MEDICAMENTOS BIOLOGICOS
SEGURIDAD DEL PACIENTE
Julio César García Casallas QF MD Msc.
Departamento de Farmacología Clínica...
TENGO UN TESORO……
NO SE COMPARA CON LA
PLATA NI CON EL ORO….
“...si no fuera por la gran variabilidad entre
los pacientes la medicina podría ser
considerada como una ciencia y no un a...
Variabilidad en la respuesta
“La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos
en los que son obse...
Introducción
PACIENTES
SistemadeSalud
CuerpoMedico
Familia
Sociedad
Laboratorios
Farmacéuticos
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pacientes
CuerpoCientífic...
Por qué la Necesidad de Nuevos Enfoques en la Gestión
Farmacéutica
1. 10-40% del presupuesto nacional se gasta en
medicame...
Por qué la Necesidad de Nuevos Enfoques en la Gestión
Farmacéutica
5. Menos del 50% de casos con diarrea aguda se trataron...
RECOMENDACIONES GUÍA TÉCNICA “BUENAS
PRACTICAS PARA LA SEGURIDAD DEL
PACIENTE EN LA ATENCIÓN EN SALUD”
UNIDAD SECTORIAL DE...
4.2.2 Mejorar la seguridad en la utilización de
medicamentos
Las acciones para disminuir al mínimo posible y
ojala evitar ...
4.2.2 Mejorar la seguridad en la utilización de
medicamentos
• Incluir en la recepción de los medicamentos la verificación...
4.2.2 Mejorar la seguridad en la utilización de
medicamentos
• Tomar en consideración la información que
proviene de la fa...
Prescripción •17%
Transcripción •11%
Preparación • 14%
Dispensación
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MEDICAMENTO BIOLOGICO
DEFINICIONES
Plegamiento de las proteínas
• El plegamiento de las proteínas es un proceso
complejo que comprende varios pasos
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Modificaciones postraduccionales
• Las modificaciones postraduccionales son
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medicinal biológico
Complejidad del medicamento medicinal
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Propiedades del medicamento medicinal
biológico
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Importancia de la formulación del medicamento
medicinal biológico
Síntesis de las moléculas pequeñas
• Los medicamentos de molécula pequeña, como la aspirina, se
sintetizan a través de pro...
Purificación y caracterización de las moléculas
pequeñas
Adaptado de: http://www.sielc.com/Compound-Aspirin.html.
• Las mo...
Comparación de los requerimiento de un producto
biológico innovador y su biosimilar
DOS PROCESOS DIFERENTES CREAN DOS
PRODUCTOS DISTINTOS
EXPERIENCIA ACUMULADA GENERA
CALIDAD Y SEGURIDAD
Consideraciones esenciales sobre los
biosimilares
• A diferencia de las moléculas pequeñas, los biosimilares son moléculas...
Consideraciones científicas para demostrar la
biosimilaridad con un producto de referencia
• Estos documentos comienzan a ...
Biosimilaridad
• Biosimilar o biosimilaridad significa que “el producto biológico
es muy similar al producto de referencia...
Intercambiabilidad
• “Los productos intercambiables pueden sustituir al producto
de referencia sin intervención del profes...
Extrapolación de datos
• La extrapolación permite que los datos clínicos obtenidos en
una indicación se archiven y usen en...
Datos de
animales
Datos
clínicos
Análisis
estructural
Cuatro elementos de biosimilaridad según la
definición de la FDA
Guí...
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La similitud y la comparabilidad son conceptos
diferentes
• El enfoque de la comparabilidad
se utiliza para confirmar l...
PK/PD
Dosis del Medicamento
Concentración
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extracelular
Concentración de fármaco
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Forma
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PK/PD Y CAMBIOS MINIMOS
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Ejemplos
Ejemplo de los riesgos de
comparabilidad: Eritropoyetina
• La aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) en pacientes tratados ...
HPLC de las formulaciones de EPREX
(Polisorbato 80) en jeringas con tapones de
goma o recubiertos
Pang J, et al. PDA J Pha...
Reditux vs. MabThera (Rituxan)
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Consideraciones esenciales para
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Qué Hacer
REGLAS PARA LA ADMINISTRACIÓN
SEGURA DE MEDICAMENTOS
1. Administrar el medicamento
correcto
2. Administrar el medicamento ...
ADEMAS DE LOS CINCO CORRECTOS
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7. Informar y educar al paciente sobre los
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Titulo
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN
MEDICAMENTO
ENSAYOS CLINICSO CONTROLADOS APROBACIÓN EVALUACIÓN POST-MARKETING
FASE I
3 AÑOS
...
Errores reportados Errores con daño
Errores no
reportados
Errores identificados
con daño potencial
Errores reales no
ident...
Educación para el Uso Seguro de los Medicamentos
http://www.ismp.org/
INFORMACION
TERAPEUTICA
Educación Continuada
La WEB (www.escueladepacientes.es)
- Vídeos
- Guías informativas
- Enlaces de interés
- Cursos, talleres
- Noticias
- Acce...
….y en biologicos
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OMS Guía biosimilares:
Requisitos de inmunogenicidad
• “La inmunogenicidad de productos bioterapéuticos siempre debe se...
