1. NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA EN PACIENTE CON DEFICIT DE PROTEINA C Y S DE LA COAGULACIÓN
NOVIEMBRE 2011
Necrosis Cutánea Inducida por Warfarina en Paciente con Déficit de
Proteínas C y S de la Coagulación
Reporte de Caso y Revisión de Literatura.
Kock-Sierra, Joshua H.1
RESUMEN
La necrosis cutánea inducida por Warfarina (NCIW) es un efecto adverso grave y poco común en la terapia con
anticoagulantes orales, solo se da en un 0,01 a 0,1% de pacientes y está especialmente relacionado con la
deficiencia de proteína C y S de la coagulación. A continuación se presenta un caso de un paciente masculino de
64 años quien ingresa por un cuadro clínico inicial de necrosis de glande asociado a priapismo tras la
administración de Warfarina, la cual resultó de difícil manejo y diagnóstico dado por la edad y las comorbilidades
del paciente.
Palabras claves: Necrosis cutánea inducida por Warfarina, Deficiencia de Proteína C, Deficiencia de Proteína S,
Priapismo.
ABSTRACT
Warfarin induced skin necrosis (WISN) is a rare and serious complication of oral anticoagulant therapy. It has a
prevalence of 0.01 to 0.1% and it´s seen in patients with Protein C and S deficiency. The following case report
describes a 64-year-old male patient, who was admitted for presenting penile necrosis associated with priapism
after the administration of Warfarin, which had catastrophic results due to the patient´s age and comorbidities.
Key Words: Warfarin-induced skin necrosis, Protein C deficiency, Protein S deficiency, Priapism.
INTRODUCCIÓN El paciente presenta posteriormente edema de
miembros inferiores bilateral, asociado a dolor en la
La necrosis cutánea inducida por Warfarina (NCIW),
región de los gastrocnemios, por lo cual se realiza
es una complicación grave y poco común de la
doppler-duplex que resulta positivo para trombosis
terapia anticoagulante. La NCIW se ha asociado a
venosa profunda; por alta sospecha de
trastornos de hipercoagulabilidad, como la
tromboembolismo pulmonar se inicia
deficiencia de proteína C y S, de antitrombina III y
anticoagulación.
del factor V de Leiden o inducidos por neoplasias,
por un desequilibrio entre los factores procoagulantes Cuatro días después del inicio de la terapia
y anticoagulantes. anticoagulante presenta dolor y edema en el pene,
Las lesiones necróticas aparecen de 3 a 10 días asociado a priapismo, por lo cual es remitido al
posterior al inicio de Warfarina. Las manifestaciones Hospital de la Samaritana.
cutáneas incluyen edema, induración dolorosa que
Al examen físico de ingreso se evidencia
posteriormente forma bullas y flictenas
ingurgitación yugular grado I, edema grado II de
hemorrágicas. El propósito de este caso es presentar
ambos miembros inferiores, signos de Homans y
el análisis de una complicación grave de la terapia
Prat positivos, necrosis de glande (Figura 1), hasta
anticoagulante oral, enfatizando que la NCIW es un
surco balanoprepucial, cuerpos cavernosos
diagnóstico diferencial, siempre que un paciente esté
indurados, edema de pene y escroto, con sonda
anticoagulado.
uretral drenando orina clara.
Reporte de caso
Paciente masculino de 64 años de edad, agricultor,
natural y procedente de Simijaca, Boyacá, con
antecedentes importantes de enfermedad pulmonar
obstructiva crónica e hipertensión arterial, quien
consulta al hospital San Salvador de Ubaté,
Cundinamarca, por un cuadro clínico de 6 días de
evolución, que consiste en dolor torácico
intermitente, tipo punzada, de intensidad 6/10, no
irradiado y asociado a disnea.
Se solicita hemograma que evidencia leucocitosis y
radiografía de tórax, la cual muestra opacidades
alveolares, por lo cual se maneja como neumonía
adquirida en la comunidad y se inicia
antibioticoterapia con Ampicilina-Sulbactam.
Figura 1 Necrosis de glande inducida por Warfarina
1
Estudiante, Séptimo Semestre, Universidad de La Sabana, Bogotá, Colombia
1
joshuakoko@unisabana.edu.co

2. NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA EN PACIENTE CON DEFICIT DE PROTEINA C Y S DE LA COAGULACIÓN MAYO DE 2011
Con paraclínicos de ingreso que evidencian, en Unidad de Cuidados Intensivos, con posterior
leucocitosis con neutrofilia, PCR elevada, tiempos de aumento de la lesión en miembro inferior izquierdo y
coagulación prolongados, sin alguna otra alteración. aparición de lesiones con las mismas características
Véase cuadro 1 en región superior de la espalda (Figura 3), región
Exámenes de Parámetros de
sacra y trocantérica superior bilateral de cadera, las
Laboratorio
Ingreso
Referencia cuales requirieron múltiples lavados quirúrgicos.
