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Nuevos anticoagulantes uso seguro
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Nuevos anticoagulantes uso seguro

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  • 1. NUEVOS ANTICOAGULANTES USO SEGURO Julio César García Casallas QF MD Msc. Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica Clínica Universidad de La Sabana
  • 2. CONFLICTO DE INTERESES• Ningún patrocinio por Laboratorios Farmacéuticos• Jefe del Departamento Integrado de Farmacología Clínica y Terapéutica – Campus Biomédico – Clínica Universidad de La Sabana – Universidad de La Sabana
  • 3. Grupos terapéuticos Vasodilatadores Terapia Tiroidea Reductores de colesterol Opiodes Laxantes Inmunosupresores Antiparasitarios Antiepilepticos Antinflamatorios Antigotoso Antiemetico % Antiespasmodico nCorticoesteroides sistemico Antiplaquetarios Antimicoticos Antidiabeticos Sustitutos de plasma Diureticos Antihipertensivo Antiulcerosos Antibiotico Anticoagulante 0 5 10 15 20 25 30 35
  • 4. Grupos farmacológicos > 50%Anticoagulante Antiulcerosos Antibioticos
  • 5. Frecuencia de los tipos de PRM por grupo farmacológico Indicación Prescripción RAM Grupo farmacológico n (%) n (%) n (%) Anticoagulantes 11 (33,0) 19 (57,5) 3 (9,0) Antibioticos 3 (3,2) 21(67,7) 7 (22,6) Antiulcerosos 26 (100) 0 0 Antihipertensivos 8 (61,5) 4 (30,7) 1 (7,7) Diureticos 3 (37,5) 0 5 (62,5)
  • 6. Recomendaciones• Implementación de políticas institucionales.• Fortalecimiento de educación continuada en temas uso seguro de medicamentos, especialmente terapia anticoagulante• Actualización de las guías de manejo y protocolos de tratamiento (antiulcerosos, antibióticos y anticoagulantes).
  • 7. ANTICOAGULANTES CLÁSICOS: AVK 1. Prevención primaria y secundaria del TEV 2. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con FA 3. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con prótesis valvulares de tipo mecánico y tisular 4. Prevención de recurrencia de infarto agudo de miocardio 5. Prevención de muerte súbita en pacientes con infarto agudo del miocardio 6. Prevención del embolismo en pacientes con valvulopatías 7. Prevención del embolismo al Sistema Nervioso Central 8. Prevención del infarto agudo del miocardio en pacientes con enfermedad arterial periférica 9. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda Acenocumarol 10. Para el tratamiento de la deficiencia de antitrombina III 11. Para el tratamiento de la deficiencia del cofactor II de la heparina 12. Para el tratamiento de la trombosis asociada a50 años!! hemoglobinuria paroxística nocturna 13. Profilaxis de trombosis venosa después de cirugía de cadera y obstétricas
  • 8. Tratamiento antitrombótico actual de la FA La aspirina reduce el riesgo de padecer ACV en el 22-36% de los pacientes con FA Los AVK lo reducen en el 65-68% comparado con placebo y en el 32-47% comparado con la aspirina aunque a expensas de un incremento de las hemorragias Las GPC recomiendan: ACO para los pacientes con FA y elevado riesgo de ACV (CHADS2>2) AAS para aquellos con un riesgo bajo o que no pueden recibir ACOHart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients whohave nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: 857-67.
  • 9. ¿POR QUÉ ES IMPORTANTE MANTENER 2-3?