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OMS Guía biosimilares:
Farmacovigilancia
• Vigilancia cerrada de la seguridad clínica: se centran en (poco común) efect...
Puntos clave de la directriz de la OMS biosimilar
• Orientación Global de alto nivel basada en fundamentos científicos deb...
Conclusiones
•Los fármacos de síntesis química o tradicionales presentan una estructura
química y propiedades fisicoquímic...
Algunos Resultados
El Soñador: 1999
El fundador: 2008
Nuestros Colaboradores
DEPARTAMENTO INTEGRADO DE
FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
USO SEGURO DE
MEDICAMENTOS
FARMACOVIGILANCIA
GESTION DEL MEDI...
Costos directos por problemas prevenibles relacionados con
medicamentos en los pacientes que consultan al Servicio de Urge...
Costos directos por problemas prevenibles relacionados con
medicamentos en los pacientes que consultan al Servicio de
Urge...
Prevención
Diagnostico
TratamientoRehabilitación
Inclusión
Social
Modelo de
atención
UNIVERSALIDAD
Calidad, accesibilidad ...
“The Right Dose of
The Right Drug for
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The Right Patient at
The Right Time”
GRACIAS
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  • OPCIONAL: Finalmente,unavezque el ribosoma ha traducido el ARNm en unacadena de aminoácidos, dichacadenadebeplegarse en unaproteínafuncional. La particular combinación de aminoácidosproporciona a ciertassecciones de la cadena la capacidad de plegarse en estructurascomoalfa-hélices y láminas-beta. Estasestructurasluegointeractúan entre síparaformar la estructura 3-D final de la proteína, tambiénconocidacomoestructuraterciaria. Para lasproteínascomo los anticuerposmonoclonales, la céluladebereunir 4 subunidadesindividuales de proteínaparaformar lo que se conocecomoestructuracuaternaria de la proteína. Este procesoestáfacilitadoporlasproteínasdentro de la célula y existenmuchosfactoresbiológicos o relacionados con el proceso, como la temperatura y otrascondiciones de crecimientoquepuedencausar un plegamientoinadecuado. Este plegamientoinadecuadopuedeimpactartanto en la función de la proteínacomo en susolubilidad, lo quepuedellevar a agregación e inmunogenicidad.#### ¡POR FAVOR, NO ELIMINAR EL CONTENIDO DE DEBAJO DE ESTA LÍNEA! ############### Presentación: 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' creada el 1 de junio de 2012 ###########Autor: CPool2 Usopropuesto: Unsolicited Not for Dissemination Fecha de aprobación: 1/06/2012 Revisado: 1/06/2013Presentador: Personal de MA Destinado a: HCP
  • During folding and secretion of the protein, the post-translational modifications that occur impart the greatest amount of heterogeneity to proteins in most cases. These modifications are chemical or enzymatic alterations to the protein that occur after or “post” translation. They come in a variety of types and all can alter the function and/or immunogenicity of a protein depending on the extent and location of the modification. Glycosylation is the most prominent and most often impactful modification that occurs. In antibodies, the type and extent of glycosylation plays a role in determining their biological function. Glycosylation is very dependent on the type of cell and conditions used.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • This is an overview of the complexity involved with discovering and producing a monoclonal antibody. We’ll use Infliximab as an example. To start out with, mice were immunized with human TNFa and they mounted an immune response against it. As part of the immune response, the mice's B cells produced antibodies against the TNFa. We then identified the genes coding for the best antibody from these B cells and put the genes for the binding domain onto plasmid DNA molecules. Because fully murine (or mouse) antibodies do not make very viable therapeutic antibodies, we replaced the genes coding for the constant domains (structural domains) of the antibody with their human counterparts to make a chimeric antibody containing 75% human gene sequence. This is the same kind of technology used to make most chimeric antibodies. These plasmids could then be put into a production cell line where we use the cells molecular machinery to transcribe and translate the genes into an amino acid sequence and then fold it into a functional 3 dimensional protein and secrete it. This is one of the major differences between small molecules and biologics…. That we rely on a cell to synthesize a protein, while small molecules are produced using chemical synthesis. As you can imagine, every step that I’m describing here introduces the possibility for heterogeneities to be introduced into a protein and we will cover this more as the presentation continues.Once you have a cell that is producing your antibody at a level and quality that you are happy with, you then put your cells into a bioreactor where they continue to grow, transcribe, and translate for a couple months until the production run is complete. The product, in this case infliximab, is then concentrated, purified, and put into vials and lyophylized (freeze dried).Finally, the antibody reaches the final level of heterogeneity, that being the patients themselves, as every patient will react differently to a protein.And this is just on overview of the complexities involved with the production of a biologic and the heterogeneities that can be introduced. We will discuss each step in more detail later in the presentation.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • OPTIONAL: Here I’m using aspirin as the prototypic, generic, small molecule drug. As you can see, the synthesis is straight-forward. You simply mix two starting materials together in an acidic environment and you end up with your product and one by-product. Not that all small molecules are this easily synthesized, but overall they are synthesized using defined chemical reactions.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • OPCIONAL: Unavezsintetizada la moléculapequeña, se puedenusartécnicas de laboratorioestandarizadascomo la cromatografía (que se muestraaquí) parapurificar y caracterizar el productohasta un alto nivel. Porestacausa se puededemostrarque un genérico de moléculapequeña, como la aspirina, esidénticounaaspirina “no-genérica” tanto en suestructuracomo en sucomposición.#### POR FAVOR, NO BORRAR EL CONTENIDO DE DEBAJO DE ESTA LÍNEA ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • In thinking about biosimilars, there are some key aspects to consider:[Read Slide] By “innovator product”….. If we take Remicade as an example, Remicade would be the innovator product compared to the biosimilar version.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • Before getting to the scientific portion of the presentation, I wanted to review the FDA guidelines that were recently issued. [Read Slide]I will briefly review how the FDA has defined these terms and what their expectations are concerning these concepts. Also, other aspects of the FDAs guidelines will be included throughout the presentation.