   esporas,   por   lo   que   si   el   tratamiento   no   se  realiza  de  forma  adecuada,  puede  volver  a  recidivar  la  infección.       1. AZOLES    (Amplio  espectro)   -­‐ Sintéticos  (Quimioterápicos)     -­‐ Uso  para  dermatofitos  y  cándidas   -­‐ Los  primeros  fueron  los  imidazoles  y  después  aparecieron  los  triazoles.  Tienen  el   mismo  espectro  y  el  mismo  mecanismo  de  acción.  Mecanismo  de  acción:   -­‐ Interfieren  con  la  síntesis  de  ergosterol.  Inhiben  enzima  que  transforma  anosterol   a  ergosterol.   -­‐ La  mayoría  está  acoplado  a  citocromo  P450   -­‐ En  general  son  fungistáticos.            
  • 5. FARMACOLOGÍA  GENERAL  Y  DE  SISTEMAS                                                                          UNIDAD  IV:  ANALGESIA  Y  MEDIADORES  CELULARES  DE  LA  INFLAMACIÓN.  JUEVES  26  de  Agosto  2012  Azoles  tópicos   -­‐ En  infecciones  por  dermatofitos,  en  las  distintas  tiñas   -­‐ Algunos  se  usan  en  candidiasis  vaginal.     o Clotrimazol   o Bifonazol   o Econazol   o Miconazol   (gel   para   candidiasis   de   la   cavidad   orofaríngea   y   tracto   gastrointestinal)      Azoles  sistémicos  Primera  generación     -­‐ Ketoconazol   o Primero  que  se  usó  oral   o Hoy  se  utiliza  más  tópicamente:  shampoo.     o Hoy   se   usa   menos   en   forma   oral   ya   que   produce   hepatotoxicidad   que   puede  ser  fatal.     -­‐ Itraconazol   -­‐ Fluconazol    Ketoconazol  (fungarest®)  Toxicidad  hepática   -­‐ Puede  ser  leve  (2-­‐10%)  ó  fulminante  o  masiva  (1/10000)   -­‐ Requiere  estudio  hepático  antes  de  iniciar  el  tratamiento.   -­‐ Vigilar  aparición  de  signos  que  refieran  daño  hepático  como  fiebre,  prurito,  fatiga,   dolor  abdominal,  nauseas,  vómitos,  ictericia,  orina  oscura,  ect.     -­‐ Si  hay  aparición  se  debe  detener  el  tratamiento  y  medir  transaminasas.  Consejos  al  paciente  El  fármaco  puede  producir:   -­‐ mareo  y  somnolencia  como  RAM   -­‐ Problemas  digestivos,  por  lo  que  es  preferible  tomárselo  con  las  comidas,  con  esto   se  disminuye  la  intolerancia  gástrica   -­‐ Preguntar   si   la   paciente   está   en   riesgo   de   embarazarse.   Todos   los   azoles   son   teratogénicos.       -­‐ Signos  de  daño  hepático                        
  • 6. FARMACOLOGÍA  GENERAL  Y  DE  SISTEMAS                                                                          UNIDAD  IV:  ANALGESIA  Y  MEDIADORES  CELULARES  DE  LA  INFLAMACIÓN.  JUEVES  26  de  Agosto  2012  Azoles  de  uso  sistémico  de  primera  generación  ITRACONAZOL  y  FLUCONAZOL:    ITRACONAZOL   FLUCONAZOL  Vía   oral,   absorción   irregular:   No   usado   Vía   oral   y   parenteral:   Sirve   para   micosis  en  infecciones  graves.  (sistémicas)   profundas.    Bajas  concentraciones  en  el  LCR.   Altas   concentraciones   en   el   LCR:   uso   en   micosis   profunda,   sobre   todo   en   pacientes   con   SIDA   con   micosis   cerebrales.  Inactivación   hepática   por   CYP450:   Excreción   renal   sin   metabolizarse:   No  inhibidor  de  CYP450     tiene  interacciones.    Hepatotoxicidad:   Menor   que   el    Ketoconazol.  Contraindicado   en   embarazada:   Contraindicado   en   embarazada:  Teratogénico   Teratogénico  Uso  en  dermatología   Uso  en  candidiasis.  Vida  media  larga     Vida  media  larga  Dosis  1  vez  al  día   Dosis  1  vez  al  día  Siempre   tenemos   que   partir   usando   los   tópicos,   los   que   pasen   menos   al   LCR   y   que   tengan  menos  RAM  ya  que  también  se  genera  resistencia.  Siempre  tengo  que  usar  el  fármaco  lo  más  selectivo  posible  y  que  tenga  menos  RAM.    Resumen  de  mecanismos  de  acción   • Griseofulvina:  Fungistático,  inhibe  la  mitosis.   • Terbinafina:  Fungicida,  actúa  en  una  etapa  muy  temprana,  antes  de  la  síntesis  de   ergosterol   • Azoles:  Fungistáticos,  interfieren  la  síntesis  de  ergosterol.   • Polienos   (Nistatina):   Fungicida.   Actúa   aumentando   la   permeabilidad   de   la   membrana.   • Amorolfina:   En   parte   fungicida:   aumenta   la   permeabilidad   de   la   membrana.   Y   fungistático:  altera  la  síntesis  de  ergosterol.     ANTIVIRALES  Los  virus  son  parásitos  intracelulares.    Los  antivirales  que  existen  son  todos  virostáticos.    En   la   terapia   antiviral   participan:   el   virus,   el   antiviral   y   el   paciente.   Depende   de   cómo  funcionen  los  3  puntos,  será  la  respuesta  clínica.  Las  distintas  vías  de  la  terapia  van  a  depender  de  cómo  entra  en  virus  a  la  célula,  cómo  infecta,  cómo  se  reproduce,  etc.        