  • 10. Criterios para el posicionamientoterapéutico: Relación Beneficio-RiesgoCriterios primarios: Criterios secundarios: •EFICACIA o •CONVENIENCIA EFECTIVIDAD •COSTO •Y/O SEGURIDAD Relación Costo-Conveniencia Relación Costo-Efectividad
  • 11. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (ACOS) DABIGATRAN ETEXILATO DABIGATRAN APIXABAN RIVAROXABAN
  • 12. ¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?• Mayor seguridad• Cuando no se puede demostrar bioequivalencia (liberacion sostenida, preparados tópicos)• Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir costo• Tratamientos alternativos o segundas líneas• Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar
  • 13. ¿Cómo se mide? Estrategia de análisisObjetivo: CV <400 a las 48 semanas Aleatorizados N=100 Datos disponibles a 48 semanas Datos no disponibles a 48 semanas N=75 N=25 CV<400 CV>400 CV<400 CV>400 N=65 N=10 N=11 N=14 Análisis PP ITT (ultima observación) ITT (perdidas=F) 87% (65/75) 76% (65+11/100) 65% (65/100) Dilución de la respuesta: ¿Cuál es la verdadera?
  • 14. Diferenciar entre significación estadística y significación clínica relevanteRAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica? -Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente -Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas
  • 15. ESTUDIO RE-LY
  • 16. ESTUDIO ROCKET
  • 17. SEGURIDAD
  • 18. ESTUDIO ARISTOTLE
  • 19. SEGURIDAD
  • 20. ¿qué subgrupos se deben considerar?Se han estudiado:edad, sexo, etnia, peso, IMC, funciónrenal, IC, HTA, DM, IAM previo, uso previo AAS, AVK oIBP, CHADS2 y TTRSubgrupos según la clasificación CHADS2Subgrupos según edadSubgrupos según TTR
  • 21. Subgrupos según la clasificación CHADS2 moderado Alto- moderado Bajo-
  • 22. Subgrupos según la clasificación CHADS2 AristotleVariable evaluada en el Apixaban Warfarina RAR (IC95%) NNT (IC95%) NNT estudio N (9.120) N (9.081) a 1,8 años A 1,8 años (IC95%) Pacientes- añoIctus y embolismo sistémico 44/3.100 (0,9%) 51/3.083 (1,6%) NS NA NAen pacientes con CHADS2=0-1 74/3.262 (2,3%)Ictus y embolismo sistémico 82/3.254 (2,5%) NS NA NAen pacientes con CHADS2 94/2.758 (1,9%)=2Ictus y embolismo sistémico 132/2.744 (2,8%) 1,4% (0,4% a 2,5%) 71 (41 a 283) 148en pacientes con CHADS2 (92-742)≥3 Los pacientes con elevado riesgo tromboembólico (CHADS2 > 3) se benefician de emplear apixaban en lugar de warfarina
  • 23. Subgrupos según la clasificación CHADS2 RE-LY D110mg vs W D150mg vs W Variable W Por pacientes D110mg D150mg Por pacientes año N A 2 años* año a partir de A 2 años* N (6.015) N (6.076) a partir de HR** (6.022) HR** Ictus y 41/1.958 25/1.958 39/1.859 NS NA NA NS NA HR:0,61(0,37- embolismo (1,06%) (0,65%) (1,08%) 0,99) sistémico en NNT:238(147- pacientes con 9309) CHADS2 =0-1 Ictus y 61/2.230 embolismo 60/2.088 36/2.137 (1,38%) NS NA NA 1,1% 95 (52 a HR:0,61(0,40- sistémico en (1,45%) (0,84%) (0,2% a 552) 0,92) pacientes con 1,9%) NNT:187(121-912) CHADS2 =2 Ictus y 104/1.93 HR:0,69(0,51- embolismo 3 NA NA 1,6% 61 (34 a 0,93) sistémico en 83/1.968 74/1.981 (2,73%) (0,34% a 296) NNT:119(75-530) pacientes con 2,12%) (1,88%) NS 2,95%) CHADS2 ≥3Pacientes con CHADS2 > 2 el dabigatrán a dosis de 150 mg tiene beneficio unpoco superior con menor riesgo hemorrágico
  • 24. Subgrupos según la clasificación CHADS2 ROCKET AFVariable evaluada en el Rivaroxaban Warfarina RAR (IC95%) NNT (IC95%)estudio N (7.081) N (7.090)Ictus y embolismo 30/925 36/934 NS NA HR 0,85(0,52-1,38)sistémico en pacientes con (No disp %) (No disp %) NNT: NACHADS2 =2Ictus y embolismo 239/6.156 270/6.156 NS NA HR: No disponiblesistémico en pacientes con (No disp %) (No disp %)CHADS2 ≥3 No se observan diferencias según CHADS2