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • The FDA has definedbiosimilar as:[Read Slide]There’s nothing unexpected here, but I thought it appropriate to review how the FDA plans to define biosimilar.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • The FDA defines interchangeability as:[Read Slide]Although this definition is somewhat vague and does leave the door open for the possibility of interchangeable products, the FDA appears to have raised the bar fairly high by stating that “the risk in terms of safety or diminished efficacy or alternating or switching between the use of the biological product [biosimilar] and reference product [innovator biologic] is not greater…..” The reason this sets the bar fairly high is that the size and scale requirements of a clinical trial powered to look at switching between agents may be prohibitively large.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • In terms of the concept of extrapolation,[Read Slide]Similar to interchangeability, the requirements here are intentionally somewhat vague and certainly leave the door open for the possibility of the extrapolation of data. It’s hard to know what is meant by “sufficient scientific justification”, however, the they do go on to warn that the “sponsor should be cautious with respect to the extrapolation of safety risk profiles across indications….” Thus, the requirements here do not appear as prohibitive as for interchangeability, but are less well defined.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • OPTIONAL: Within their draft guidance, the FDA has brought up 4 key elements for demonstrating the biosimilarity of a biosimilar product compared to the innovator product. We will cover each of these in more detail later in the presentation, but I wanted to review them briefly here.Structural Analysis: refers to the chemical composition and 3-dimensional structure of the biosimilarFunctional Assays: refer to the tests that will need to be run to show that the biosimilar product functions the same in the lab as the innovator product.Animal Data: refers to the safety, efficacy, immunogenicity, and PK/PD of the product in animal models. Clinical Data: Refers to the clinical study requirements for biosimilars in terms of safety, efficacy, immunogenicity, and PK/PD.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • OPTIONAL: [Read Slide]#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • OPTIONAL: In this section we will look at some “real world” examples of how the topics we’ve been discussing impacted actual products in regard to safety, efficacy, and/or structure.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • OPTIONAL: The Eprex case is a prototypical example of how a formulation change can impact safety. Within the formulation of Eprex human serum albumin was replaced with polysorbate 80. This seemingly benign change in formulation correlated with an increase in the incidence of Pure Red Cell Aplasia (PRCA) where patients have an immune response to the recombinant EPO and subsequently clear both the recombinant and endogenous EPO resulting in severe anemia. #### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • OPTIONAL: Reditux is a biosimilar version of Rituximab that is available in India. If you look at the cation exchange chromatograms of Reditux versus that of Rituximab on the right, you can see that the Reditux contains many more additional peaks compared to the reference material, indicating that there are different isoforms of the protein present that are not found in the innovator product. This is another example showing that even if one starts with the same genetic code, the heterogeneities present in the final product are highly dependent on the methods and conditions used for production.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • OPTIONAL: Efalizumab (Raptiva) is a fusion protein that was developed by Xoma. Xoma produced phase III material, ran a phase III trial in psoriasis patients, and observed a PASI 75 response of 39 percent. After Genentech acquired Efalizumab, they generated their own phase III material, but were never able to reproduce the same efficacy that was observed with the Xoma material in similar patient populations. This example shows that even when a company that has experience in the production of biologics and has full access to the cell lines and production details used to make the original protein, there is no guarantee that the protein can be accurately reproduced. Optional: In addition, there was a third clinical trial that was performed where some of the patients received the Xoma agent and others received that manufactured by Genentech. In this study as well, the response in the patients treated with the Xoma material was more robust.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • OPTIONAL: This slide summarizes some of the challenges that face the producers of biosimilar.[Read Slide]In regard to the last bullet, DMARDs such as MTX are often used at different levels in combination with biologics depending on the disease state. These DMARDs can have a significant impact on the way in which the patient responds to a biologic in terms of efficacy, safety, and immunogenicity. In this way, DMARDs make it difficult to extrapolate data from RA to AS or Crohn’s disease (for example) where the types and levels of DMARDs used is different than in an RA patients population.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • This brings us back to our key considerations for biosimilars:[Read Slide]Optional Additional Comments: Production cell lines for innovator biologics are proprietary Differences in post-translational modifications can result in:ImmunogenicityImproper Folding and/or AggregationLoss/Enhancement of EfficacyIncreased/Decreased ClearanceDecreased/Increased Biological Activity Production, QC, and fill/finish methodologies are proprietaryNeed to be developed independently for Biosimilars Patient populations used in clinical studies will differ from those used in innovator studies. The effect of MTX and other DMARDs on patients disease state make the justification of data extrapolation difficult.#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'Biosimilars Deck_06.01.2012_Final.pptx' created on June 01, 2012 ###########Author: CPool2 Intended Use: Unsolicited Not for Dissemination Approval Date: 6/01/2012 Review By: 6/01/2013Presenter: MA Personnel Intended for: HCP
  • Medicamentos biológicos y seguridad del paciente

    1. 1. MEDICAMENTOS BIOLOGICOS SEGURIDAD DEL PACIENTE Julio César García Casallas QF MD Msc. Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica www.evidenciaterapeutica.com
    2. 2. TENGO UN TESORO…… NO SE COMPARA CON LA PLATA NI CON EL ORO….