  • 7. FARMACOLOGÍA  GENERAL  Y  DE  SISTEMAS                                                                          UNIDAD  IV:  ANALGESIA  Y  MEDIADORES  CELULARES  DE  LA  INFLAMACIÓN.  JUEVES  26  de  Agosto  2012    Algunas  de  las  etapas  son:   • Penetración   del   virus:   Amantadina.   Para   el   virus   de   la   gripe   que   prácticamente   no   se  usa  ya  que  no  ha  dado  buenos  resultados,  inhibidor  de  la  fusión  anti  VIH.   • Replicación:  Inhibidores  de  la  DNA  polimerasa.  (análogos  nucleotídicos  y  anti  VIH)   • Liberación  y  maduración  del  virus:  anti  neuraminidasa.  Para  el  virus  de  la  gripe  A  y   B.    Inhibidores  de  la  DNA  polimerasa:  Alteran  la  transcripción  del  genoma  vírico    -­‐  Análogos  de  los  nucleosídicos:  Anti  Herpes  simple  y  anti  varicela  zóster.     • Aciclovir   • Valaciclovir:  profármaco  del  Aciclovir  -­‐  Anti  Citomegalovirus:     • Ganciclovir    -­‐   Análogos   de   los   nucleótidos:   Amplio   espectro   contra   virus   Herpes,   varicela   zoster,  antiCMV    Cidofovr  -­‐  Análogos  de  los  pirofosfatos:  Acción  sobre  virus  Herpes,  varicela  zoster  y  antiCMV.    Foscarnet       1. Aciclovir  Análogo  de  la  desoxiguanosina  Mecanismo  de  acción  es  solo  en  multiplicación  viral.    Inhibe  la  ADN  polimerasa  viral  e  incorpora  al  ACV    inhibe  síntesis  de  ADN  Es  200  veces  mas  lento  sobre  ADN  polimerasa  humana  Especto:     -­‐ Herpes  simple  I  y  II  (sensible)   -­‐ Varicela  zoster  (medianamente  sensible).   -­‐ Virus  Epstein-­‐Barr  (ligeramente  sensible).    Farmacocinetica:   -­‐ Administracion  oral  y  endovenosa  (tópica  no  tiene  actividad  prácticamente)   -­‐ Amplia  distribución:  LCR,  placenta  y  leche   -­‐ Eliminacion:  secreción  tubular    Indicaciones:   -­‐ Oral:  herpes  Simplex,  genital,  ocular,  herpes  zoster  (se  usa  en  herpes  labial  pero  no   debería)   -­‐ Endovenoso:   infecciones   del   RN,   encefalitis,   infecciones   o   varicela   en   inmunodeprimidos.    RAM   -­‐ Oral:  nausea,  diarreas,  cefaleas   -­‐ IV:  insuficiencia  renal,  confucion,  alucinaciones   -­‐ Topico:  ardor,  prurito.  Es  irritante  
  • 8. FARMACOLOGÍA  GENERAL  Y  DE  SISTEMAS                                                                          UNIDAD  IV:  ANALGESIA  Y  MEDIADORES  CELULARES  DE  LA  INFLAMACIÓN.  JUEVES  26  de  Agosto  2012     2. Valaciclovir  L-­‐valil  de  Aciclovir  Profarmaco:  actiacion  intestinal  y  por  1r  paso  hepático  por  una  hidralisis  enzimática  Mecanismo  de  acción:  igual  que  Aciclovir.  Farmacocinetica:   -­‐ Vida  media  larga   -­‐ Dosis  variables:  500mg/2  al  dia,  1000mg/3  al  dia      Resistencia:   -­‐ Puede   ser   mutacion   en   timidina   quinasa   viral,   Deficit   de   timidina   quinasa   o   Alteración  de  ADN  polimerasa   -­‐ Las  cepas  resistentes  también  son  resistentes  al  Ganciclovir,  pero  son  sensibles  al   Foscarnet     3. Ganciclovir  Espectro:  citomegalovirus  Mecanismo  de  acción:  semejante  Aciclovir  Farmacocinetica:  Parental,  es  profarmaco.  Usos:  retinitis  por  CMV  en  inmunodeprimidos.  RAM:  mielosupresion,  posible  carcinogenicidad.     4. Ribavirina  Analogo  de  la  guanosina.  Espectro:   -­‐ Virus  respiratorio  sincisial  (no  en  la  practica)   -­‐ Útil  en  influencia  tipo  A  y  B   -­‐ Adenovirus   -­‐ Asocoado  a  interferón  es  útil  en  hepatitis  C  Mecanismo  de  acción:  semejante  al  Aciclovir,  menos  claro.     5. Oseltamivir  –  Zanamivir    Análogo  del  acido  sialico  Oseltamivir  (tamiflu)  Zanamivir  (Relenza)  Inhibe   las   neuraminidasas   (enzima   presente   en   la   envolutra   de   la   capside)   del   virus  influenza  A  y  B.  Vias  de  administración:  Oral  para  Oseltamivir,  Inhalatoria  para  Zanamivir.  RAM:  broncoespasmo,  nausea  y  vomito