  • 25. Análisis de subgrupos Subgrupos según ttr: concepto ttr El 60% de los pacientes tratados con AVK presenta un INR con valores dentro del rango establecido, el 25-30% muestra valores inferiores y el 10-15%, superiores Menke J, Lutje L, Kastrup A, Larsen J. Thromboembolism in atrial fibrillation. Am Jcardiol 2010; 105: 502-10. “Time in Therapeutic Range” o porcentaje del tiempo con valores INR en rango terapéutico (para FA 2-3). La correlación entre TTR y riesgo de ACV aunque controvertida1, se ha empleado en la evaluación de eficacia de los nuevos anticoagulantes2 , siguiendo el criterio del NHS3: paciente anticoagulado correctamente: TTR >65% paciente no anticoagulado : TTR < 65%1 Thompson A, M: NDA 22-512 Dabigatran Efficacy Review. FDA, Cardio-Renal Advisory Committee Meeting September 20, 2010)2 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. New identified events in the RE-LY Trial. N Eng J Med 2010; 363: 1875-6.3 William Horsley. Dabigatran for the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation: A cost analysis for NHS North East.
  • 26. Subgrupos según ttr: ARISTOTLE TTRc HR (IC 95%) p Todos los pacientes 0,79 (0,66 – 0,95) < 0,001 <58,0% 0,77 (0,56 – 1,06) 58,0% – 65,7% 0,80 (0,56 – 1,15) 65,7% – 72,2% 0,79 (0,54 – 1,13) >72,2% 0,81 (0,52 – 1,26) valor p intercuartiles >0,05El resultado en la variable principal fue consistente para todos los grupos deTTRc. No se observaron diferencias intercuartiles
  • 27. Subgrupos según ttr: RE-LYEficacia según TTRc. RE-LY post hoc Wallentin L. 2010 Datos publicadosHR (IC 95%) de ictus o embolismo sistémico de Dabigatrán vs. Warfarina. Basados en TTRc (% de tiempo conel tratamiento en rango de INR según centros). Sin diferencias significativas de interacción intercuartiles. Dabigatrán 110 mg Dabigatrán 150 mg TTRc p p HR (IC95%) HR (IC95%)Todos los pacientes 64,4% 0,90 (0,74 -- 1,11) 0,29 0,65 (0,52 -- 0,81) 0,0001 <57,1% 1,00 (0,68 – 1,45) 0,57 (0,37 – 0,88) 57,1% – 65,5% 0,81 (0,56 – 1,17) 0,50 (0,33 – 0,77) 65,5% –72,6% 0,89 (0,58 – 1,36) 0,69 (0,44 – 1,09) >72,6% 0,92 (0,59 – 1,45) 0,95 (0,61 – 1,48)interacción intercuartiles 0,89 0,2
  • 28. Subgrupos según ttr: ROCKET AF TTRc HR (IC 95%) p Todos los pacientes 0,88 (0,75 – 1,03) 0,12 TTRc 55% <50,6% 0,70 (0,48 – 1,03) 50,7% – 58,5% 0,89 (0,62 – 1,29) 58,6% – 65,7% 0,89 (0,62 – 1,28) >65,7% 0,74 (0,49 – 1,12) valor p interacción 0,736Pese a que los TTR son inferiores no se ha podido demostrarque rivaroxaban fuera superior
  • 29. Subgrupos según edad y FUNCIÓN RENAL: re-lyRE-LY: 7.528 pacientes > 75 años y 3.505 pacientes con Clcr 30-50ml/min Diferencias en seguridad: los pacientes con Clcr 30- 50ml/min entratamiento con dabigatran mostraron altas tasas de hemorragiagrave, independientemente de las dosis(Informe de expertos de la FDA e informe Haley)
  • 30. Análisis de subgrupos Subgrupos según edad: ARISTOTLEVariable evaluada en Apixaban Warfarina RAR (IC95%) NNT (IC95%) NNT (IC95%) el estudio N (9.120) N (9.081) a 1,8 años A 1,8 años Por Pacientes-añoIctus y embolismo 51/2.833 44/2.640 NS NA NAsistémico en (1,8%) (1,7%)pacientes con edad<65 añosIctus y embolismo 161/6.340sistémico en (2,5%) 221/6.390 0,9% (0,3% a 109 (66 a 306) Pendiente disponerpacientes con edad (3,5%) 1,5%) datos HR≥65 años