    3. 3. “...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podría ser considerada como una ciencia y no un arte” “The Principles and Practice of Medicine” William Osler, 1892
    4. 4. Variabilidad en la respuesta “La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos en los que son observados impone respeto por el hecho que no hay dos pacientes iguales” EFICACIA TOXICIDAD EFECTIVIDAD C. Bernard 1895
    5. 5. Introducción
    6. 6. PACIENTES SistemadeSalud CuerpoMedico Familia Sociedad Laboratorios Farmacéuticos Asociacionesde pacientes CuerpoCientífico Respuesta terapéutica
    7. 7. Por qué la Necesidad de Nuevos Enfoques en la Gestión Farmacéutica 1. 10-40% del presupuesto nacional se gasta en medicamentos. 2. Uso indiscriminado de antimicrobianos y resistencia ocasiona costo anual de US$ 4-5 mil millones en los Estados Unidos y US$ 9 mil millones en Europa. 3. Reacciones adversas y errores de prescripción ocasiona morbilidad y mortalidad estimada en £380 millones anuales en Reino Unido y US$ 5.6 millones por hospital por año en los Estados Unidos. 4. 644 estudios evaluados muestran que en Asia, Africa y América Latina solo 40% de pacientes fueron tratados según esquemas estándar en atención primaria y no se ha mejorado en los últimos 15 años. Fuente: http//www.who.int/medicines
    8. 8. Por qué la Necesidad de Nuevos Enfoques en la Gestión Farmacéutica 5. Menos del 50% de casos con diarrea aguda se trataron con solución de rehidratación oral y más de la mitad recibieron antibióticos. 6. El uso de medicamentos en el sector privado fue significativamente peor que en el sector público. 7. La mortalidad por errores clínicos puede alcanzar 100.000 pacientes anualmente en EU, es decir el accidente diario de un avión con 300 personas. Fuente: http//www.who.int/medicines Kohn, Currigan, Donaldson, 2000
    9. 9. RECOMENDACIONES GUÍA TÉCNICA “BUENAS PRACTICAS PARA LA SEGURIDAD DEL PACIENTE EN LA ATENCIÓN EN SALUD” UNIDAD SECTORIAL DE NORMALIZACIÓN 1. http://www.elhospital.com/eh/formas/91825/seguridadPaciente.pdf 2. http://www.minsalud.gov.co/Documentos%20y%20Publicaciones/ Guia_promocion_seguridad_paciente.pdf
    10. 10. 4.2.2 Mejorar la seguridad en la utilización de medicamentos Las acciones para disminuir al mínimo posible y ojala evitar los eventos adversos asociados al uso de medicamentos, se inician desde la selección prudente del medicamento, administración y se extienden hasta el seguimiento (monitoreo) del efecto del medicamento en el paciente.
    11. 11. 4.2.2 Mejorar la seguridad en la utilización de medicamentos • Incluir en la recepción de los medicamentos la verificación de las órdenes de compra; incluir mecanismos que eviten la recepción de medicamentos y dispositivos médicos defectuosos a través de la verificación del estado físico, cantidad, fechas de vencimiento, número del lote, vigencia del registro sanitario del INVIMA y verificación del cumplimiento adecuado de la cadena frío. • Definir mecanismos de compra que eviten adquirir medicamentos que no cuenten con Registro Sanitario Vigente del INVIMA y para el uso que pretende dárseles; de origen fraudulento, de calidad no certificada y verificable. Deben incluir los conceptos técnicos de los responsables de las áreas asistenciales.
    12. 12. 4.2.2 Mejorar la seguridad en la utilización de medicamentos • Tomar en consideración la información que proviene de la farmacovigilancia. • Definir mecanismos para vigilancia activa en la detección, identificación y resolución de los problemas relacionados con medicamentos (PRM); especialmente en pacientes polimedicados y/o con estancia hospitalaria mayor a tres días.
    13. 13. Prescripción •17% Transcripción •11% Preparación • 14% Dispensación Administración •53%
    14. 14. La vida real
    15. 15. El problema...
