Necrosis cutanea por warfarina
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  •   NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA EN PACIENTE CON DEFICIT DE PROTEINA C Y S DE LA COAGULACIÓN   NOVIEMBRE 2011 Necrosis Cutánea Inducida por Warfarina en Paciente con Déficit de Proteínas C y S de la Coagulación Reporte de Caso y Revisión de Literatura. Kock-Sierra, Joshua H.1 RESUMEN La necrosis cutánea inducida por Warfarina (NCIW) es un efecto adverso grave y poco común en la terapia con anticoagulantes orales, solo se da en un 0,01 a 0,1% de pacientes y está especialmente relacionado con la deficiencia de proteína C y S de la coagulación. A continuación se presenta un caso de un paciente masculino de 64 años quien ingresa por un cuadro clínico inicial de necrosis de glande asociado a priapismo tras la administración de Warfarina, la cual resultó de difícil manejo y diagnóstico dado por la edad y las comorbilidades del paciente. Palabras claves: Necrosis cutánea inducida por Warfarina, Deficiencia de Proteína C, Deficiencia de Proteína S, Priapismo. ABSTRACT Warfarin induced skin necrosis (WISN) is a rare and serious complication of oral anticoagulant therapy. It has a prevalence of 0.01 to 0.1% and it´s seen in patients with Protein C and S deficiency. The following case report describes a 64-year-old male patient, who was admitted for presenting penile necrosis associated with priapism after the administration of Warfarin, which had catastrophic results due to the patient´s age and comorbidities. Key Words: Warfarin-induced skin necrosis, Protein C deficiency, Protein S deficiency, Priapism. INTRODUCCIÓN El paciente presenta posteriormente edema de miembros inferiores bilateral, asociado a dolor en la La necrosis cutánea inducida por Warfarina (NCIW), región de los gastrocnemios, por lo cual se realiza es una complicación grave y poco común de la doppler-duplex que resulta positivo para trombosis terapia anticoagulante. La NCIW se ha asociado a venosa profunda; por alta sospecha de trastornos de hipercoagulabilidad, como la tromboembolismo pulmonar se inicia deficiencia de proteína C y S, de antitrombina III y anticoagulación. del factor V de Leiden o inducidos por neoplasias, por un desequilibrio entre los factores procoagulantes Cuatro días después del inicio de la terapia y anticoagulantes. anticoagulante presenta dolor y edema en el pene, Las lesiones necróticas aparecen de 3 a 10 días asociado a priapismo, por lo cual es remitido al posterior al inicio de Warfarina. Las manifestaciones Hospital de la Samaritana. cutáneas incluyen edema, induración dolorosa que Al examen físico de ingreso se evidencia posteriormente forma bullas y flictenas ingurgitación yugular grado I, edema grado II de hemorrágicas. El propósito de este caso es presentar ambos miembros inferiores, signos de Homans y el análisis de una complicación grave de la terapia Prat positivos, necrosis de glande (Figura 1), hasta anticoagulante oral, enfatizando que la NCIW es un surco balanoprepucial, cuerpos cavernosos diagnóstico diferencial, siempre que un paciente esté indurados, edema de pene y escroto, con sonda anticoagulado. uretral drenando orina clara. Reporte de caso Paciente masculino de 64 años de edad, agricultor, natural y procedente de Simijaca, Boyacá, con antecedentes importantes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica e hipertensión arterial, quien consulta al hospital San Salvador de Ubaté, Cundinamarca, por un cuadro clínico de 6 días de evolución, que consiste en dolor torácico intermitente, tipo punzada, de intensidad 6/10, no irradiado y asociado a disnea. Se solicita hemograma que evidencia leucocitosis y radiografía de tórax, la cual muestra opacidades alveolares, por lo cual se maneja como neumonía adquirida en la comunidad y se inicia antibioticoterapia con Ampicilina-Sulbactam. Figura 1 Necrosis de glande inducida por Warfarina 1  Estudiante, Séptimo Semestre, Universidad de La Sabana, Bogotá, Colombia 1 joshuakoko@unisabana.edu.co