  • 31. Resumen comparativo de las características generales del los nuevos anticoagulantes orales DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABANFarmacocinética Tmax 1,25-3h 2-4h 1-3hFarmacocinética Cmax a 184 ng/ml 218 µM/l 100 ng/mldosis habitualesEliminación renal 80% 66% 25%Grupos de pacientes (a) Insuficiencia renal o (a) Insuficiencia renal o (a) Insuficiencia renal oque requieren atención hepática hepática hepáticaInterferencia No CYP3A4 CYP3A4Citocromos rifampicina, fenitoina, rifampicina, fenitoína,Interacciones que carbamacepina, carbamazepina,pueden requerir ajustes quinidina, amiodarona fenobarbital, hierba de fenobarbital, hierba dede dosis San Juan San Juan ketoconazol, ketoconazol, ketoconazol,Fármacos ciclosporina, itraconazol, itraconazol,contraindicados itraconazoll, voriconazol, voriconazol, tacrolimus posaconazol o ritonavir posaconazol o ritonavir
  • 32. DABIGATRANIndicación:Prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilaciónauricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo.•ACV, ataque isquémico o embolia sistémica previos.Fracción de eyección ventricular izquierda <40%Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart Association(NIYA)Edad ≥75 añosEdad ≥65 años asociado a uno de los siguientes:diabetes, enfermedad coronaria o hipertensiónDosis:habitual: 150 mg cada 12 horas.Ajuste de dosis: 110 mg/12 horas Edad ≥ 80 años Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49 ml/min.)Edad 75-79 años, cuando el riesgo hemorrágico es alto (ej: peso <50kg, AAS, AINEs, clopidogrel)Tratamiento con verapamilo
  • 33. RIVAROXABANIndicación:Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos confibrilación auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores deriesgo.•Ictus, ataque isquémico o embolia sistémica previos.Fracción de eyección ventricular izquierda <40%Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York HeartAssociation (NIYA)Edad ≥75 añosEdad ≥65 años asociado a uno de los siguientes: diabetes, enfermedadcoronaria o hipertensión Dosis habitual: 20 mg cada 24 horas. Ajuste de dosis: 15 mg/24 horas •Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49 ml/min) •Insuficiencia renal grave (ACr 15-29 mL/min)
  • 34. Rivaroxaban en Embolismo pulmonar Periodo extandar de anticoagulación: No inferioridadrespecto al binomio enoxaparina-warfarina en la prevenciónde tromboembolismo venoso recurrente Tratamiento de extensión (6-12 meses): Superioridadfrente a placebo en la prevención de la recurrencia deltromboembolismo venoso Sin diferencias en la incidencia de hemorragiasTratamiento de la trombosis venosa profunda: rivaroxaban:•Dosis inicial: 15 mg cada 12 h. durante las dos primerassemanasMantenimiento: 20 mg cada 24 h. hasta cumplir los 3 ó 6meses
  • 35. APIXABANNo disponible en ColombiaLa dosis recomendada es de 2,5 mg cada 12horas por vía oral. La dosis inicial debe tomarseentre 12 y 24 horas después de la intervenciónquirúrgica. En principio no hay que ajustar ladosis, aunque se recomienda precaución en casode aclaramiento de creatinina entre 15 y 30 ml/min
  • 36. Contraindicaciones a la anticoagulación•Pacientes que no colaboran y no están bajo supervisión(deterioro de cognición significativo, alcohólicos o trastornospsiquiátricos)Pacientes con caídas frecuentesEmbarazoHemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanastras el episodio), incluyendo hemorragia gastrointestinal,intracraneal, urogenital o en el sistema respiratorio, pericarditisaguda, derrames pericardicos y endocarditis infecciosaIntervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el sistemanervioso centralHipertensión grave y/o no controladaEnfermedades hepáticas gravesAlteraciones de la hemostasia (coagulación o fibrinólisis, funciónplaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clínicamenterelevante de hemorragia.