    16. 16. MEDICAMENTO BIOLOGICO
    17. 17. DEFINICIONES
    18. 18. Plegamiento de las proteínas • El plegamiento de las proteínas es un proceso complejo que comprende varios pasos • Existen muchos factores biológicos y/o de proceso que pueden provocar un plegamiento incorrecto • Un plegamiento incorrecto puede provocar: – Immunogenicidad – Insolubilidad/Agregación – Inactividad Molecular Biology of the Cell, Alberts 1983, Garland Pub. Chpt 3: pages 111-127. http://academic.brooklyn.cuny.edu/biology/bio4fv/page/3d_prot.htm Estructura primaria Estructura secundaria Lámina β Estructura terciaria Estructura cuaternaria Hélice α Estructura primaria
    19. 19. Modificaciones postraduccionales • Las modificaciones postraduccionales son alteraciones químicas o enzimáticas de la estructura proteica • Estas modificaciones se producen después (“post”) de la traducción e incluyen: – El proceso proteolítico – La glicosilación (aquí descripta) – La oxidación y otros procesos • Las modificaciones postraduccionales pueden afectar: – Inmunogenicidad – Actividad – Estabilidad Walsh CT, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005; 44:7342–7372. Chirino, AJ. Nature Biotech. 2004;20(11):1383-1391. Adaptado de: http://www.wellsphere.com/kidney-failure-article/esa-glycosylation/1250069
    20. 20. FileName Infliximab Datos en archivo; JBI. TNF ADN mARN Proteína Y Y Y YYYY Y Purificación Biorreactor de perfusión Línea celular de producción VL VH Ck CH3 CH1 CH2 Genes/ADN de Infliximab / La compleja producción de un producto biológico
    21. 21. Complejidad del anticuerpo monoclonal
    22. 22. Complejidad de la producción del medicamento medicinal biológico
    23. 23. Complejidad del medicamento medicinal biológico: inmunogenecidad
    24. 24. Propiedades del medicamento medicinal biológico Estructura química: Compleja Heterogénea (microheterogeneidad, patrón de glicación, etc…) No completamente caracterizada con ensayos fisicoquímicos Proceso de manufactura: Complejo Protegido por propiedad intelectual El proceso define el producto Propiedades biológicas: Mecanismo de acción complejo Inmunogenicidad
    25. 25. Importancia de la formulación del medicamento medicinal biológico
    26. 26. Síntesis de las moléculas pequeñas • Los medicamentos de molécula pequeña, como la aspirina, se sintetizan a través de procesos químicos definidos Adaptado de: http://www.umsl.edu/~orglab/experiments/ASPIRIN.html. Ácido salicílico Anhídrido acético Ácido acetilsalicílico ASPIRINA Ácido acético
    27. 27. Purificación y caracterización de las moléculas pequeñas Adaptado de: http://www.sielc.com/Compound-Aspirin.html. • Las moléculas pequeñas pueden purificarse y caracterizarse usando técnicas estandarizadas de laboratorio, como la cromatografía 1. Acetaminofeno 2. Cafeína 3. Ácido benzoico 4. Aspirina Columna: Primesep 100 Tamaño: 3,2 x 150mm Precolumna: Primesep 100 Tamaño: 4,6 x 10mm Fase móvil: MeCN – 10%, TFA 0,1% Flujo: 0,5 mL/min Detección: UV 210 nm
    28. 28. Comparación de los requerimiento de un producto biológico innovador y su biosimilar
    29. 29. DOS PROCESOS DIFERENTES CREAN DOS PRODUCTOS DISTINTOS
    30. 30. EXPERIENCIA ACUMULADA GENERA CALIDAD Y SEGURIDAD
    31. 31. Consideraciones esenciales sobre los biosimilares • A diferencia de las moléculas pequeñas, los biosimilares son moléculas complejas e inherentemente heterogéneas • Estas heterogeneidades deben controlarse en el transcurso de la producción y la caracterización • Así como el proceso, las líneas celulares y la producción global de los biosimilares difieren de los de un producto innovador, – lo mismo ocurre con las heterogeneidades • Se desconoce el efecto de dichas heterogeneidades sobre la seguridad y/o la eficacia de un biosimilar • La única manera de determinar los efectos de estas heterogeneidades es evaluar los biosimilares en un ámbito clínico adecuado para las poblaciones de pacientes y los estados de enfermedad en los que se va a usar el biosimilar
    32. 32. Consideraciones científicas para demostrar la biosimilaridad con un producto de referencia • Estos documentos comienzan a definir las expectativas de la FDA de establecer la biosimilaridad entre los productos biosimilares y los productos innovadores • Estos documentos proponen tres conceptos claves en relación con los productos biosimilares: – Biosimilaridad – Intercambiabilidad – Extrapolación de datos Guía de la FDA para la industria (Borrador): Consideraciones científicas para demostrar la biosimilaridad con un producto de referencia. Febrero de 2012. Guía de la FDA para la industria (Borrador): Biosimilares; Preguntas y respuestas relacionadas con la implementación de la Ley de innovación y competencia de precios para los productos biológicos de 2009. Febrero 2012. • En febrero de 2012, la FDA expidió el borrador de una guía para la industria de los biosimilares
    33. 33. Biosimilaridad • Biosimilar o biosimilaridad significa que “el producto biológico es muy similar al producto de referencia pese a las diferencias menores en los componente clínicamente inactivos” y que “no existen diferencias clínicamente significativas entre el producto biológico y el producto de referencia en términos de seguridad, pureza y potencia.” – Guía de la FDA para la industria (Borrador): Consideraciones científicas para demostrar la biosimilaridad con el producto de referencia. Febrero de 2012.
