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Leflunomida farmacologia clinica
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Leflunomida farmacologia clinica

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  • 1. LEFLUNOMIDA Luisa Fernanda Restrepo Silva M.D Farmacología Clínica Universidad de la Sabana
  • 2. ISOXASOL
  • 3. LEFLUNOMIDA Profármaco 1998 FDA AR N-(4-trifluorometilpentil) 5metilisoxazol – 4 –carboxamina (C12 H9 F3 N202 )
  • 4. MECANISMO DE ACCIÓN Clin Pharmacokinet 2005
  • 5. GI OH CYP1A2 N-(4-trifluorometilpentil) 5metilisoxazol – 4 –carboxamina M1 - Teriflunomida (2-ciano-3-hidroxi- N-[4(trifluoromethil)fenill] -2-butenamida) INHIBE LA SÍNTESIS DE PIRIMIDINA A NIVEL MITOCONDRIAL - INH. DE ADN Y ARN
  • 6. ATP + Glutamina RNA rCTP Fosfato de carbamoil rTMP rUTP Sintetasa Carbamil Fosfato II DNA dUMP rUMP Aspartato de Carbamoil Monofosfato de uridina Monofosfato de Orotidina Dihidroorato Dihidroorato deshidrogenasa Dihidroorato ___________________________ Orato MITOCRONDRIA A771726
  • 7. Disminución de rUMP en Linfocitos T activos - Disminución de síntesis ADN y ARN ----Inhibición de la proliferación celular Detención del ciclo celular en la fase G1 Interfiere con la adhesión de los linfocitos activados a las células endoteliales de la sinovial. - Disminuye la síntesis de citoquinas inmunosupresoras como (TGF-β) Clin Ther. 2004 Apr;26(4):447-59.
  • 8. Otros efectos - Inhibe la tirosin quinasa Inhibe la señalización intracelular Inhibe el factor nuclear kappa B Inhibe la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria (ICAM-1 y VCAM-1) - Inhibe la expresión de la IL-1 beta - Inhibe la producción de metaloproteasas (MMPs) - Inhibe la síntesis de dUMP Clinics of North America 2007; 33(1): 197-217.
  • 9. FARMACOCINÉTICA Clin Pharmacokinet 2005
  • 10. • Leflunomida • Metabolito activo - A771726 (Hep y GI) • Biodisponibilidad 80% • Conc. plasmática Max 6-12 h • Unión a proteínas A771726 99%
  • 11. Metabolismo A771726 CYP Glucurónidos de Hidroxi-metil A771726 1A2 2C19 3A4 Ácido trifluorometilanina – N - Oxanilico Orina - Bilis 43% 48% (96h) RECIRCULACIÓN
  • 12. • Volumen de distribución 0,13L/kg • Vida media 14 a 18 días. • Aclaramiento 20 – 30ml/h • Detectable Meses o años
  • 13. USOS - REUMATOLOGÍA • Artritis Reumatoidea • Artritis Psoriásica American College of Rheumatology Guidelines2002
  • 14. PRECAUCIONES CON EL TRATAMIENTO • Niveles de ALT Y AST • Hemograma con recuento diferencial de leucocitos y un recuento de plaquetas. - Antes de iniciar el tratamiento - Cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento - Cada ocho semanas
  • 15. DOSIS • Carga 100mg vía oral cada día por 3 días • Mantenimiento 10 a 20mg vía oral cada día • Efecto terapeútico 4 – 6 semanas Mejora hasta los 4 - 6 meses lin Ther. 2004 Apr;26(4):447-59
  • 16. PRESENTACIÓN • TABLETAS 10mg 20mg 100mg
  • 17. DOSIS EN POBLACIÓN ESPECIAL
  • 18. Leflunomide treatment in elderly patients with rheumatoid or psoriatic arthritis: retrospective analysis of safety and adherence to treatment • Estudio retrospectivo • Objetivo Evaluar seguridad y adherencia al tratamiento con leflunomida en ancianos con RA o con artritis psoriásica en comparación con los pacientes más jóvenes • Métodos 90 pacientes (80 AR y 10 con A. Psoriásica) (Italianos) 24 meses de seguimiento Dos grupos: <65 años (50) > 65 (40) Toxicidad, DAS 28, Evaluación global del médico. Drugs Aging. 2009;26(5):395-402.
  • 19. Leflunomide treatment in elderly patients with rheumatoid or psoriatic arthritis: retrospective analysis of safety and adherence to treatment • Resultados 30 pac (33,3%) interrumpieron LEF 17 pac < 65 a 13 > 65 a 10 Discontinuaron por falta de eficacia 21 discontinuaron por eventos adversos No diferencias entre eficacia o EA • Conclusiones Leflunomida útil y bn tolerado en pacientes ancianos Drugs Aging. 2009;26(5):395-402.
