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  • 1. ANTICOAGULANTES PARENTERALES Luisa Fernanda Restrepo Silva M.D Residente Farmacología Clínica Universidad de la Sabana
  • 2. ANTICOAGULANTES PARENTERALES • Heparina no fraccionada (HNF) • Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) • Fondaparinux • Hirudinas recombinantes (desirudina, lepirudina) • Bivalirudina (Hirudinas) • Argatrobán INDIRECTOS DIRECTOS
  • 3. ANTICOAGULANTES PARENTERALES • Heparina no fraccionada (HNF) • Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) • Fondaparinux
  • 4. FONDAPARINUX • Lindahl y asociados aislaron fragmento de heparina con alta afinidad por Antitrombina III. • Choay y col. y Thunberg et al.= mínimo fragmento necesario de heparina para la unión de alta afinidad a AT PENTASACÁRIDO • Complejo equimolar con AT - inhibición del factor Xa mediada por AT • En 1987 , Atha y as. Residuos sulfatados 3 - O - y 6 - O – residuos sulfatados dentro de la secuencia de pentasacárido = actvidad. • Análogo sintético del Pentasacárido de heparina, afinidinad por AT, especificidad y vida media = FONDAPARINUX CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT: ANTITHROMBOTIC
  • 5. FONDAPARINUX PENTASACÁRIDO 1728 d.
  • 6. FONDAPARINUX Unión es rápida, covalente y reversible.
  • 7. F0NDAPARINUX • Fc Xa + Fc Va + calcio + fosfolípido: protrombinasa: activa la conversión del Fc II en Fc IIa (trombina) = bfibrinógeno a fibrina. • F-AT = Cambio estructural en la antitrombina III y expone un asa que contiene un residuo de arginina que se une al factor Xa. • La exposición de esta asa aumenta la afinidad de la antitrombina III por el factor Xa y potencia el efecto inhibitorio natural de AT. • Libera fondaparinux sódico, inalterado desde su lugar de unión.
  • 8. FONDAPARINUX • Actividad anti - Xa es específicamente más alta que la de la HBPM ( 700 unidades /mg y 100 unidades / mg ). • Inyección subcutánea = Absorción rápida y completa. • Biodisponibilidad absoluta del 100%. • Cp max 2 h. • Cmax media 25min. • Aumento rápido de valores plasmáticos seguido de lenta disminución • Vida media 17 h (HBPM 4 h) CHEST /+ C. Maínez Saiz, et al. NUEVAS POSIBILIDADES DE PREVENCIÓN Y
  • 9. FONDAPARINUX • Estado estacionario: tercera o cuarta dosis. • Concentración plasmática pico es de 0,39- 0,50 mg/L. • Se distribuye principalmente en la sangre y, en bajas concentraciones, en líquidos extravasculares • Unión insignificante a factor plaquetario o a los eritrocitos. • Farmacocinética lineal. • Excreción renal sin cambios • La vida media terminal es de 17 h a 21 horas. • Fc VIIa - Sangrado CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT: ANTITHROMBOTIC
  • 10. FUNDAPARINUX INDICACIONES • Trombosis y síndromes coronarios agudos: dosis fija de 2,5 mg al día. • Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar: 7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg) o 10 mg (100 kg) • No se recomienda la monitorización de la coagulación. • IR (30-50) 50% de la dosis. CHEST + Acta Bioquím Clín Latinoam 2007; 41 (3): 437-43
  • 11. FUNDAPARINUX INDICACIONES • Trombosis y síndromes coronarios agudos: dosis fija de 2,5 mg al día. • Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar: 7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg) o 10 mg (100 kg) • No se recomienda la monitorización de la coagulación. • IR (30-50) 50% de la dosis. • Pacientes con TIH y otros CHEST + Acta Bioquím Clín Latinoam 2007; 41 (3): 437-43
  • 12. FUNDAPARINUX Estudios CHEST 2012
  • 13. FUNDAPARINUX Estudio PENTUA • Aleatorizado, fase II con búsqueda de dosis • Comparó diferentes regímenes de fondaparinux con enoxaparina en pacientes con SCASEST. • Resultados: Fondaparinux en dosis entre 2,5 y 12 mg/día - tan efectivo como la enoxaparina en la recurrencia de eventos isquémicos en pacientes con SCASEST. Estudio ASPIRE • Aaleatorizado, fase II • Comparó en 350 pacientes con ICP electiva o urgente la seguridad y la efectividad de la enoxaparina y el fondaparinux en dosis de 2,5 y 5 mg. • Resultados: Fondaparinux comparable, a la enoxaparina en el objetivo combinado de muerte, reinfarto, revascularización urgente o uso de GP IIb/IIIa de rescate, y con una tasa similar de sangrados