    34. 34. Intercambiabilidad • “Los productos intercambiables pueden sustituir al producto de referencia sin intervención del profesional médico que realiza la prescripción.” Guía de la FDA para la industria (Borrador): Biosimilares: Preguntas y respuestas relacionadas con la implementación de la Ley de innovación y competencia de precios para los productos biológicos de 2009. Febrero 2012. • Requerimiento de la FDA: – “…demonstrar que puede esperarse el mismo resultado clínico con el producto biológico [biosimilar] que con el producto de referencia en cualquier paciente y que, si el producto biológico se administra más de una vez al mismo individuo, el riesgo en términos de seguridad o de menor eficacia en caso de alternar o cambiar el producto biológico por el producto de referencia no es mayor que el riesgo de usar el producto de referencia sin la alternancia o el cambio entre dichos productos. “
    35. 35. Extrapolación de datos • La extrapolación permite que los datos clínicos obtenidos en una indicación se archiven y usen en otras indicaciones ya aprobadas para el producto innovador Guía de la FDA para la industria (Borrador): Consideraciones científicas para demostrar la biosimilaridad con el producto de referencia. Febrero 2012. • Requerimiento de la FDA: – “el patrocinador tendrá que justificar adecuadamente la extrapolación de datos clínicos para respaldar la determinación de biosimilaridad en todas las condiciones de uso para las que se solicita la autorización.” – “el patrocinador debe ser prudente con respecto a la extrapolación de los perfiles de riesgo de seguridad entre las distintas indicaciones porque las poblaciones de pacientes pueden tener diferentes comorbilidades y estar recibiendo diferentes medicaciones.”
    36. 36. Datos de animales Datos clínicos Análisis estructural Cuatro elementos de biosimilaridad según la definición de la FDA Guía de la FDA para la indurstria (Borrador): Consideraciones científicas para demostrar la biosimilaridad con un producto de referencia. Febrero de 2012. Pruebas funcionales
    37. 37. 25 La similitud y la comparabilidad son conceptos diferentes • El enfoque de la comparabilidad se utiliza para confirmar la calidad de la seguridad y la eficacia de un producto biotecnológico establecido en una experiencia de pleno desarrollo usando la liberación histórica, en proceso de control y los datos de caracterización ligado a la experiencia pre- clínica y clínica Pruebas de comparabilidad Prueba de similitud • El enfoque de similitud se utiliza para establecer la seguridad de la calidad y la eficacia usando un producto de referencia aprobado , ya no protegido por la exclusividad de los datos y la vinculación de los atributos de los productos biosimilares a la experiencia pre-clínica y clínica.
    38. 38. PK/PD
    39. 39. Dosis del Medicamento Concentración de fármaco libre en el agua extracelular Concentración de fármaco en el sitio de acción Ocupación del receptor Intensidad del efecto farmacológico BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática METABOLITOS - inactivos - activos EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular - reabsorción pasiva UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS - albúmina UNIÓN Y ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS - proteínas - grasa Absorción
    40. 40. Forma Farmacéutica Presentar un aspecto exterior agradable Objetivos
    41. 41. LA TECNOLOGÍA DE LA FABRICACIÓN TIPO DE ACCIÓN QUE SE DESEE LOGRAR CARACTERÍSTICAS FÍSICO QUÍMICAS DE LOS COMPONENTES L A F O R M A FA R M A C É U T I C A LA EFICACIA DE LA FORMA FARMACÉUTICA PUEDE SER INFLUIDA POR;
    42. 42. APARICIÓN DURACIÓN INTENSIDAD LA FORMA FARMACÉUTICA Efecto de los medicamentos
    43. 43. PK/PD e inmunogenicidad Agregación/ Dimerización/ Estabilidad térmica (plegamiento) Glicosilación – Puede afectar la depuración y la vida media Fragmentación Glicación en presencia de excipientes de carbohidratos Formación de anticuerpos anti-idiopáticos Formación de anticuerpos neutralizantes Depuración mediada por FcgR Depuración mediada por la diana Unión a FcRn y reciclado de IgG - S S - - S S - Estos factores contribuyen directa o indirectamente a, o están influenciados por, las heterogeneidades de las proteínas y pueden afectar la PK y/o la inmunogenicidad Kuhlmann H. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(S5):v4-v8. Adaptado de: Chirino, AJ. Nature Biotech. 2004;20(11):1383-1391.
    44. 44. PK/PD Y CAMBIOS MINIMOS
    45. 45. FileName Ejemplos
    46. 46. Ejemplo de los riesgos de comparabilidad: Eritropoyetina • La aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) en pacientes tratados con Eprex es un ejemplo prototípico del riesgo de comparabilidad, en el que las consecuencias inesperadas surgen de las modificaciones intencionales del proceso y el producto • El elevado incremento de la PRCA está causado por una simple modificación en la formulación – De la albúmina sérica humana al polisorbato 80 • Teorías postuladas para el aumento de la PRCA mediada por anticuerpos – Lixiviación del cierre de goma de las jeringas – Formación de micelas que lleva a la agregación y la subsiguiente falta de tolerancia Sauerborn M, et al. Trends in Pharmacol Sci. 2009;31(2):53-59.