Proteína C reactiva 252,20 mg/dL < 10 mg/dL
Hemoglobina 14,3 g 12 a 17 g
Hematocrito 38,6% 36 a 52%
4.500 a 11.500
Leucocitos 21.30 miles /mm3
células por mm³
Neutrófilos 86,6 % 55 a 70%
Linfocitos 5,9 % 25 a 40%
Recuento de 3 150 a 400
245 miles /mm
plaquetas miles/mm3
Creatina en suero 0,88 mg/dl 0,5 a 1,2 mg/dl
BUN 21,0 mg/dl 7-18 mg/dl
Na en Suero 144,8 mEq/L 132 a 146 mEq/L
K en Suero 3,7 mEq/L 3,5 a 5,5 mEq/L
PT 17,7 seg 12,5 seg
PTT 42,3 seg 26,2 seg
INR 1,39 1,0 a 1,2
Cuadro 1 Resultados de laboratorio
Figura 3 Se evidencia compromiso necrótico en espalda, con
escaras.
Al segundo día de hospitalización se evidencia
lesiones eritematosas en la región posterior de la
pierna izquierda, asociadas a edema que Aun así, el paciente entró en choque séptico con foco
posteriormente evolucionan a flictenas violáceas que en miembro inferior izquierdo y de pene, lo cual
cubren toda la región de los gastrocnemios formando requirió amputación de pene y amputación
escaras. Véase la figura 2. supracondílea de miembro inferior izquierdo.
En el post-operatorio presentó inestabilidad
hemodinámica, por lo cual reingresa a Unidad de
Cuidados Intensivos. Posteriormente el paciente
presenta mejor evolución clínica y se decide egreso
con anticoagulación indefinida con heparina de bajo
peso molecular.
DISCUSIÓN.
En 1941 investigadores de la Universidad de
Wisconsin, aislaron el agente hemorrágico presente
en el trébol dulce (Melilotus officinalis), el cual
llamaron dicoumarol. Continuaron investigando
hasta obtener la molécula que hoy se conoce como
Figura 2 Necrosis cutánea en región de gastocnemios. Warfarina, la cual inicialmente fue usada como
pesticida para roedores (2, 3, 4)
Al volver a interrogar el paciente y a sus familiares,
hacen referencias a que el paciente recibió La Warfarina, 3(-α-acetonilben)-cil-4-
Warfarina. Por las características de las lesiones, el hidroxicumarina, es un anticoagulante oral cuyo
tiempo de evolución y el tratamiento anticoagulante, mecanismo de acción es la inhibición competitiva de
se sospecha que están asociadas a necrosis cutánea los factores dependientes de la vitamina K. Inhibe de
inducida por Warfarina (NCIW), Síndrome forma indirecta la reacción de carboxilación gamma
antifosfolípidos catastrófico o neoplasia oculta. que se requiere para la activación y síntesis hepática
Con tales antecedentes se solicitan exámenes de de los factores de la coagulación II, VII, IX y X, así
proteína C y proteína S de la coagulación, las cuales como factores anticoagulantes naturales como la
se encuentran disminuidas (Proteína C 47,9% y proteína C y Proteína S (1-3).
Proteína S 67,5%) y una biopsia de la piel, la cual
reporta necrosis epidérmica focal, hemorragia difusa La Warfarina antagoniza la enzima 2,3
dérmica y trombosis de las pequeñas venas, con epoxidoreductasa de la vitamina K, que se sintetiza
cambios secundarios y compatibles con durante la reacción de la carboxilación gamma,
anticoagulación y enfermedad de base. induciendo una disminución de 30 a 50% de las
concentraciones de factores dependientes de la
Una vez confirmado el diagnostico de NCIW, se vitamina K (1,3), logrando su efecto anticoagulante
inicia manejo con Heparina de bajo peso molecular; 72 horas después de su inicio (2, 3). Lo anterior
plasma fresco y Vitamina K endovenoso. depende de la vida media de las proteínas de
Dentro del curso clínico presenta un deterioro rápido dependientes de la vitamina K. El factor VII tiene
consistente en disnea, taquicardia, desorientación y una vida media de aproximadamente 4 a 6 horas, la
falla orgánica multisistémica, la cual requiere manejo proteína S de 6 h, la proteína C de 8 h, el Factor IX
2

3. NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA EN PACIENTE CON DEFICIT DE PROTEINA C Y S DE LA COAGULACIÓN
NOVIEMBRE 2011
de 24 h, el factor X de 48 a 72 h y el factor II de 60 a
72 h (2, 3). La Warfarina tiene una biodisponibilidad La causa exacta de tales complicaciones se
casi completa por la vía oral, parenteral y rectal; desconoce pero se ha visto que la necrosis cutánea
alcanza su concentración máxima entre 2 a 8 horas inducida por Warfarina esta relacionada con
posterior a la administración oral. La distribución es pacientes que presentan disminución de la actividad
rápida, puesto que un 99% de la Warfarina se une a de las proteínas C y S de la coagulación (1-5).