  •   NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA EN PACIENTE CON DEFICIT DE PROTEINA C Y S DE LA COAGULACIÓN MAYO DE 2011   Con paraclínicos de ingreso que evidencian, en Unidad de Cuidados Intensivos, con posterior leucocitosis con neutrofilia, PCR elevada, tiempos de aumento de la lesión en miembro inferior izquierdo y coagulación prolongados, sin alguna otra alteración. aparición de lesiones con las mismas características Véase cuadro 1 en región superior de la espalda (Figura 3), región Exámenes de Parámetros de sacra y trocantérica superior bilateral de cadera, las Laboratorio Ingreso Referencia cuales requirieron múltiples lavados quirúrgicos. Proteína C reactiva 252,20 mg/dL < 10 mg/dL Hemoglobina 14,3 g 12 a 17 g Hematocrito 38,6% 36 a 52% 4.500 a 11.500 Leucocitos 21.30 miles /mm3 células por mm³ Neutrófilos 86,6 % 55 a 70% Linfocitos 5,9 % 25 a 40% Recuento de 3 150 a 400 245 miles /mm plaquetas miles/mm3 Creatina en suero 0,88 mg/dl 0,5 a 1,2 mg/dl BUN 21,0 mg/dl 7-18 mg/dl Na en Suero 144,8 mEq/L 132 a 146 mEq/L K en Suero 3,7 mEq/L 3,5 a 5,5 mEq/L PT 17,7 seg 12,5 seg PTT 42,3 seg 26,2 seg INR 1,39 1,0 a 1,2 Cuadro 1 Resultados de laboratorio Figura 3 Se evidencia compromiso necrótico en espalda, con escaras. Al segundo día de hospitalización se evidencia lesiones eritematosas en la región posterior de la   pierna izquierda, asociadas a edema que Aun así, el paciente entró en choque séptico con foco posteriormente evolucionan a flictenas violáceas que en miembro inferior izquierdo y de pene, lo cual cubren toda la región de los gastrocnemios formando requirió amputación de pene y amputación escaras. Véase la figura 2. supracondílea de miembro inferior izquierdo.   En el post-operatorio presentó inestabilidad hemodinámica, por lo cual reingresa a Unidad de Cuidados Intensivos. Posteriormente el paciente presenta mejor evolución clínica y se decide egreso con anticoagulación indefinida con heparina de bajo peso molecular. DISCUSIÓN. En 1941 investigadores de la Universidad de Wisconsin, aislaron el agente hemorrágico presente en el trébol dulce (Melilotus officinalis), el cual llamaron dicoumarol. Continuaron investigando hasta obtener la molécula que hoy se conoce como Figura 2 Necrosis cutánea en región de gastocnemios. Warfarina, la cual inicialmente fue usada como pesticida para roedores (2, 3, 4) Al volver a interrogar el paciente y a sus familiares, hacen referencias a que el paciente recibió La Warfarina, 3(-α-acetonilben)-cil-4- Warfarina. Por las características de las lesiones, el hidroxicumarina, es un anticoagulante oral cuyo tiempo de evolución y el tratamiento anticoagulante, mecanismo de acción es la inhibición competitiva de se sospecha que están asociadas a necrosis cutánea los factores dependientes de la vitamina K. Inhibe de inducida por Warfarina (NCIW), Síndrome forma indirecta la reacción de carboxilación gamma antifosfolípidos catastrófico o neoplasia oculta. que se requiere para la activación y síntesis hepática Con tales antecedentes se solicitan exámenes de de los factores de la coagulación II, VII, IX y X, así proteína C y proteína S de la coagulación, las cuales como factores anticoagulantes naturales como la se encuentran disminuidas (Proteína C 47,9% y proteína C y Proteína S (1-3). Proteína S 67,5%) y una biopsia de la piel, la cual reporta necrosis epidérmica focal, hemorragia difusa La Warfarina antagoniza la enzima 2,3 dérmica y trombosis de las pequeñas venas, con epoxidoreductasa de la vitamina K, que se sintetiza cambios secundarios y compatibles con durante la reacción de la carboxilación gamma, anticoagulación y enfermedad de base. induciendo una disminución de 30 a 50% de las concentraciones de factores dependientes de la Una vez confirmado el diagnostico de NCIW, se vitamina K (1,3), logrando su efecto anticoagulante inicia manejo con Heparina de bajo peso molecular; 72 horas después de su inicio (2, 3). Lo anterior plasma fresco y Vitamina K endovenoso. depende de la vida media de las proteínas de Dentro del curso clínico presenta un deterioro rápido dependientes de la vitamina K. El factor VII tiene consistente en disnea, taquicardia, desorientación y una vida media de aproximadamente 4 a 6 horas, la falla orgánica multisistémica, la cual requiere manejo proteína S de 6 h, la proteína C de 8 h, el Factor IX 2    