    47. 47. HPLC de las formulaciones de EPREX (Polisorbato 80) en jeringas con tapones de goma o recubiertos Pang J, et al. PDA J Pharm Sci &Tech. 2007;61(6):423-432. Datos en archivo; JBI. min25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 mAU 0 20 40 60 80 100 120 140 La lixiviación sólo ocurre en las jeringas con tapones de goma no recubiertos Jeringa EPREX con tapones de goma almacenada a 5o C durante 18 meses: múltiples picos extra Jeringa de EPREX con tapones recubiertos almacenada a 5o C durante 18 meses: sin picos extra 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 EPO Polisorbato 80
    48. 48. Reditux vs. MabThera (Rituxan) R. Harris (2008) presentation at Biogenerics 2008. Data source: Genentech (Matt Field, Susan Grueman). Aprobado en India 30 de abril de 2007  Misma secuencia de aminoácidos  Contenido proteico de la célula huésped mucho más elevado  Contenido de agregados no comparable  Glicosilación no comparable  Función del efector no comparable  Distribución de la carga no comparable  Datos clínicos del uso de Reditux en LNH publicados para sólo 17 pacientes Diferente elaboración Diferente fármaco ¿Diferente perfil de seguridad/eficacia? Tiempo(minutos)
    49. 49. 4 27 0 10 20 30 40 50 PBO SC (n=187) GENEN SC 1 mg/kg/wk (n=369) Porcentajedepacientes Respuesta clínica variable a Efalizumab : PASI75 en la Semana 12 Estudio ACD2390gEstudio ACD2058g Las diferencias pueden relacionarse con: Heterogeneidad de carga Glicosilación Procesamiento del C-terminal Formas acídicas Raptiva (efalizumab) Prescribing Information, Genentech, Inc. 2005. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Scientific_Discussion/human/000542/WC500057849.pdf 2 39 0 10 20 30 40 50 PBO SC (n=170) XOMA SC 1 mg/kg/wk (n=162) Porcentajedepacientes
    50. 50. Desafíos para los biosimilares • Las líneas celulares de producción para los productos biológicos innovadores están patentadas • Las diferencias en las modificaciones postraduccionales pueden provocar: – Immunogenicidad – Plegamiento y/o agregación incorrectos – Pérdida/aumento de la eficacia – Aumento/disminución de la depuración – Disminución/aumento de la actividad biológica • Las metodologías de producción, QC y llenado/terminado están patentadas – Necesidad de desarrollar metodologías independientes para los biosimilares • Las poblaciones de pacientes incluidas en los estudios clínicos diferirán de las poblaciones incluidas en los estudios con productos innovadores • El efecto de MTX y otros DMARD sobre el estado de la enfermedad de los pacientes dificulta la justificación de la extrapolación de datos
    51. 51. Consideraciones esenciales para los biosimilares • Como hemos visto, su biología es inherentemente heterogénea • Estas heterogeneidades deben ser controladas en el transcurso de la producción y la caracterización • Así como el proceso, las líneas celulares y la producción global de los biosimilares diferirán de los del producto innovador, – lo mismo ocurrirá con las heterogeneidades • Se desconoce el modo en que estas heterogeneidades afectarán la seguridad o eficacia de los biosimilares • El único modo de determinar los efectos de estas heterogeneidades es realizar pruebas con biosimilares en ambientes clínicos apropiados para las poblaciones de pacientes y los estados de la enfermedad en los que el biosimilar va a utilizarse
    52. 52. Qué Hacer
    53. 53. REGLAS PARA LA ADMINISTRACIÓN SEGURA DE MEDICAMENTOS 1. Administrar el medicamento correcto 2. Administrar el medicamento al paciente indicado. 3. Administrar la dosis correcta 4. Administrar el medicamento por la vía correcta 5. Administrar el medicamento al la hora correcta.
    54. 54. ADEMAS DE LOS CINCO CORRECTOS 6. Registrar todos los medicamentos recibidos. 7. Informar y educar al paciente sobre los medicamentos que está recibiendo. 8. Comprobar y verificar que el paciente no toma ningún medicamento ajeno al prescrito. 9. Investigar si el paciente padece alergias y descartar interacciones farmacológicas. 10. Antes de preparar y administrar un medicamento realizar lavado de manos. BIOSEGURIDAD
    55. 55. Titulo
    56. 56. ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO ENSAYOS CLINICSO CONTROLADOS APROBACIÓN EVALUACIÓN POST-MARKETING FASE I 3 AÑOS VOLUNTARIOS SANOS FASE II 3 AÑOS PACIENTES SELECCIONADOS FASE III 4 AÑOS ECC FASE IV-A 2 AÑOS EXPERIENCIA PRELIMINAR FASE IV-B 8 AÑOS USO EN POBLACIÓN GENERAL FASE IV-C > 10 AÑOS EFECTOS CRÓNICOS Efectos adversos esperados Dosis dependientes Efectos no esperados en algunos pacientes Eventos de hipersensibilidad Idiosincráticos Cáncer y otras patologías EFICACIA EFECTIVIDAD
    57. 57. Errores reportados Errores con daño Errores no reportados Errores identificados con daño potencial Errores reales no identificados Errores potenciales Errores identificados considerados insignificantes prm
    58. 58. Educación para el Uso Seguro de los Medicamentos http://www.ismp.org/
    59. 59. INFORMACION TERAPEUTICA Educación Continuada
    60. 60. La WEB (www.escueladepacientes.es) - Vídeos - Guías informativas - Enlaces de interés - Cursos, talleres - Noticias - Acceso directo a redes sociales y blogs… -Información sobre asociaciones…