  • 14. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes • 20.078 pacientes con síndrome coronario agudo • Fondaparinux (2,5 mg al día) o enoxaparina (1 mg /kg) dos veces día. • Infarto de miocardio, o isquemia refractaria a los nueve días (el resultado primario), sangrado importante, y sus • combinación. • Muerte • Los pacientes fueron seguidos durante un máximo de seis meses. n engl j med 354;14 www.nejm.org april 6, 2006
  • 15. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction The OASIS-6 Randomized Trial • Aleatroizado doble ciego • 12.092 en 447 Hx. • Fondaparinux 2,5mg día comparado con placebo • Reducción en el objetivo combinado de muerte y reinfarto en el grupo de fondaparinux (el 11,2 frente al 9,7%; p = 0,008) a los 30 días. • En los pacientes con STEMI, en particular los no sometidos percutánea primaria intervención coronaria, fondaparinux reduce significativamente la mortalidad y el reinfarto JAMA, April 5, 2006—Vol 295, No. 13
  • 16. Comparison of the anticoagulant intensities of fondaparinux and enoxaparin in the organization to assess strategies in acute ischemic syndromes (OASIS)-5 • Aleatorizado • 48 pacientes fondaparinux 2,5mg /día • 42 pacientes Enoxaparina 1mg/kg cada 12 horas. • A los 9 días fondaparinux en comparación con enoxaparina produce menos efecto anticoagulante variable • Reducción del riesgo de sangrado visto con fondaparinux frente a enoxaparina (el 3,4 frente al 4,4%) • Ambos tratamientos eran similares para los objetivos: Anticoagulacion durante el intervencionismo coronario, de muerte e isquemia. • A los 6 meses, el 12,3% de los pacientes con enoxaparina murieron o presentaron infarto o accidente cerebrovascular, en comparación con el 11,1% en los pacientes con fondaparinux. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 243–249 - 2010; 8: 243–9.
  • 17. Fondaparinux for the Treatment of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs • Aleatorizado, doble ciego • 3.002 pacientes fondaparinux, SC 2,5 mg una vez al día, o placebo durante • 45 días. • Eficacia: combinación de muerte por cualquier causa o embolia sintomática pulmonar sintomática trombosis venosa profunda, o sintomáticos ampliación de la unión safeno- femoral o recurrencia sintomática de TVS en el día 47. • Seguridad: Hemorragia mayor. • Los pacientes fueron seguidos hasta el día 77. n engl j med 363;13 nejm.org 1222 september 23, 2010
  • 18. Fondaparinux for the Treatment of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs • Reducción del riesgo relativo del 85%, intervalo de confianza del 95% [IC], 74 a 92, P <0,001). • La tasa de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda fue 85% menor en el grupo de fondaparinux que en el placebo grupo (0,2% vs 1,3%, IC del 95%, 50 a 95, P <0,001). • Reducciones del riesgo fueron similares al día 77. • Necesitaría un total de 88 pacientes a tratar para prevenir un • instancia de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda. • Incidencia de eventos adversos graves fue de 0,7% con fondaparinux y 1,1% con placebo. n engl j med 363;13 nejm.org 1222 september 23, 2010
  • 19. Fondaparinux and the Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia Fondaparinux en el tratamiento de HIT es una controversia - Estudio de etiqueta abierta , prospectivo piloto estudio de 7 pacientes con HIT aguda compatible con fondaparinux como alternativa anticoagulante . - Estudio de cohorte: 12 pacientes con HIT fueron tratados con éxito con fondaparinux . Gran parte de la datos de apoyo existe en la forma de informes de casos, cada uno demostrando normalización de los recuentos de plaquetas sin ninguna evidencia de nueva trombosis . El Colegio Americano reconocen fondaparinux como una alternativa. n engl j med 363;13 nejm.org 1222 september 23, 2010