  • 20. Leflunomide for inflammatory arthritis in endstage renal disease on peritoneal dialysis: a pharmacokinetic and pharmacogenetic study. • Reporte de caso • Paciente de 78 + enfermedad renal terminal en dialisis + Artritis Psoriásica • LEF 10mg/día a los 3 meses 20mg/día • Teriflunomida (met. activo) – 5,2 y 23,2mg/L • Fracción libre 0,36 a 0,71% Ann Pharmacother. 2013 Mar;47(3):e15.
  • 21. Leflunomide for inflammatory arthritis in endstage renal disease on peritoneal dialysis: a pharmacokinetic and pharmacogenetic study. • Eficacia confirmada Disminución de dosis de prednisolona de 20mg a 6mg Actividad de enfermedad DAS28 5,46 y disminuyó a 4.03 Mejoría de la discapacidad Eventos adversos no relacionados con leflunomida Eficaz y seguro en falla renal en dialisis, no requiere ajuste Ann Pharmacother. 2013 Mar;47(3):e15
  • 22. Leflunomide in dialysis patients with rheumatoid arthritis--a pharmacokinetic study • Eliminación dialítica del metabolito activo de la leflunomida, teriflunomida (A77-1726), es insignificante. • La leflunomida se puede utilizar en pacientes con AR en diálisis sin ninguna modificación de dosis Clin Rheumatol. 2013 Feb;32(2):267-70
  • 23. INTERACCIONES • Acenocumarol – Warfarina Aumenta el efecto anticoagulante • Bleomicina – Clorambucil - Corticotropina Aumenta toxicidad hematológica • Rifampicina Aumenta el efecto de la leflunomida • Vincristina Aumenta el riesgo de toxicidad Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6. Epub 2007 May 18
  • 24. INTERACCIONES • • • • • • • • Adalimumab, Etanercept, Golimumab Anakinra, tocilizumab. Azatioprina Vacunas vivas (BCG, antrax, DPT, Hep. A y B, Papiloma virus) Ciclosporina Metotrexate Micofenolato Tacrolimus Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6. Epub 2007 May 18
  • 25. EVENTOS ADVERSOS
  • 26. HEPÁTICOS • • • • Hepatotoxicidad Dosis dependiente Por A771726 Elevación de enzimas hepáticas 2 U/L al año. • Elevación > 3v el valor normal (1,5 – 4,4%) • + Metotrexate aumenta riesgo 50% Rheumatic Diseases Clinics of North America 2004; 30(2): 237-55
  • 27. HEPÁTICOS • 2001 EMEA alerta potencial daño hepático severo Defensa al consumidor: LEF 150 eventos hepáticos severos, 56 Hx y 22 muertes • FDA revisó casos de toxicidad y comparó con DMARs Sin evidencia en el exceso de riesgo comparado con otros DMARs Clinics of North America 2007; 33(1): 197-217
  • 28. HEPÁTICOS • Si ALT (SGPT) 2 o 3 v, LS del RN Disminuir la dosis de 20 mg a 10 mg Realizar control de la función hepática semanal. • Persistencia del aumento de los niveles de ALT (SGPT) de más de 2v veces LS o elevaciones de más de 3v LS Suspender leflunomida e iniciar período de lavado. Monitorización de enzimas hepáticas hasta normalización Colestiramina 8g por 11 días Niveles plasma < 0,02mg/L a los 14 días Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  • 29. TOXICIDAD GI • • • • • • • Diarrea 17 – 32% Nauseas 10% Anorexia 7% Estomatitis aftosa Dolor GI 5% Vómitos 2% Colitis ulcerosa – enf. de Crohn < % Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  • 30. DERMATOLÓGICA • • • • • Alopecia reversible 8 - 16% Rash 10% Prurito 5% Dermatitis exfoliativa 3% Sindrome de Stevens Johnson, parapsoriasis y necrosis epidermica tóxica o eritema multiforme. Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  • 31. HEMATOLÓGICOS • Supresión de médula ósea en casos severos. • Leucopenia, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia • Pancitopenia < %. Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  • 32. RESPIRATORIOS • Neumonitis intersticial • Infecciones del tracto respiratorio superior Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  • 33. OTROS • Pérdida de peso • Hipertensión 2 - 18% Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  • 34. EMBARAZO • Teratogénico
  • 35. CONTRAINDICACIONES • • • • • • Insuficiencia hepática Inmunodeficiencia grave (SIDA) Afectación de médula ósea Infecciones graves Hipoproteinemia severa Lactancia o plan de embarazo Rev Esp Reumatol 2002;29(3):102-104
  • 36. POLIMORFISMOS
  • 37. POLIMORFISMOS • CYP1A2 • CYP2C19 • CYP2C9 DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 37:2061–2068, 2009
  • 38. Genetic polymorphism of CYP1A2 and the toxicity of leflunomide treatment in rheumatoid arthritis patients • Objetivo Investigar si polimorfismos genéticos de CYP1A2 , CYP2C19 y CYP2C9 influyen en la toxicidad leflunomida • Metodología 105 pacientes con AR. Determinación de alelos CYP1A2*1F, CYP2C19*2, CYP2C19*17, CYP2C9*2 y CYP2C9*3 Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:871–876.