  • 37. Pacientes que no deseen pasar a los nuevos anticoagulantes orales. •Pacientes con fibrilación auricular con afectación valvular, definida como estenosis mitral u otra valvulopatía significativa que requieran o hayan sido sometidos a tratamiento específico como prótesis valvulares o valvuloplastias. •Pacientes con un buen control del tratamiento anticoagulantePacientes > 75 años con historia de dispepsia oriesgo de sangrado gastro intestinal en el caso deldabigatran.Pacientes con insuficiencia renal severa.Pacientes que no deseen pasar a los nuevosanticoagulantes orales.
  • 38. Cambio de AVK a nuevos anticoagulantes oralesPacientes recibiendo AVK en los que no es posible mantenerun control del INR dentro de rango (2-3) a pesar de buencumplimiento terapeútico.Pacientes con dificultad para acceder al control biológicoPacientes con hipersensibilidad conocida o contraindicaciónespecífica al uso de warfarinaPacientes con alto riesgo trombótico, especialmente si hansufrido un episodio tromboembólico arterial grave durante eltratamiento con dicumarínicos.Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal.Pacientes con ictus isquémicos que presentan criteriosclínicos de alto riesgo de hemorragia intracraneal..Pacientes que han presentado episodios hemorrágicosgraves a pesar de un buen control del INR
  • 39. CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA DABIGATRAN • Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a dabigatran • Efectuar INR: • Si INR es ≤2 suspender AVK e iniciar dabigatran • Si INR está comprendido entre 2 y 3, suspender AVK e iniciar dabigatran 48 h. después ó suspender AVK y iniciar dabigatrán en cuanto el INR sea <2 • Si INR >3, suspender AVK y repetir INR a las 24- 48 h. Iniciar dabigatran en cuanto el INR sea <2
  • 40. CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSADABIGATRAN• Cambio de dabigatran a AVK• El momento del inicio del AVK va a depender de la función renal del paciente• Si ACr ≥50 ml/min., iniciar warfarina iniciarlo 3 días antes.• Si ACr 31-50 ml/min., iniciar warfarina 2 días antes, de la suspensión del dabigatran.• Si ACr <30 ml/min., suspender el dabigatran, efectuar a las 24 h estudio de hemostasia y si el cociente del TTPa es <2 iniciar el AVK
  • 41. CAMBIO DE AVK A OTROSANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA• RIVAROXABAN• Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a rivaroxaban• Efectuar INR:• Suspender el AVK e iniciar el rivaroxaban en cuanto el INR sea <3, con el fin de evitar periodos de inadecuada anticoagulación
  • 42. CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA• Cambio de Rivaroxaban a AVK• Si el rivaroxaban debe discontinuarse o suspenderse por cualquier motivo (cambio a AVK, hemorragias cirugías etc) debe considerarse la administración de otro anticoagulante (heparinas).• No existen guías que nos indique como hacer la transición• En la ficha técnica se sugiere suspender el rivaroxaban e iniciar heparina conjuntamente con el AVK a las 24 h de la última dosis.