las proteínas plasmáticas. Es metabolizada Además se ha visto asociación con trombocitopenia
principalmente por la enzima CYP2C9 y es excretada inducida por heparina (2,7) y en pacientes que inician
por las heces y la orina. terapia anticoagulante con Warfarina y que no
reciben anticoagulación concomitante con otros
A pesar de las complicaciones que implica el uso de anticoagulantes parenterales o subcutáneos en las
la Warfarina, este ha sido el medicamento de primeras 72 horas (2,3).
elección para anticoagular pacientes con diversas
La proteína C es una proteína antitrombótica natural,
patologías en los últimos 50 años (4), entre las cuales
dependiente de la vitamina K y sintetizada en el
se destacan la fibrilación o aleteo auricular,
hígado. Esta es activada por la trombina, y al
trastornos de hipercoagulabilidad primarios o
activarse se une a la proteína S, formando un
secundarios, tromboembolismo pulmonar, trombosis
complejo el cual inhibe los factores Va y VIIIa e
venosa profunda recurrentes, reemplazo valvular
inhibiendo de esta forma la cascada de coagulación.
mecánico y cirugías ortopédicas mayores. El control
Se propone que la deficiencia de la proteína C, así
de la Warfarina se realiza por medio de la medición
sea primaria o secundaria, es un factor predisponente
del INR (Ratio Internacional Normalizada (1,2). El
mas no es un requisito para la necrosis cutánea
INR está relacionado con el tiempo de protrombina
inducida por Warfarina (2,5).
(PT), el cual evalúa la anteriormente llamada vía
extrínseca y común de la coagulación, presentando En el caso expuesto, el paciente presentó
una alta sensibilidad a los factores dependientes de la inicialmente isquemia y necrosis del pene. La
vitamina K. El INR es obtenido a través de la isquemia aguda del pene se puede dar por embolismo
formula (INR = [PT de paciente/PT normal espontáneo o post-operatorio, infarto venoso
control]^ISI, donde ISI (international sensitivity relacionado con priapismo e inyección de fármacos
index) está estandarizado dependiendo el kit de la directamente al pene. (7)
prueba (2,3,10).
Se han descritos pocos casos de priapismo
relacionados con el déficit de proteína C y S aislados
La dosis inicial para iniciar la terapia con Warfarina
o asociado al Factor V de Leiden (11, 12). Los
es de 2 a 5 mg cada día (2). Debido a su acción
anticoagulantes como la heparina, la Warfarina y el
tardía, el tratamiento se inicia concomitantemente
con un anticoagulante parenteral o subcutáneo como acenocoumarol se han propuesto como etiología del
la heparina no fraccionada o la heparina de bajo peso priapismo, pero el mecanismo de acción se
desconoce(12)
molecular para evitar trombosis, ya que la Warfarina
ejerce un efecto protrombótico en las primeras 24 Fisiopatología
horas (1-3).
El mecanismo fisiopatológico no está del todo claro,
El efecto secundario no deseado más común, se propone que al iniciar Warfarina en un paciente
relacionado con la terapia anticoagulante oral, es el con deficiencia de proteína C y S, genera un
sangrado por sobre anticoagulación. El riesgo de desequilibrio en la casada de la coagulación. Se
sangrado aumenta con la intensidad y la duración de evidencia un descenso rápido del Factor VII y de la
la terapia anticoagulante, uso de medicamentos que proteína C, dado por su vida media a corta de 6 a 8
aumentan el efecto de la Warfarina y la presencia de horas (3,5). De este modo promueve la trombosis en
factores desencadenantes anatómicos o moleculares la microvasculatura cutánea y genera la necrosis
del paciente (2). Entre los efectos secundarios cutánea (1,2,5).