  • 39. Genetic polymorphism of CYP1A2 and the toxicity of leflunomide treatment in rheumatoid arthritis patients • Resultados Pacientes con CYP1A2*1F genotipo CC tenían un riesgo 9,7 v > para toxicidad por leflunomida que pacientes CYP1A2*1F alelo A (P = 0,002, OR = 9.708 , IC 95% = 2,276 a 41,403) No asociación significativa entre genotipos CYP2C19 y 2C9 • Conclusión El alelo CYP1A2*1F esta asociado con mayor toxicidad de leflunomida en pac. con AR Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:871–876.
  • 40. Investigation of the Influence of CYP1A2 and CYP2C19 Genetic Polymorphism on 2-Cyano-3-hydroxy-N-[4 (trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide (A77 1726)Pharmacokinetics in Leflunomide-Treated Patients with Rheumatoid Arthritis • CYP1A2 y CYP2C19 involucrados en la transformación de la leflunomida a metabolito activo A77 1726 • Objetivo Investigar si PMF en CYP1A2 y CYP2C19 influyen en la farmacocinética de la leflunomida, la respuesta al tratamiento y la aparición de reacciones adversas a medicamentos DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 37:2061–2068, 2009
  • 41. Investigation of the Influence of CYP1A2 and CYP2C19 Genetic Polymorphism on 2-Cyano-3-hydroxy-N-[4 (trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide (A77 1726)Pharmacokinetics in Leflunomide-Treated Patients with Rheumatoid Arthritis • 67 pacientes con AR, 4 con poliartritis y psoriasis tratados con leflunomida • Aclaramiento de A77 1726 fue 71 % > en los portadores del alelo CYP2C19 * 2 • No modifica toxicidad, pero si rta al tratamiento DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 37:2061–2068, 2009
  • 42. Investigation of the Influence of CYP1A2 and CYP2C19 Genetic Polymorphism on 2-Cyano-3-hydroxy-N-[4 (trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide (A77 1726)Pharmacokinetics in Leflunomide-Treated Patients with Rheumatoid Arthritis • Pacientes con PCR >8,5mg/L, tuvieron concentración plasmática 49,7 - 39,0 mg/L PCR <8,5mg/L, concentración plasmática 24,8 – 13,7 mg/L (p:0,015) DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 37:2061–2068, 2009
  • 43. Polymorphisms in cytochrome P450 2C19 enzyme and cessation of leflunomide in patients with rheumatoid arthritis • Estudio de cohorte retrospectivo • Polimorfismos: CYP2C19*2 (rs4244285), CYP2C19*17 (rs12248560), ABCG2 421C > A(rs2231142), CYP1A2*1F (rs762551) y DHODH 19C > A ( rs3213422 ) Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R163
  • 44. Polymorphisms in cytochrome P450 2C19 enzyme and cessation of leflunomide in patients with rheumatoid arthritis • ABCG2 genotipo se asocia con la diarrea . • Fenotipo CYP2C19 se asocia con la toxicidad • CYP2C19 intermedia y metabolizadores lentos tienen concentraciones teriflunomida inferiores = Bajo beneficio Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R163
  • 45. Association of DHODH haplotype variants and response to leflunomide treatment in rheumatoid arthritis • Determinar si variaciones en el gen que codifica DHODH, podrían ser biomarcadores que podrían utilizarse para racionalizar el suministro de este fármaco. • 6 haplotipos en DHODH en 56 pacientes con AR + LFM • Rta clínica Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R163
  • 46. Association of DHODH haplotype variants and response to leflunomide treatment in rheumatoid arthritis • Un haplotipo DHODH seis se asoció con una respuesta terapéutica reducida (p = 0,008). • Una variante funcional puede predisponer a la reducción de la eficacia de leflunomida. Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R163
  • 47. ESTUDIOS EVENTOS ADVERSOS
  • 48. Liver toxicity is rare in rheumatoid arthritis patients using combination therapy with leflunomide and methotrexate. • Objetivo Evaluar la incidencia de toxicidad hepática en pacientes con AR activa utilizando LEF + MTX, comparado con MTX en monoterapia • Métodos: Febrero – septiembre / 2009 97 pacientes en Hx Brasíl Hepatotoxicidad: aumento de al menos 2v el límite superior normal de las enzimas hepáticas Rev Bras Reumatol 2011;51(2):138-144
  • 49. Liver toxicity is rare in rheumatoid arthritis patients using combination therapy with leflunomide and methotrexate. • Resultados Incluyeron 71 pacientes 36,6% = 20-25mg/sem MTX 63,4 = 20-25 mg/sem MTX + 20 mg/día de LEF MTX + LEF: 11,1% niveles alterados de enzimas hepáticas MTX: 11,5% niveles alterados de enz. Hepáticas • Conclusión: MTX + LEF generalmente seguro Rev Bras Reumatol 2011;51(2):138-144
  • 50. Anxiety, depression and suicidal ideation in patients with rheumatoid arthritis in use of methotrexate, hydroxychloroquine, leflunomide and biological drugs. • Objetivos Prevalencia de ansiedad, depresión e ideación suicida en pacientes con AR y fármacos de la monoterapia y de la seguridad del tratamiento combinado. • Métodos 105 pacientes con AR y T/to (MTX, LEF, HCQ, Biolog.) Entrevista neuropsiquiátrica internacional Escala de Beck para ideación suicida Escala de ansiedad y depresión Compr Psychiatry. 2013 Nov;54(8):1185-9.
