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Metotrexate
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  • 1.  Años 40  Sidney Farber del Hospital Infantil de Boston  Efecto del ácido fólico en la leucemia aguda infantil  Yellapragada Subbarao › 1946 › Acido fólico › Anti-folato, capaz de inhibir una enzima implicada en la síntesis del ácido fólico. Seminarios de la Fundación Española de Reumatología, Vol. 14. Núm.03. Julio 2013 - Septiembre 2013
  • 2.  El metotrexato fue administrado a niños con leucemia › Efecto beneficioso  1960 › Estudios en enfermedades reumatológicas  1988 › FDA › Artritis Reumatoidea Seminarios de la Fundación Española de Reumatología, Vol. 14. Núm.03. Julio 2013 - Septiembre 2013
  • 3. http://www.info-farmacia.com/_/rsrc/1301052345397/medico- farmaceuticos/informes-tecnicos/metotrexate-en-artritis-reumatoide-informe- tecnico/Metotrexato%20%C3%81cido%20f%C3%B3lico.jpg
  • 4.  Vitamina hidrosoluble  Complejo B  Tetrahidrofolato › Coenzima › Transporta unidades activas de un átomo de carbono  Dieta › 50 a 100 μg › 400 μg  Síntesis de nucleótidos
  • 5. "PharmGKB summary: methotrexate pathway“, Pharmacogenetics and genomics (2011)
  • 6.  Análogo de folatos  Tratamiento › Cáncer › Enfermedades autoinmunes › Embarazo ectópico  Administración › Oral › IM › IV › SC › Intratecal
  • 7.  Biodisponibilidad › 70%  Unión a albumina 35 a 50% › Sulfonamidas, salicilatos, tetraciclina, cloranf enicol, fenitoina  Vd: 0,18L/kg http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description _pharmacology/
  • 8.  Metabolismo intracelular a derivados poliglutamato (inhiben la dihidrofolato reductasa y timidilato sintetasa) › Acumulación*** › Metabolitos activos Metotrexate › Bacterias intestinales  Excreción renal (80 a 90% sin cambios) › Filtración glomerular › Transporte activo › Puede ser reabsorbido › Si se altera su aclaramiento, puede llevar a efectos adversos http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description _pharmacology/
  • 9.  Excreción hepática: 10%  Vida media: 3 a 10h  Inicio de acción: 2 a 3 sem  No pasa BHE  Liquido sinovial solo si hay inflamación http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description _pharmacology/
  • 10.  Menores (deficiencia de folatos) › Estomatitis, malestar, nauseas, vomito, diarre a, cefalea, alopecia leve (20 a 30%) › Fatiga, alteración del animo, mareo, fiebre, mialgias, poliartralgias
  • 11.  Gastrointestinal › Estomatitis (primer signo de toxicidad GI)  3 a 10% › Diarrea, nauseas, vomito  10% › Elevación de transaminasas  15% › Fibrosis hepática › Cirrosis (raro)
  • 12.  Hematológico › Trombocitopenia  1 a 3% › Leucopenia  Pulmonar › Fibrosis pulmonar y neumonitis  Neurotoxicidad › 3 a 15%
  • 13.  Metotrexate inhibe la proliferación celular  Afecta el transporte intracelular de grupos de carbono  Altera la síntesis de timidina, DNA y RNA  Adicionalmente tiene efectos antiinflamatorios y antimoduladores  Poliglutamato  acumulación en tejidos  Órganos/tejidos con alto recambio celular
  • 14.  Daño al tejido conectivo y vasos sanguíneos en la submucosa  Liberación de citocinas proinflamatorias que exacerban el daño vascular  La colonización bacteriana de las úlceras aumenta el daño tisular por la inflamación que se genera para controlar la infección. http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol28_3_12/hih06312.htm
  • 15.  Afección hepática propia de la Artritis Reumatoidea  Fisiopatología desconocida › Déficit de folatos y aumento de poliglutamatos de Metotrexate  Relacionado con dosis  Factores de riesgo › Niveles GGT y albumina › Edad › Consumo de alcohol (1 a 2 tragos semanales) › Tiempo de evolución de la Artritis Reumatoidea http://www.hopkinsarthritis.org/arthritis-info/rheumatoid- arthritis/ra-treatment/
  • 16.  Disnea-tos  No se relaciona con la dosis  Fisiopatología? › Reacción de hipersensibilidad › Efecto toxico directo  Presencia de factor inhibidor leucocitario Medicina Interna de México Volumen 26, núm. 2, marzo-abril 2010 SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA, Vol. 6 / Núm 4 - pp. 176-82 / 2005
  • 17. AN. MED. INTERNA (Madrid), Vol. 25, N.º 1, pp. 27-30, 2008
  • 18.  Al inhibir la DFR aumenta › Adenosina  Dilata los vasos sanguíneos cerebrales, enlentece la liberación de neurotransmisores en las uniones pre-sinápticas, modifica la respuesta postsináptica y enlentece las descargas neuronales › Homocisteína. La adenosina.9  Se manifiesta por: › Cefalea, anorexia, vómitos, náuseas, hipertensió n arterial, confusión, visión borrosa, vértigo, afasia, agitación, letargia, conv ulsiones, depresión del sensorio, coma y hemiparesia SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA, Vol. 6 / Núm 4 - pp. 176-82 / 2005
  • 19.  Embarazo  Lactancia  Falla hepática  Inmunodeficiencia  Derrame pleural o peritoneal  Leucopenia  Trombocitopenia  Discrasias sanguíneas  TFG <40-50 mL/min ANTICONCEPTIVOS Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.