  •   NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA EN PACIENTE CON DEFICIT DE PROTEINA C Y S DE LA COAGULACIÓN   NOVIEMBRE 2011 de 24 h, el factor X de 48 a 72 h y el factor II de 60 a 72 h (2, 3). La Warfarina tiene una biodisponibilidad La causa exacta de tales complicaciones se casi completa por la vía oral, parenteral y rectal; desconoce pero se ha visto que la necrosis cutánea alcanza su concentración máxima entre 2 a 8 horas inducida por Warfarina esta relacionada con posterior a la administración oral. La distribución es pacientes que presentan disminución de la actividad rápida, puesto que un 99% de la Warfarina se une a de las proteínas C y S de la coagulación (1-5). las proteínas plasmáticas. Es metabolizada Además se ha visto asociación con trombocitopenia principalmente por la enzima CYP2C9 y es excretada inducida por heparina (2,7) y en pacientes que inician por las heces y la orina. terapia anticoagulante con Warfarina y que no reciben anticoagulación concomitante con otros A pesar de las complicaciones que implica el uso de anticoagulantes parenterales o subcutáneos en las la Warfarina, este ha sido el medicamento de primeras 72 horas (2,3). elección para anticoagular pacientes con diversas La proteína C es una proteína antitrombótica natural, patologías en los últimos 50 años (4), entre las cuales dependiente de la vitamina K y sintetizada en el se destacan la fibrilación o aleteo auricular, hígado. Esta es activada por la trombina, y al trastornos de hipercoagulabilidad primarios o activarse se une a la proteína S, formando un secundarios, tromboembolismo pulmonar, trombosis complejo el cual inhibe los factores Va y VIIIa e venosa profunda recurrentes, reemplazo valvular inhibiendo de esta forma la cascada de coagulación. mecánico y cirugías ortopédicas mayores. El control Se propone que la deficiencia de la proteína C, así de la Warfarina se realiza por medio de la medición sea primaria o secundaria, es un factor predisponente del INR (Ratio Internacional Normalizada (1,2). El mas no es un requisito para la necrosis cutánea INR está relacionado con el tiempo de protrombina inducida por Warfarina (2,5). (PT), el cual evalúa la anteriormente llamada vía extrínseca y común de la coagulación, presentando En el caso expuesto, el paciente presentó una alta sensibilidad a los factores dependientes de la inicialmente isquemia y necrosis del pene. La vitamina K. El INR es obtenido a través de la isquemia aguda del pene se puede dar por embolismo formula (INR = [PT de paciente/PT normal espontáneo o post-operatorio, infarto venoso control]^ISI, donde ISI (international sensitivity relacionado con priapismo e inyección de fármacos index) está estandarizado dependiendo el kit de la directamente al pene. (7) prueba (2,3,10). Se han descritos pocos casos de priapismo relacionados con el déficit de proteína C y S aislados La dosis inicial para iniciar la terapia con Warfarina o asociado al Factor V de Leiden (11, 12). Los es de 2 a 5 mg cada día (2). Debido a su acción anticoagulantes como la heparina, la Warfarina y el tardía, el tratamiento se inicia concomitantemente con un anticoagulante parenteral o subcutáneo como acenocoumarol se han propuesto como etiología del la heparina no fraccionada o la heparina de bajo peso priapismo, pero el mecanismo de acción se desconoce(12) molecular para evitar trombosis, ya que la Warfarina ejerce un efecto protrombótico en las primeras 24 Fisiopatología horas (1-3). El mecanismo fisiopatológico no está del todo claro, El efecto secundario no deseado más común, se propone que al iniciar Warfarina en un paciente relacionado con la terapia anticoagulante oral, es el con deficiencia de proteína C y S, genera un sangrado por sobre anticoagulación. El riesgo de desequilibrio en la casada de la coagulación. Se sangrado aumenta con la intensidad y la duración de evidencia un descenso rápido del Factor VII y de la la terapia anticoagulante, uso de medicamentos que proteína C, dado por su vida media a corta de 6 a 8 aumentan el efecto de la Warfarina y la presencia de horas (3,5). De este modo promueve la trombosis en factores desencadenantes anatómicos o moleculares la microvasculatura