  • 20. Effect of low molecular weight heparin (dalteparin) and fondaparinux (Arixtra) on human osteoblasts in vitro. - Cultivos celulares de osteoblastos humanos primarios se incubaron con la de bajo peso molecular dalteparina heparina a concentraciones de 30, 300 y 900 microgramos / ml o con fondaparinux a concentraciones de 25, 50, 100, 150, 200 y 250 microgramos / ml. Se midieron la tasa de proliferación celular y la síntesis de proteínas. - Dalteparina condujo a una significativa inhibición, dependiente de la dosis de la proliferación de osteoblastos, la inhibición de la síntesis de proteínas, e inhibió la expresión de marcadores de fenotipo (genes de osteocalcina y fosfatasa alcalina) después de 3 y 7 días. No se observaron efectos inhibitorios en las células tratadas con fondaparinux. - Fondaparinux no inhibió la proliferación de osteoblastos in vitro y puede reducir el riesgo de la osteoporosis inducida por heparina asociada con la administración de heparina a largo plazo.. Br J Surg. 2005 Feb;92(2):177-83
  • 21. Effects of fondaparinux compared with dalteparin, enoxaparin and unfractionated heparin on human osteoblasts. - La heparina no fraccionada (HNF), dalteparina, enoxaparina y fondaparinux se añadieron a cultivos de osteoblastos. - Los resultados mostraron que la actividad mitocondrial y la síntesis de la proteína de los osteoblastos tratados con fondaparinux fueron significativamente más altos que en los otros grupos. - Efectos similares se pudo demostrar el contenido de colágeno de tipo II de la matriz y la calcificación. - En contraste enoxaparina, dalteparina y HNF conducen a una disminución significativa de la matriz de contenido de colágeno de tipo II y la calcificación en concentraciones iguales o superiores a la terapéutica. - Fondaparinux se puede utilizar para evitar la influencia negativa heparina relacionada con la curación de la fractura de osteoblastos- dependiente y la integración del implante endoprotésico Calcif Tissue Int. 2003 Oct;73(4):370-9. Epub 2003 Jul 24.
  • 22. ANTICOAGULANTES PARENTERALES • Heparina no fraccionada (HNF) • Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) • Fondaparinux • Hirudinas recombinantes (desirudina, lepirudina) • Bivalirudina – Hirudinas • Argatroban
  • 23. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA • Lepirudina, Desidurina. • Bivalidurina • Argatroban - Pacientes con trombocitopenia inducida por heparina que requieren tratamiento anticoagulante - Alternativa de la heparina en sujetos sometidos a intervenciones coronarias percutáneas. - Administración vía intravenosa Drugs 64(Supl. 1):1-5, 2004.
  • 24. HIRUDINAS • Hirudina: 65 polipéptidos • Biotecnología recombinante – levadura • r-Hirudinas • Hirudina nativa ≠ r-Hirudina: Ausencia del grupo sulfato en residuo Tyr en posición 63. • Polipéptidos de 64 a 66 aminoácidos inhibidores específicos con gran afinidad por la trombina. The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart
  • 25. HIRUDINAS RECOMBINANTES • Lepirudina: primer inhibidor directo de trombina (DTI). • Agencia Europea de Evaluación Médica (EMEA ) en 1997 • EE.UU. Food and Drug Administration ( FDA) en 1998 • Para tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina ( HIT ) complicada por trombosis. • Posteriormente Desirudina, fue aprobado para la profilaxis de la trombosis después de una cirugía ortopédica mayor (artroplastia de cadera) The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart
  • 26. HIRUDINAS RECOMBINANTES The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST 2009 - Dominios aminoterminales globulares - interactúan con el sitio activo de la trombina - Dominios aniónicos colas carboxi -terminales se unen a exositio 1 de la trombina , el sitio de unión al sustrato . - Alta afinidad 1:1 complejos estequiométricos con trombina, no covalentes - irreversibles.