encontramos hipersensibilidad a la Warfarina, Se ha demostrado en investigaciones con animales
manifestándose por dermatitis, síndrome del dedo que la Warfarina ejerce un efecto tóxico directo a la
púrpura, síndrome embólico por colesterol, alopecia, microvasculatura (5). En experimentos con
urticaria, fiebre, nauseas, diarrea, dolor abdominal, dicumarol en caninos, se evidenció una injuria
anorexia y necrosis cutánea por Warfarina (1,2,3). endotelial de los capilares que conlleva a la
permeabilidad de los glóbulos rojos que
La necrosis cutánea inducida por Warfarina es una posteriormente se manifiesta con equimosis, estasis
complicación rara, tiene incidencia de 0,01% a 0,1%; venosa por trombos, induciendo isquemia y necrosis
presentándose más frecuentemente en mujeres (3,4, cutánea. No obstante, el resultado de distintas
5). Se caracteriza por aparición de lesiones cutáneas investigaciones ha sido inconstante (5,13,14). Por
que aparecen 3 a 10 días después del inicio de último, se ha propuesto un mecanismo inmunológico
Warfarina (2,5). Se forman lesiones eritematosas de hipersensibilidad como la causa de NCIW, pero
bien delimitadas que posteriormente se edematizan e los hallazgos de las pruebas alérgicas cutáneas han
induran, progresando rápidamente a nódulos, sido negativas en pacientes con NCIW (5).
flictenas y bullas hemorrágicas de aspecto necrótico
eventualmente formando escaras en muslos, glúteos,
mamas y pene (1,2,5,6).
3

4. NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA EN PACIENTE CON DEFICIT DE PROTEINA C Y S DE LA COAGULACIÓN MAYO DE 2011
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
El diagnóstico de necrosis cutánea por Warfarina se
hace por medio de la historia clínica, los síntomas y
la biopsia. Antes de hacer el diagnóstico se deben de
descartar otras patologías, las cuales tienen una
presentación similar como la calcifilaxis,
microembolos sépticos o de colesterol, necrosis
inducida por heparina como resultado de
trombocitopenia, púrpura fulminans, fascitis
necrotizante, cryoglobulinemia y coagulación
intravascular diseminada (5,7,13,14).
El hallazgo principal en la biopsia del tejido
necrótico son los microtrombos difusos en los
capilares, vénulas y venas dérmicas y subcutáneas,
con injuria endotelial secundaria a isquemia y una
marcada extravasación de glóbulos rojos (5,15).
Véase las figuras 4 y 5. Figura 5 Microtrombos dermales con injuria a células
endoteliales y extravasación de glóbulos rojos, con proregción
a necrosis epidermal a la izquierda (Hematoxilina-eosina,
original magnificado 3200.) (5)
CONCLUSIÓN
La Warfarina ha sido el medicamento oral de mayor
elección en los últimos 50 años en pacientes que
requieren terapia anticoagulante. En la clínica se ha
observado que es un fármaco de difícil manejo dadas
sus interacciones con muchos otros fármacos y alto
riesgo de sangrado.
La necrosis cutánea inducida por Warfarina es un
efecto adverso poco común y exótico asociado a una
alta morbimortalidad. La NCIW es una indicación
absoluta para suspender el fármaco y cambiar de
Figura 4 Oclusión de vasos dermales por trombos de fibrina terapia anticoagulante si el paciente lo requiere.
característicos de necrosis por Warfarina (Hematoxilina- Puesto que la Warfarina tiene un riesgo
eosina, original magnificado 3200) (5) protrombótico en las primeras 24 a 48 horas, se
recomienda preferiblemente iniciar la terapia
El tratamiento de la NCIW se inicia creando anticoagulante intrahospitalaria junto con otros
conciencia en la comunidad acerca de la existencia anticoagulantes parenterales o subcutáneos como la
de ésta complicación para así retirar el medicamento heparina no fraccionada y las heparinas de bajo peso
de inmediato mejorando el pronóstico y disminuir la molecular. En el caso expuesto, el paciente cursaba
progresión de las lesiones. El tratamiento inicial se con un trastorno hipercoagulable por deficiencia de
emplea mayormente como soporte; éste se hace con proteína C y S, el cual se exacerbó al iniciar la
plasma congelado, vitamina K y anticoagulación (1, Warfarina. Al respecto se hicieron múltiples estudios
5, 14) tratando de restaurar los niveles de proteína C complementarios descartando neoplasias y otras
y S. Como terapia anticoagulante se recomienda usar patologías de origen autoinmune
heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, así
evitando progresión de la trombosis. Adicionalmente Se recomienda nunca iniciar la terapia con dosis de
hay que iniciar terapia antibiótica de modo carga, evitando el descenso rápido de los
profiláctico para evitar la infección de las lesiones, anticoagulantes endógenos como la proteína C y S.
teniendo en cuenta que los antibióticos pueden No se recomiendo el estudiar el déficit de proteína C
disminuir la flora bacteriana que produce la vitamina y S en todo paciente que requiera tratamiento con
K.(16) En un 50% de los casos se requiere Warfarina ya que es un proceso costoso y retarda el
desbridamiento de lesiones y en peores casos inicio de la anticoagulación, además hay que acordar
amputación (5, 16). que el déficit de estos factores no es la causa sino un
factor de riesgo para desarrollar NCIW.