cutánea y genera la necrosis del paciente (2). Entre los efectos secundarios cutánea (1,2,5). encontramos hipersensibilidad a la Warfarina, Se ha demostrado en investigaciones con animales manifestándose por dermatitis, síndrome del dedo que la Warfarina ejerce un efecto tóxico directo a la púrpura, síndrome embólico por colesterol, alopecia, microvasculatura (5). En experimentos con urticaria, fiebre, nauseas, diarrea, dolor abdominal, dicumarol en caninos, se evidenció una injuria anorexia y necrosis cutánea por Warfarina (1,2,3). endotelial de los capilares que conlleva a la permeabilidad de los glóbulos rojos que La necrosis cutánea inducida por Warfarina es una posteriormente se manifiesta con equimosis, estasis complicación rara, tiene incidencia de 0,01% a 0,1%; venosa por trombos, induciendo isquemia y necrosis presentándose más frecuentemente en mujeres (3,4, cutánea. No obstante, el resultado de distintas 5). Se caracteriza por aparición de lesiones cutáneas investigaciones ha sido inconstante (5,13,14). Por que aparecen 3 a 10 días después del inicio de último, se ha propuesto un mecanismo inmunológico Warfarina (2,5). Se forman lesiones eritematosas de hipersensibilidad como la causa de NCIW, pero bien delimitadas que posteriormente se edematizan e los hallazgos de las pruebas alérgicas cutáneas han induran, progresando rápidamente a nódulos, sido negativas en pacientes con NCIW (5). flictenas y bullas hemorrágicas de aspecto necrótico eventualmente formando escaras en muslos, glúteos, mamas y pene (1,2,5,6). 3
  •   NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA EN PACIENTE CON DEFICIT DE PROTEINA C Y S DE LA COAGULACIÓN MAYO DE 2011   DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO El diagnóstico de necrosis cutánea por Warfarina se hace por medio de la historia clínica, los síntomas y la biopsia. Antes de hacer el diagnóstico se deben de descartar otras patologías, las cuales tienen una presentación similar como la calcifilaxis, microembolos sépticos o de colesterol, necrosis inducida por heparina como resultado de trombocitopenia, púrpura fulminans, fascitis necrotizante, cryoglobulinemia y coagulación intravascular diseminada (5,7,13,14). El hallazgo principal en la biopsia del tejido necrótico son los microtrombos difusos en los capilares, vénulas y venas dérmicas y subcutáneas, con injuria endotelial secundaria a isquemia y una marcada extravasación de glóbulos rojos (5,15). Véase las figuras 4 y 5. Figura 5 Microtrombos dermales con injuria a células endoteliales y extravasación de glóbulos rojos, con proregción a necrosis epidermal a la izquierda (Hematoxilina-eosina, original magnificado 3200.) (5) CONCLUSIÓN La Warfarina ha sido el medicamento oral de mayor elección en los últimos 50 años en pacientes que requieren terapia anticoagulante. En la clínica se ha observado que es un fármaco de difícil manejo dadas sus interacciones con muchos otros fármacos y alto riesgo de sangrado. La necrosis cutánea inducida por Warfarina es un efecto adverso poco común y exótico asociado a una alta morbimortalidad. La NCIW es una indicación absoluta para suspender el fármaco y cambiar de Figura 4 Oclusión de vasos dermales por trombos de fibrina terapia anticoagulante si el paciente lo requiere. característicos de necrosis por Warfarina (Hematoxilina- Puesto que la Warfarina tiene un riesgo eosina, original magnificado 3200) (5) protrombótico en las primeras 24 a 48 horas, se recomienda preferiblemente iniciar la terapia El tratamiento de la NCIW se inicia creando anticoagulante intrahospitalaria junto con otros conciencia en la comunidad acerca de la existencia anticoagulantes parenterales o subcutáneos como la de ésta complicación para así retirar el medicamento heparina no fraccionada y las heparinas de bajo peso de inmediato mejorando el pronóstico y disminuir la molecular. En el caso expuesto, el paciente cursaba progresión de las lesiones. El tratamiento inicial se con un trastorno hipercoagulable por deficiencia de emplea mayormente como soporte; éste se hace con proteína C y S, el cual se exacerbó al iniciar la plasma congelado, vitamina K y anticoagulación (1, Warfarina. Al respecto