  • 27. HIRUDINAS RECOMBINANTES Actividad de la hirudina : TIU Dosis: - Lepirudina (HIT) - 0,15 mg/kg/h - bolo inicial de 0,4 mg / kg - Control con PPTa - objetivo de 1.5 a 2.5 veces el control - TCE - Desidurina (trombosis después de la cirugía de reemplazo de cadera) - 15mg sc dos v/día - No control The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST - 2009
  • 28. HIRUDINAS RECOMBINANTES - PK - Biodisponibilidad 100% - 20 % en el plasma - 80 % en compartimento extravascular - Vida media plasmática: - IV bolo: 0,8 hasta 1,7h - Subcutánea 120 minutos - Concentración en la sangre - 0,3-0,5 mg/ml – lepirudina sc 0,5 mg/kg - 0,7 mg/ml – dosis sc 0,75 mg/Kg . - Insuficiencia renal?? The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009
  • 29. HIRUDINAS RECOMBINANTES USO CLÍNICO - Aprobadas sólo dos indicaciones: - HIT complicado por trombosis (lepirudina) - Profilaxis de la trombosis después de la cirugía ortopédica mayor (desirudina) The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009
  • 30. The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart
  • 31. HIRUDINAS RECOMBINANTES Investigaciones EEC - Síndrome coronario agudo - infarto de y angina inestable - Estudios piloto para la profilaxis y el tratamiento de la trombosis venosa profunda - Anticoagulación hemodiálisis y cirugía cardíaca The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009
  • 32. The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart
  • 33. Inconvenientes de las HIRUDINAS • Farmacocinética depenciente de la función renal Dosis apropiada en pacientes ancianos o en pacientes con enfermedades concomitantes graves. Pacientes críticos alteración renal Se acumula rápidamente en los pacientes con insuficiencia renal. Dosis de hirudina debe reducirse si TFG 60 ml/min, Contraindicado en insuficiencia renal. The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009
  • 34. Inconvenientes de las HIRUDINAS • Sangrado – En los estudios prospectivos en pacientes con SCA - reacción adversa más importante. – Estudios HAT no diferencias importantes en las tasas de hemorragia entre jóvenes(< 65 años ) y mayores ( ≥ 65 años ) – Deterioro renal se asoció con una mayor tasa de hemorragias – Estudios, Tardy et al. estudios retrospectivos mostraron riesgo de hemorragia grave similar a la observada en los estudios de HAT ( 20,4 % en la cohorte francesa y el 17,6 % HAT ), – Deterioro grave de la función renal , tratamiento prolongado con lepirudina - dosis media superior a 0,07 mg /kg / The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009
  • 35. Inconvenientes de las HIRUDINAS La falta de un antídoto • Hemorragia leve y función renal normal - detener el medicamentos • Sangrado potencialmente mortal o paciente con insuficiencia renal: hemodiálisis o hemofiltración puede reducir los niveles plasmáticos de lepirudina The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009
  • 36. Inconvenientes de las HIRUDINAS Inmunogenicidad - Formación de anticuerpos - Anticuerpos inducidos por la lepirudina muestran 100 % de reactividad cruzada a la desirudina y viceversa - Hasta el 40 % de pacientes desarrollan AC. Eczema, erupción cutánea, prurito, sofocos , fiebre, escalofríos , urticaria , broncoespasmo , tos, estridor. Anafilaxia puede ocurrir si los pacientes con anticuerpos son re-expuestos a hirudina The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009
  • 37. BIVALIRUDINA Grupo Amino terminal (D-Phe-Pro-Arg-Pro) - se une al sitio activo de la trombina, Carboxi-terminal - interactúa con exositio 1 de la trombina.