  • 20.  Acido fólico  Rx tórax  VIH  Biopsia hepática › Previo a inicio de tratamiento  Abuso de alcohol  Hepatitis B y C  Elevación recurrente de transaminasas › Durante el tratamiento  Alteración en pruebas de función hepática A DISCRECION DEL MEDICO Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.
  • 21.  Toxicidad aumentada › AINE, Salicilatos, Fenilbutazona, Fenitoína, Sul fonamidas, deficiencia de folatos  Aclaramiento y transporte renal reducido › Penicilinas y Probenecid.  Absorción intestinal disminuida › Tetraciclinas, Cloranfenicol, antibióticos de amplio espectro. http://www.farmacopedia.es/principios_activos/interaccione s/metotrexato.html
  • 22.  Aumento de nefrotoxicidad › Cisplatino  Disminuye aclaramiento › Teofilina  Posible aumento de hepatotoxicidad › Leflunomida, Azatioprina, Sulfalazina, Retinoi des http://www.farmacopedia.es/principios_activos/interaccione s/metotrexato.html
  • 23.  Metotrexate › Oral o IM: 7.5–15 mg cada semana › Previo: AST, ALT, fosfatasa alcalina, albumina, bilirrubinas, estudios hepatitis B y C, hemograma, creatinina › Control: hemograma, AST, albumina cada 1 a 2 meses Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.
  • 24. Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.
  • 25. http://compbio.pbworks.com/f/polymorphism2.jpg SUSTITUCION DE UNA BASE NITROGENADA
  • 26.  Polimorfismos en el gen MTHFR se han asociado con toxicidad y eficacia de Metotrexate en Artritis Reumatoidea  Polimorfismos C677T y A1298C en gen MTHFR  Metaanálisis › 8 estudios › 1514 pacientes con Artritis Reumatoidea Clinical Drug Investigation, February 2010, Volume 30, Issue 2, pp 101-108
  • 27.  Resultados › No encontró asociación entre polimorfismos  Eficacia  Toxicidad  Estudios adicionales Clinical Drug Investigation, February 2010, Volume 30, Issue 2, pp 101-108
  • 28.  Determinar asociación entre polimorfismos en el metabolismo de folatos y efectividad y toxicidad con Metotrexate en pacientes con Artritis Psoriatica  Estudio longitudinal de cohorte  Pacientes con artritis psoriatica › ≥ 3 articulaciones comprometidas › genotipificacion The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512
  • 29.  Duración del tratamiento, dosis, efectos adversos y razones para descontinuación  Respuesta evaluada a los 6 meses  Resultados › 281 pacientes  119 se incluyeron en análisis de efectividad › El alelo A menor del gen DHFR fue el único SNP que demostró asociación en la respuesta a Metotrexate (OR 2.99, p = 0.02 The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512
  • 30. › Pacientes homocigotos del alelo menor del gen MTHFR 677C/T (677TT) presentaron mayor toxicidad hepática(Fisher exact test, p = 0.04).  Conclusiones › Polimorfismos en el gen DFHR pueden asociarse a mayor eficacia del Metotrexate. › Polimorfismos en MTHFR puede asociarse a mayor toxicidad hepática en Artritis Psoriasica The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512
  • 31.  Efectos de los polimorfismos en 10 genes AMPD1, ATIC, DHFR, FPGS, GGH, ITPA, MTHF D1, SHMT1, SLC19A1 (RFC) y TYMS  Desenlace en el tratamiento en Artritis Reumatoidea  Inglaterra  Cohorte  309 pacientes › Genotipificacion › 129 SNP The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)
  • 32.  Resultados › 11 SNP se asociaron con eficacia (P-trend 0.05)  4 con gen ATIC  6 con gen (rs11702425, rs2838956, rs7499, rs2274808, rs9977268 y rs7279445)  1 con gen GGH (rs12681874) › 5 SNP se asociaron con efectos adversos  3 con gen DHFR (rs12517451, rs10072026, y rs1643657)  2 con gen FPGS The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)
  • 33.  Variaciones genéticas en las vías del metotrexate puede influenciar la respuesta a este en pacientes con Artritis Reumatoidea  Se necesitan estudios adicionales para confirmar  Hallazgos pueden contribuir a entender y predecir la respuesta al tratamiento The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)

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