Micofenolato mofetil farmacologia clinica
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  • Inmunosupresor. Ácido micofenólico es un inhibidor selectivo, reversible y no competitivo. La mayoría de células usan vías alteras, pero los LT, LB dependen de la síntesis de novo
  • Micofenolato mofetil  hidrólisis por estereasas ácido micofenólico (metabolito activo)  inhibe la iosina monofosfato deshidrogenasa  inhibe la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina al no incorporarlos al DNA  Uridin difosfato glucoronosiltransferasa  ácido micofenólico glucoronizado (metabolito inactivo)
  • Micofenolato mofetil  hidrólisis por estereasas ácido micofenólico (metabolito activo)  inhibe la iosina monofosfato deshidrogenasa  inhibe la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina al no incorporarlos al DNA  Uridin difosfato glucoronosiltransferasa  ácido micofenólico glucoronizado (metabolito inactivo)
  • Micofenolato mofetil  hidrólisis  ácido micofenólico (metabolito activo)  inhibe la iosina monofosfato deshidrogenasa  inhibe la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina al no incorporarlos al DNA
  • Inhibe la proliferación de linfocitos en la fase S por depleción de guanosina en las células. IMPDH1 presente en la mayoría de células y IMPDH2 presente en linfocitos activados. Inhibe 4-5x mas la IMPDH2 que la IMPDH1 por eso su mayor efecto en linfocitos
  • Al ser un antimetabolito, el principal evento adverso, usualmente limitante, es la acción sobre los tejidos de rápida división como médula ósea o mucosa digestiva.Principalmente gastrointestinales. Cefalea. También, mareo, insomnio, temblor, rash. Anemia (entre el 25 y 43%) leucopenia (23 al 45%), trombocitopenia (10-39%) y leucocitosis (7 al 40%)
  • Altera la replicación de células epiteliales  atrofia vellosa  malabsorción  diarrea. Resuelve al suspender el medicamento. No todos los pacientes desarrollan diarrea,
  • − La farmacocinética y la farmacodinamia de los anticonceptivos orales fue no afectada por la coadministración con micofenolato.
  • El síndrome de Lesch-Nyhan (SLN) es una enfermedad hereditaria que se incluye dentro del grupo de los errores congénitos del metabolismo. Los afectados tienen ausencia de la hipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasa, enzima muy importante en el metabolismo de las purinas. El síndrome de Kelley-Seegmiller es parecido al anterior sólo que el déficit de la HPTR es parcial, por lo que no están presentes los síntomas neurológicos, no hay automutilación y la hiperuricemia es menor.
  • Anticoncepción eficaz, durante y hasta 6 semanas luego de la interrupción del tratamiento
  • Trasplante: cardiaco, renal o hepático con ciclosporina y corticoides
  • Efecto en semanas, incluso meses
  • Útiles en tratar y prevenir
  • Ciclofosfamida: efectos adversos principales amenorrea, falla ovárica y alopecia. Como la nefritis lúpica se presenta en mujeres premenopáusicas, esos efectos son más problemáticos
  • 4 estudios
  • 3 estudios y 4 estudios respectivamente
  • 10 estudios.
  • Introducción gradual de nuevas terapias. Menor tiempo de seguimiento con Micofenolato. Información limitada del uso de Micofenolato en nefritis lúpica severa. Diferencias raciales
  • Uridin difosfato glucoronosiltransferasa que convierte el ácido micofenólico que es el metabolito activo en ácido micofenólico glucoronizado que es el metabolito inactivo
  • Polimorfismos disminuyen la actividad de la iosina monofosfato deshidrogenasa

Micofenolato mofetil farmacologia clinica Presentation Transcript

  • 1. MICOFENOLATO MOFETIL MARIANA PINEDA POSADA RESIDENTE DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA
  • 2. ESTRUCTURA QUÍMICA
  • 3. GENERALIDADES Profármaco • Ácido micofenólico • Efectos selectivos en el sistema inmune • Antibiótico derivado de Penicillium stoloniferum Bloquea la síntesis de novo de nucleótidos de purina
  • 4. MECANISMO DE ACCION
  • 5. MECANISMO DE ACCION
  • 6. MECANISMO DE ACCIÓN
  • 7. MECANISMO DE ACCIÓN
  • 8. MECANISMO DE ACCIÓN La proliferación de LT y LB dependen de la producción de novo de purinas  ácido micofenólico  inhibe las respuestas proliferativas La adición de guanosina o desoxiguanosina  reversa los efectos citostáticos del ácido micofenólico en linfocitos Ácido micofenólico • Suprime la formación de anticuerpos por LB • Previene la glicosilación de glicoproteínas de linfocitos y monocitos involucrados en la adhesión intercelular a células endoteliales • Inhibe el reclutamiento de leucocitos a sitios de inflamación y rechazo de injerto
  • 9. EFECTOS Previene la proliferación de: • Linfocitos • Células T • Formación de autoanticuerpos de células B Inhibe el reclutamiento de leucocitos en sitios inflamatorios
  • 10. FARMACOCINÉTICA • 94% Biodisponibilidad • No se altera con comidas Volumen de distribución Unión a proteínas • 4L/kg • 98%