  • 38. BIVALIRUDINA - Forma un complejo estequiométrico con la trombina 01:01. - Una vez unido, Trombina rompe el enlace Pro-Arg en el amino terminal de la bivalirudina = recuperación de la actividad de la trombina. - Vida media de 25 min después de la inyección IV, - 20% se excreta por vía renal. - Biodisponibilidad del 100%.
  • 39. BIVALIRUDINA INDICACIONES - Alternativa a la heparina en pacientes sometidos a intervenciones percutáneas para la angina inestable o sin elevación del segmento ST o elevación del ST infarto de miocardi - Pacientes con HIT que requieren de intervenciones coronarias percutáneas DOSIS - Bolo 0,75 mg /kg, seguido de infusión de 1,75 mg/kg/h para la duración del procedimiento. - Insuficiencia renal moderada a severa?? No es inmunogénico.
  • 40. Evaluation on the efficacy and safety of domestic bivalirudin during percutaneous coronary intervention - Estudio aleatorizado, doble ciego , multicéntrico - 218 candidatos a ICP electiva en cinco centros - Bivalirudina 110 - Heparina no fraccionada 108 - Eficacia: - Comparación del tiempo de coagulación activado (TCA ) - Tasa de éxito del procedimiento (estenosis residual < 20 % 24 horas después de PCI) - Tasa de supervivencia libre de eventos cardiacos adversos a los 30 días después de la ICP entre la dos grupos - Seguridad: Tasa de hemorragia mayor / menor . Chin Med J 2013;126 (16)
  • 41. Evaluation on the efficacy and safety of domestic bivalirudin during percutaneous coronary intervention - Tasas de éxito de la intervención 100,0 % y 98,2 % - Tasas de supervivencia a los 30 días después de la ICP 100,0 % y el 98,2 % ( P> 0,05 ) - Sangrado leve: 0,9 % y 6,9 % a las 24 horas y 1,9 % y 8,8 % a los 30 días ( P < 0,05 ). Bivalirudina es un anticoagulante eficaz y seguro durante los procedimientos de ICP electiva; La eficacia no es inferior a la heparina, pero la seguridad es superior a la heparina Chin Med J 2013;126 (16)
  • 42. ANTICOAGULANTES PARENTERALES • Heparina no fraccionada (HNF) • Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) • Fondaparinux • Hirudinas recombinantes (desirudina, lepirudina) • Bivalirudina (Hirudinas) • Argatrobán
  • 43. ARGATROBAN
  • 44. ARGATROBAN - Péptido sintético derivado de la L-arginina. - Tiene 4 carbonos asimétricos, uno tiene una configuración R (estereoisómero Tipo I) y una configuración S (estereoisómero Tipo II). - Mezcla de estereoisómeros R y S en una relación de aproximadamente 65:35.
  • 45. Unión no covalente con el sitio activo de la trombina – forma un complejo reversible. Inhibidor directo de la trombina + Inhibición de la agregación plaquetaria y la generación de tromboxano
  • 46. ARGATROBAN - PK - Vida media plasmática de 45 min. - Distribución: Líquido extracelular: 174 ml/kg 54 % unido a las proteínas séricas (albúmina y la glicoproteína α1) - Metabolismo: - En el hígado por hidroxilación y aromatización del anillo 3 – metiltretrahidroxicloroquina - La formación de cada uno de los 4 metabolitos es catalizada por las enzimas microsomales hepáticas del citocromo P450 CYP3A4 / 5 . - M1 - 3 a 5 veces más débiles que los efectos anticoagulantes argatroban
  • 47. ARGATROBAN - PK - Aclaramiento: 5,1 ml/kg/min - Excreción: Principalmente en las heces, presumiblemente a través de la secreción biliar Orina - 2- 3 horas post infusión niveles pretratamiento.
  • 48. ARGATROBAN - PK • Usos: – Tratamiento y la prevención de trombosis asociada a HIT asociada – Anticoagulación durante las intervenciones coronarias percutáneas cuando la heparina está contraindicada debido a una historia reciente de HIT. • Dosis – Infusión IV continua - dosis inicial de 1 a 2 mg / kg / min y la dosis se ajusta para mantener la relación de TTPa en el rango de 1,5 a 2,5.
  • 49. GRACIAS

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