Se ha visto efectividad en el tratamiento con
concentrados de proteína C humana en pacientes con
déficit de la misma.(1, 2, 5, 14) aun así no existe
suficiente evidencia para sustentar esto. El
tratamiento con esteroides y vasodilatadores no ha
demostrado ser efectivo en los pacientes con NCIW
(5, 14).
4

5. NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA EN PACIENTE CON DEFICIT DE PROTEINA C Y S DE LA COAGULACIÓN
NOVIEMBRE 2011
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
8. R Hoffman, B Furie, EJ. Benz, Jr, P McGlave,
1. Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser,Longo, LE. Silberstein, SJ. Shattil. Hoffman:
Jameson et al. Harrison principios de la Hematology: Basic Principles and Practice, 5th
medicina interna Edición 17, Volumen I, ed. Antitrombotic drugs Chapter 137
Capitulo 56 Reacciones cutáneas a
medicamentos. McGraw-Hill, México 2009. 9. R Hoffman, B Furie, EJ. Benz, Jr, P McGlave,
p345, 745 LE. Silberstein, SJ. Shattil. Hoffman:
Hematology: Basic Principles and Practice, 5th
2. Burton, Chabner, Knollman. Goodman & ed. Clinical evaluation of hemorrhage disorders
Gilman’s The Pharmacological basics of Chapter 121
Terapuertics 12 edition, Chapter 30, blood
coagulation and anticoagulant, fibrinolytic, and 10. Nicoll Diana, McPhee Stephen J, Pignone
antiplatelet drugs. McGraw Hill New York 2011, Michael, Lu Chuanyi Mark, Pocket Guide to
p 860-863 Diagnostic Tests, 5e. Protrombin time
3. Waldman, Terzic. Farmacología y terapeutica, 11. Abu Sham’a RA, Kufri FH, Yassin IH. Stuttering
principio para la práctica. Capitulo 63 priapism complicating warfarin therapy in a
trastornos de la hemostasis y thrombosis. patient with protein C deficiency. Int J Lab
Manual Moderno México 2010 p913-916 Hema- tol 2008; 30: 339-43.
4. RM. Nazarian, EM. Van Cott, A. Zembowicz, 12. Mahapatra M, Bhattacharya M, Mishra P,
LM. Duncan. Warfarin-Induces skin necrosis. J Kumar R, Saxena R. Priapism: an unusual
AM ACAD DERMATOL AUGUST 2009. Volume manifestation of warfarin-induced skin necrosis
61, Number 2 p325-332 with protein C deficiency. J Assoc Physicians
India 2006; 54: 963-4.
5. Jesús Alberto Quintero-González. Cincuenta
años de uso clínico de la Warfarina. Invest Clin 13. Chan YC, Valenti D, Mansfield AO, Stansby G.
51(2): 269 - 287, 2010. P269-287 Warfarin induced skin necrosis. Br J Surg
2000;87:266-72.
6. AJ Stewart, ID Penman, MK Cook, CA Ludlam.
Warfarin-Induced skin necrosis. J Am Osteopath 14. DeFranzo AJ, Marasco P, Argenta LC.
Assoc 1991;91(6):601-5 Warfarin-induced necro- sis of the skin. Ann
Plast Surg 1995;34:203-8.
7. IH Chang1, MS Ha, BH Chi, YW Kown, and SJ
Lee. Warfarin-Induced Penile Necrosis in a 15. E. Kouris, E de Kok, Z Torres, E. Ball, F.
Patient with Heparin-Induced González, M Lugli. Necrosis cutánea inducida
Thrombocytopenia. DOI: por el uso de Warfarina. Dermatología
10.3346/jkms.2010.25.9.1390 • J Korean Med 16. Tai CY, Ierardi R, Alexander JB. A case of
Sci 2010; 25: 1390-1393 warfarin skin necrosis despite enoxaparin
anticoagulation in a patient with protein S
deficiency. Ann Vasc Surg 2004;18:237-42.
5