    61. 61. ….y en biologicos
    62. 62. 38 OMS Guía biosimilares: Requisitos de inmunogenicidad • “La inmunogenicidad de productos bioterapéuticos siempre debe ser investigado antes de la autorización. Incluso si la eficacia y la seguridad de un PAS y el RBP han demostrado ser similar, la inmunogenicidad todavía puede ser diferente. ” • “En el caso de la administración crónica, de un año de datos suelen ser adecuadas antes de la concesión de licencias para evaluar la incidencia de anticuerpos y las posibles implicaciones clínicas. " • “Dado que la previa concesión de licencias de datos de inmunogenicidad son a menudo limitadas, una mayor caracterización del perfil de inmunogenicidad puede ser necesario después de la comercialización, en particular, si eventos adversos graves raros relacionadas con el anticuerpo pueden ocurrir las cuales no es probable que se detecten en la fase previa a la comercialización. "
    63. 63. 39 OMS Guía biosimilares: Farmacovigilancia • Vigilancia cerrada de la seguridad clínica: se centran en (poco común) efectos secundarios graves en todas las indicaciones aprobadas • Identificación de SBPs: 1) Nombre de la marca, 2) número de lote, 3) el país de origen • Sistema de farmacovigilancia debe estar en su lugar en el momento de la autorización de comercialización • Fabricante debe presentar un pliego de plan de seguridad y farmacovigilancia en el momento de presentación de la solicitud MA • Plan de farmacovigilancia debe describir las actividades planteadas y los métodos basados en la especificación de seguridadRisk minimization measures may enhance safe use of SBPs • ANR deben controlar el cumplimiento con los compromisos de marketing • Informe posterior a la comercialización: para ser evaluados de una manera científica, con la frecuencia y la causalidad de los acontecimientos adversos
    64. 64. Puntos clave de la directriz de la OMS biosimilar • Orientación Global de alto nivel basada en fundamentos científicos debido a la complejidad de los productos biológicos • En base a la demostración de la similitud en la calidad, seguridad y eficacia • Calidad comparativa, los estudios no clínicos y clínicos a la solicitud de la misma referencia – Diseño de equivalencia en los estudios clínicos de opción preferida Sin embargo, Diseños no inferiores pueden ser considerados, si está debidamente justificado – La extrapolación a través de las indicacionesposible si se cumplen determinadas condiciones • Medidas de aplicación nacional apoyadas por la directriz de la OMS – principios directrices deben ser aprobadas en su totalidad • La farmacovigilancia es dirigida adecuadamente, pero los países deben tener marcos adecuados PHV relevantes para productos biológicos • La orientación no se refiere a la intercambiabilidad / sustitución
    65. 65. Conclusiones •Los fármacos de síntesis química o tradicionales presentan una estructura química y propiedades fisicoquímicas completamente caracterizadas por ensayos analíticos. Por lo tanto, la equivalencia terapéutica de los medicamentos genéricos se asegura con estudios de bioequivalencia. •Los medicamentos biológicos son productos altamente complejos, heterogéneos y con una relación entre estructura y mecanismo de acción no completamente dilucidada. •Considerando que el proceso define el producto, es imposible obtener productos biológicos iguales. Dado que los ensayos de calidad no permiten caracterizar completamente las propiedades fisicoquímicas de un biológico, la equivalencia terapéutica de un biosimilar unicamente puede ser establecida mediante estudios preclínicos y clínicos de eficacia y seguridad y a través de un plan de farmacovigilancia
    66. 66. Algunos Resultados
    67. 67. El Soñador: 1999 El fundador: 2008
    68. 68. Nuestros Colaboradores
    69. 69. DEPARTAMENTO INTEGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOVIGILANCIA GESTION DEL MEDICAMENTO INFORMACION EN MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA Y FARMACOGENETICA INDIVIDUALIZACION DE LA TERAPIA FARMACOLOGICA EDUCACION PROFESIONALES DE LA SALUD PACIENTES Y SUS CUIDADORES EDUCACION CONTINUA PREGRADO Y POSGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA GRUPO DE INVESTIGACION EVIDENCIA TERAPEUTICA
    70. 70. Costos directos por problemas prevenibles relacionados con medicamentos en los pacientes que consultan al Servicio de Urgencias de la Clínica Universidad de La Sabana. Casallas C, Briceño W, Oliveros H, García JC
    71. 71. Costos directos por problemas prevenibles relacionados con medicamentos en los pacientes que consultan al Servicio de Urgencias de la Clínica Universidad de La Sabana. Casallas C, Briceño W, Oliveros H, García JC
    72. 72. Prevención Diagnostico TratamientoRehabilitación Inclusión Social Modelo de atención UNIVERSALIDAD Calidad, accesibilidad y oportunidad. SOLIDARIDAD
    73. 73. “The Right Dose of The Right Drug for The Right Indication for The Right Patient at The Right Time”
    74. 74. GRACIAS www.evidenciaterapeutica.com juliogc@clinicaunisabana.edu.co
    1. ¿Le ha llamado la atención una diapositiva en particular?

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