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  • 1. WARFARINA Mariana Pineda Posada Residente de Farmacología Clínica Universidad de la Sabana
  • 2. FACTORES DEPENDIENTES DE VITAMINA K  II  VII  IX  X  Pt C  Pt S  Estructura proteica y glicoproteica que es fisiologicamente inactiva
  • 3. WARFARINA  Mezcla racemica  Dos isómeros activos: enantiomeros  Forma S(-) y R(+)  S es 5x mas potente  No actúa sobre trombo ya formado, evita extensión y formación
  • 4. WARFARINA
  • 5.  Activación de factores Vitamina K dependientes  Carboxilacion de residuos de acido glutamico en porción N-terminal  ácidos gamma  Gamaglutamil descarboxilasa en el retículo endoplasmatico rugoso  Capacidad de unirse a cationes bivalentes (Ca+2) y a fosfolipidos de membrana  Indispensable la Vitamina K Rev. Fac. Med, Volumen 17 - No. 1 - Enero - Junio de 2009
  • 6. CALCIO COFACTOR EN SUPERFICIE DE FOSFOLIPIDOS
  • 7. MECANISMO DE ACCION  Similitud química con la Vitamina K  Antagoniza en forma competitiva  Desplaza Vitamina K  carboxilacion de dichos factores  Efecto  Vida media del metabolismo de los factores de coagulación
  • 8.  Inhibe la epóxido reductasa* y reductasa de Vitamina K  < Vitamina K reducida (KH2)  Factores dependientes de Vitamina K
  • 9. Acta Neurol Colomb Vol. 26 No. 2 Suplemento (2:1) Junio 2010
  • 10. http://www.revespcardiol.org/imatges/25/25v60n12/grande/25v60n12- 13113924tab01.gif
  • 11. http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5a/Coagulation_full_ESP.svg/400px-Coagulation_full_ESP.svg.png
  • 12.  Vida media de factores  Factor VII, 6  Factor IX, 24  Factor X, 36  Factor II, 50  Proteína C, 8  Proteína S, 30.  Primeros cambios en PT secundarios a factor VII
  • 13. FARMACOCINETICA  Buena biodisponibilidad (90%)  Alcanza Cmax a los 90min  Atraviesan BFP y se excreta en leche  No la forma activa  Vida media  Warfarina racémica: 36 a 42 horas  Warfarina S: 29 horas  Warfarina R: 45 horas
  • 14. FARMACOCINETICA  Unión a pt 98%  Albúmina  Metabolismo hepático CYP 450  Isómero S (2C9*, 3A4)  Isómero R (1A2 y 3A4)  Excreción renal y en heces  Metabolitos  Vd: 0,14L/Kg
  • 15. METABOLISMO – CYP 2C9  Sustratos  Amitriptilina  Carvedilol  Diazepam  Diclofenac  Fluoxetina  Ibuprofeno  Imipramina  Losartan  Meloxicam  Naproxeno  Omeprazol  Fenitoina  Piroxicam  Sulfametoxazol  Valsartan  Voriconazol
  • 16. METABOLISMO – CYP 2C9  INHIBIDORES  Amiodarona  Cloranfenicol  Clopidogrel  Efavirenz  Fluconazol  Fluoxetina  Gemfibrozil  Isoniazida  Itraconazol  Ketoconazol  Lovastatina  Metronidazol  Omeprazol  Paroxetina  Voriconazol
  • 17. METABOLISMO – CYP 2C9  INDUCTORES  Carbamazepina  Fenobarbital  Fenitoina  Rifampicina
  • 18. DOSIS  Iniciar con 5mg  Previo HNF o HBPM  Menor dosis en ancianos, albumina baja, ICC, enfermedad hepática  Ajustar dosis según INR  72h: aclaramiento de factores procoagulantes biológicamente activos  5 día: factores IX y X Rev. Fac. Med, Volumen 17 - No. 1 - Enero - Junio de 2009 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 70 • NUMBER 4 APRIL 2003
  • 19. DOSIS  No ajustar dosis en falla renal  En falla hepática  Disminución del metabolismo  Alteración en síntesis de factores de coagulación http://www.drugs.com/pro/warfarin.html
  • 20. MONITOREO  INR  3 a 5 días luego del inicio de la Warfarina, control diario  Si esta en rango terapéutico por 2 días, cada 3 a 5 días  Si esta en rango terapéutico por 7dias, cada 7 días  Si esta en rango terapéutico por 2 a 3 semanas, cada 4 semanas  Idealmente dosis similares CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 70 • NUMBER 4 APRIL 2003
  • 21. INDICACIONES  Prevención de las complicaciones trombóticas Rev. Fac. Med, Volumen 17 - No. 1 - Enero - Junio de 2009
  • 22. DURACION DE TRATAMIENTO  TVP o TEP secundario  3 meses  TVP o TEP no provocado  3 meses  Evaluar riesgo beneficio de continuar la terapia  2 episodios de TVP/TEP  Indefinido
  • 23. REACCIONES ADVERSAS  Hemorragia*  Aumenta con consumo de ASA  <5% con INR de 2 a 3  Necrosis tisular  Reacciones de hipersensibilidad  Urticaria  Alopecia  Diarrea
  • 24. Rev. Fac. Med, Volumen 17 - No. 1 - Enero - Junio de 2009
  • 25. ESQUEMA  Dosis de 5 a 10mg  Ambulatorio vs. Hospitalario, comorbilidades, medicacion concomitante, edad  Polimorfismos gen VKORC1  Variacion en la dosis CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT
  • 26. ESQUEMA  Anticoagulacion concomitante al menos por 5 dias  INR en rando terapeutico en 2 oportunidades  Diferencia de 24h CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT
  • 27. ESQUEMA  INTRAHOSPITALARIO  Diario  2 INR en rango terapeutico  24h de diferencia CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT
  • 28. ESQUEMA  AMBULATORIO  Estabilidad de INR  Cada 4 a 6 semanas  Comorbilidades, adherencia al tratamiento, dieta, respuesta al tratamiento CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT
  • 29. SOBREANTICOAGULACION
  • 30. MANEJO DE SOBREANTICOAGULACION  Suspender/disminuir dosis de Warfarina  Vitamina K  IV  4 a 6h  0,5-1mg  Amenaza la vida  VO  24h  1-2,5mg
  • 31. MANEJO DE SOBREANTICOAGULACION  Plasma fresco congelado  Hemorragia que amenaza la vida  Sustituir factores de coagulación deficientes  15cc/kg  Desventajas  No tiene cantidad suficiente de factores  Volumen según peso  70kg  1050cc (4 U)  Grupo sanguíneo  Descongelar  retrasos
  • 32. MANEJO DE SOBREANTICOAGULACION  Complejo protrombinico  Factores II, VII, IX y X  Concentraciones aproximadamente iguales  No necesita ser compatible con grupo sanguíneo  25 o 50 U/kg  Requiere adicionar Vitamina K  Indicaciones  Déficit adquirido o congénito de factores vitamina K dependientes, pacientes anticoagulados que precisen reversión urgente y control y prevención de hemorragias agudas en pacientes críticos o con enfermedades hepáticas severas.
  • 33. MANEJO DE SOBREANTICOAGULACION  Factor recombinante VIIa  No aprobado para sobreanticoagulacion  Se perfila como opción de tratamiento  Dosis de 90 µg/kg, IV en bolo  Dosis se repite en caso de que la hemorragia no se haya detenido en los primeros treinta minutos. Archivos de Medicina, Vol. 9 N.2, diciembre 2009
  • 34. Emergencias 2012; 24: 130-133
  • 35. POLIMORFISMOS GEN VKORC1  Disminuye actividad enzimática de metabolismo de la Warfarina  7 a 11% en caucásicos  Variabilidad en dosis
  • 36. ESTUDIOS CLINICOS – FIBRILACION AURICULAR  5 estudios retrospectivos, randomizados, controlad os  3711 pacientes  ECV  Tromboembolismo sistémico  Disminución significativa de tromboembolismo sistémico, incluyendo ECV http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109
  • 37. ESTUDIOS CLINICOS – FIBRILACION AURICULAR  Reducción del riesgo  60 a 86%  Riesgo de sangrado mayor: 0.6% a 2.7%  FA + estenosis mitral  Beneficio http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109
  • 38. http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109
  • 39. ESTUDIOS CLINICOS – VALVULAS PROTESICAS Y MECANICAS  Estudio prospectivo, controlado, randomizado  254 pacientes  Válvulas mecánicas http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109
  • 40. ESTUDIOS CLINICOS – PROTESIS VALVULARES  Estudio prospectivo  Comparación INR: 2.65 Vs. 9  258 pacientes  Protesis mecánica  Tromboembolismo  Frecuencia similar  Mayor sangrado http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109
  • 41. ESTUDIOS CLINICOS – PROTESIS VALVULARES  Estudio randomizado  210 pacientes con reemplazo valvular  Comparación INR  2 a 2.25 Vs. 2,5 a 4  Frecuencia similar de tromboembolismo  Mayor  2 Vs. 1,9%  Menor  10,8% vs. 10,2%  Sangrado mayor  4,6% Vs. 0 http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109
  • 42. ESTUDIOS CLINICOS – INFARTO DE MIOCARDIO  WARIS (Warfarin Re-Infarction Study)  Estudio randomizado doble ciego  1214 pacientes  2 a 4 semanas post infarto de miocardio  INR 1,8 a 4,8  Seguimiento por 37 meses http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109
  • 43. ESTUDIOS CLINICOS – INFARTO DE MIOCARDIO http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109
  • 44. ESTUDIOS CLINICOS – INFARTO DE MIOCARDIO  WARIS II (Warfarin, Aspirin, Re-Infarction Study)  Estudio randomizado  3630 pacientes hospitalizados con Infarto de miocardio  Warfarina para INR 2,8 a 4,2  ASA 160mg cada día  Warfarina para INR 2 a 2,5 + ASA 75mg cada día  Evaluar  Muerte  Reinfarto no fatal  ECV tromboembolico  4 años http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109
  • 45. ESTUDIOS CLINICOS – INFARTO DE MIOCARDIO  4x mas sangrado mayor en grupo de Warfarina  Sin diferencia entre grupos  Incidencia de sangrado menor fue mayor en grupo de terapia combinada http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109
  • 46. ESTUDIOS CLINICOS – INFARTO DE MIOCARDIO http://www.drugs.com/pro/warfarin.html#ID109