  • 11. FARMACOCINÉTICA Metabolismo Excreción • Presistémico a ácido micofenólico • Glucoronil transferasa • Renal*
  • 12. EFECTOS ADVERSOS Aumento del riesgo de infecciones oportunistas • Candidiasis muco-cutánea, viremia, síndrome por citomegalovirus, herpes simple y zoster Aumento del riesgo de tumores • Linfomas y otras enfermedades malignas en especial de la piel
  • 13. EFECTOS ADVERSOS Diarrea Anemia Sepsis Vómitos Trombocitopenia Infecciones urinarias Náuseas Leucopenia
  • 14. EFECTOS ADVERSOS POST-COMERCIALIZACIÓN Hiperplasia gingival, colitis, pancreatitis, atrofia de las vellosidades intestinales Meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Agranulocitosis y neutropenia, anemia aplásica y depresión de medula ósea. Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica. Enfermedad intersticial pulmonar y fibrosis pulmonar
  • 15. DIARREA Crónica Mecanismo desconocido Atrofia vellosa Disminución en la formación vellosa del intestino Disminución en absorción
  • 16. INTERACCIONES Hierro oral Rifampicina • Disminuye absorción • Disminuye las concentraciones séricas • Evitar la combinación Suplementos de calico, aluminio, magnesio o hierro • 2 horas de diferencia
  • 17. INTERACCIONES La colestiramina y los antiácidos disminuyen su biodisponibilidad. La administración concomitante de aciclovir o ganciclovir aumenta los niveles de ambas drogas (el micofenolato y el antiviral). Inhibidores de la bomba de protones pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas del ácido micofenólico. Se pueden administrar anticonceptivos orales de manera segura
  • 18. INSUFICIENCIA HEPATICA No es necesario el ajuste de dosis
  • 19. INSUFICIENCIA RENAL Si TFG <25ml/min Deben evitarse dosis mayores a 1 g, 2 veces por día
  • 20. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad Lactancia Debe evitarse en pacientes con deficiencia hereditaria de: Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa • Síndrome de Lesch-Nyhan • Síndrome de KelleySeegmiller.
  • 21. CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Capaz de inducir aberraciones cromosómicas Malformaciones: • Microtia, labio leporino y paladar hendido
  • 22. EMBARAZO Y LACTANCIA Embarazo Lactancia Categoría C No hay datos Anticoncepción Se recomienda evitarlo
  • 23. INDICACIONES Lupus eritematoso sistémico • Compromiso renal Artritis reumatoidea Vasculitis Enfermedad inflamatoria intestinal • Enfermedad de Crohn Enfermedad inflamatoria ocular • Uveitis • Iritis • Escleritis Enfermedades renales Enfermedades dermatológicas Trasplantes
  • 24. SEGUIMIENTO Cuadro hemático Prueba de embarazo previo al inicio Vacunación previa Pneumovax, Hepatitis B, o Herpes Zoster (Zostavax)
  • 25. PRESENTACIÓN 250mg 500mg Ampollas • 500mg
  • 26. DOSIS 2a3 gramos Divididos en dos dosis
  • 27. ENFERMEDADES RENALES • Nefritis lúpica • Vasculitis • Reemplazo renal Azatioprina y Micofenolato
  • 28. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO Ciclofosfamida + glucocorticoide s Nefritis lúpica severa 1970 y 1980 1990 Efectos adversos Kidney International (2012) 82, 1256–1260 Micofenolato
  • 29. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO Equivalentes en terapia de inducción para nefritis lúpica Revisión sistemática • 268 pacientes • Leucopenia y amenorrea  Ciclofosfamida Kidney International (2012) 82, 1256–1260
  • 30. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO 206 pacientes • Menor incidencia de leucopenia con Micofenolato 618 pacientes • Alopecia, amenorrea Kidney International (2012) 82, 1256–1260
  • 31. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO 847 pacientes • Nefritis lúpica Metaanálisis Inducción y/o mantenimiento Menor riesgo de presentar leucopenia y amenorrea con Micofenolato Kidney International (2012) 82, 1256–1260
  • 32. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO Kidney International (2012) 82, 1256–1260
  • 33. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO Eficacia POR QUÉ TODAVÍA EXISTE LA CICLOFOSFAMIDA???? Costo Perfil de seguridad Kidney International (2012) 82, 1256–1260
  • 34. Micofenolato CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO Primera línea en nefritis lúpica severa • Perfil de seguridad y toxicidad favorable • Mujeres en edad fértil • No asiáticos • Superior en terapia Kidney International (2012) 82, 1256–1260 de mantenimiento
  • 35. POLIMORFISMOS UGT1A9 • Afecta actividad y puede disminuir o aumentar la cantidad del ácido micofenólico • T-275A and C-2152T • Mayor expresión • Disminución en el ácido micofenólico en receptores de riñón
  • 36. POLIMORFISMOS 288 individuos 3 grupos étnicos • 73 polimorfismos en IMPDH1 • 25 polimorfismos en IMPDH2 IMPDH1 IMPDH2 British Journal of Pharmacology (2010) 161 1584–1598
  • 37. POLIMORFISMOS • Leu275  10,2% de actividad de variante salvaje IMPDH2 • Fen263  disminución en la actividad • Intrón G > C IVS1 disminución en RNAm IMPDH1 British Journal of Pharmacology (2010) 161 1584–1598