se hicieron múltiples estudios 5, 14) tratando de restaurar los niveles de proteína C complementarios descartando neoplasias y otras y S. Como terapia anticoagulante se recomienda usar patologías de origen autoinmune heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, así evitando progresión de la trombosis. Adicionalmente Se recomienda nunca iniciar la terapia con dosis de hay que iniciar terapia antibiótica de modo carga, evitando el descenso rápido de los profiláctico para evitar la infección de las lesiones, anticoagulantes endógenos como la proteína C y S. teniendo en cuenta que los antibióticos pueden No se recomiendo el estudiar el déficit de proteína C disminuir la flora bacteriana que produce la vitamina y S en todo paciente que requiera tratamiento con K.(16) En un 50% de los casos se requiere Warfarina ya que es un proceso costoso y retarda el desbridamiento de lesiones y en peores casos inicio de la anticoagulación, además hay que acordar amputación (5, 16). que el déficit de estos factores no es la causa sino un factor de riesgo para desarrollar NCIW. Se ha visto efectividad en el tratamiento con concentrados de proteína C humana en pacientes con déficit de la misma.(1, 2, 5, 14) aun así no existe suficiente evidencia para sustentar esto. El tratamiento con esteroides y vasodilatadores no ha demostrado ser efectivo en los pacientes con NCIW (5, 14). 4    
  •   NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA EN PACIENTE CON DEFICIT DE PROTEINA C Y S DE LA COAGULACIÓN   NOVIEMBRE 2011 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS   8. R Hoffman, B Furie, EJ. Benz, Jr, P McGlave, 1. Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser,Longo, LE. Silberstein, SJ. Shattil. Hoffman: Jameson et al. Harrison principios de la Hematology: Basic Principles and Practice, 5th medicina interna Edición 17, Volumen I, ed. Antitrombotic drugs Chapter 137 Capitulo 56 Reacciones cutáneas a medicamentos. McGraw-Hill, México 2009. 9. R Hoffman, B Furie, EJ. Benz, Jr, P McGlave, p345, 745 LE. Silberstein, SJ. Shattil. Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th 2. Burton, Chabner, Knollman. Goodman & ed. Clinical evaluation of hemorrhage disorders Gilman’s The Pharmacological basics of Chapter 121 Terapuertics 12 edition, Chapter 30, blood coagulation and anticoagulant, fibrinolytic, and 10. Nicoll Diana, McPhee Stephen J, Pignone antiplatelet drugs. McGraw Hill New York 2011, Michael, Lu Chuanyi Mark, Pocket Guide to p 860-863 Diagnostic Tests, 5e. Protrombin time 3. Waldman, Terzic. Farmacología y terapeutica, 11. Abu Sham’a RA, Kufri FH, Yassin IH. Stuttering principio para la práctica. Capitulo 63 priapism complicating warfarin therapy in a trastornos de la hemostasis y thrombosis. patient with protein C deficiency. Int J Lab Manual Moderno México 2010 p913-916 Hema- tol 2008; 30: 339-43. 4. RM. Nazarian, EM. Van Cott, A. Zembowicz, 12. Mahapatra M, Bhattacharya M, Mishra P, LM. Duncan. Warfarin-Induces skin necrosis. J Kumar R, Saxena R. Priapism: an unusual AM ACAD DERMATOL AUGUST 2009. Volume manifestation of warfarin-induced skin necrosis 61, Number 2 p325-332 with protein C deficiency. J Assoc Physicians India 2006; 54: 963-4. 5. Jesús Alberto Quintero-González. Cincuenta años de uso clínico de la Warfarina. Invest Clin 13. Chan YC, Valenti D, Mansfield AO, Stansby G. 51(2): 269 - 287, 2010. P269-287 Warfarin induced skin necrosis. Br J Surg 2000;87:266-72. 6. AJ Stewart, ID Penman, MK Cook, CA Ludlam. Warfarin-Induced skin necrosis. J Am Osteopath 14. DeFranzo AJ, Marasco P, Argenta LC. Assoc 1991;91(6):601-5 Warfarin-induced necro- sis of the skin. Ann Plast Surg 1995;34:203-8. 7. IH Chang1, MS Ha, BH Chi, YW Kown, and SJ Lee. Warfarin-Induced Penile Necrosis in a 15. E. Kouris, E de Kok, Z Torres, E. Ball, F. Patient with Heparin-Induced González, M Lugli. Necrosis cutánea inducida Thrombocytopenia. DOI: por el uso de Warfarina. Dermatología 10.3346/jkms.2010.25.9.1390 • J Korean Med 16. Tai CY, Ierardi R, Alexander JB. A case of Sci 2010; 25: 1390-1393 warfarin skin necrosis despite enoxaparin anticoagulation in a patient with protein S deficiency. Ann Vasc Surg 2004;18:237-42. 5