  • 51. Anxiety, depression and suicidal ideation in patients with rheumatoid arthritis in use of methotrexate, hydroxychloroquine, leflunomide and biological drugs. • Resultados Leflunomida y metotrexate puntuaciones mas bajas de ideación suicida Leflunomida menos deterioro mental que otros grupos Biológicos mayor puntuación en todas las escalas Compr Psychiatry. 2013 Nov;54(8):1185-9.
  • 52. Pregnancy Outcome in Women Exposed to Leflunomide Before or During Pregnancy • 45 mujeres embarazadas entre 1999 y 2009 16 expuestas durante el 1er trimestre 29 expuestas antes de la concepción • 2 RN con malformaciones de las madres que estuvieron expuestas durante el embarazo American College of Rheumatology Vol. 64, No. 7, July 2012, pp 2085– 2094
  • 53. Pregnancy Outcome in Women Exposed to Leflunomide Before or During Pregnancy American College of Rheumatology Vol. 64, No. 7, July 2012, pp 2085– 2094
  • 54. ESTUDIOS EFICACIA Y COMPARATIVOS
  • 55. Leflunomide in monotherapy of rheumatoid arthritis: meta-analysis of randomized trials • Objetivos Evaluar la eficacia y seguridad de la leflunomida en comparación con placebo, el MTX y SFZ en monoterapia de AR AR. • 7 ECC-A 2.861 pacientes 1.432 leflunomida 312 placebo 133 SFZ 922 MTX • No diferencias significativas entre los efectos del tratamiento con leflunomida y metotrexato. • Monoterapia leflunomida más eficaz que el placebo POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2012; 122
  • 56. Efficacy and Safety of Leflunomide in the Treatment of Psoriatic Arthritis and Psoriasis • ECC aleatorizado, doble ciego • Objetivos Evaluar la eficacia y seguridad de la leflunomida en paciente con A. Psoriásica activa y psoriasis. • Métodos 190 pacientes 100mg por 3 días carga – 20mg/ día oral por 24 sem (LFM vs Plac) Criterios de rta a la A. Psoriásica, eficacia y seguridad • Resultados – semana 24 56/95 pac con LFM respondedores 27/91 pac con Placebo responedores American College of Rheumatology Vol. 50, No. 6, June 2004,1939–1950
  • 57. Efficacy and Safety of Leflunomide in the Treatment of Psoriatic Arthritis and Psoriasis • Resultados Leflunomida mejora criterios ACR y severidad de psoriasis EA: diarrea, aumento de ALT • Conclusión LFM eficaz en el t/to de A. Psoriásica Alternativa segura American College of Rheumatology Vol. 50, No. 6, June 2004,1939–1950
  • 58. Rheumatoid arthritis Evaluation of Leflunomide further Insights into its Efficacy RELIEF J Rheumatol 2001;28(Suppl 63):105.
  • 59. Rheumatoid arthritis Evaluation of Leflunomide further Insights into its Efficacy RELIEF • Objetivos • Valoración tasa de respuesta DAS28, en la seguridad de la monoterapia y de la seguridad del tratamiento combinado. • Resultados después de un año de tratamiento 71% de los pacientes iniciales mantuvieron el tratamiento 25% presentó actividad baja de la enfermedad - DAS28 menor de 3,2. 13% presentaba criterios de remisión de la AR (DAS28 < 2,6) J Rheumatol 2001;28(Suppl 63):105.
  • 60. Rheumatoid arthritis Evaluation of Leflunomide further Insights into its Efficacy RELIEF • Los efectos adversos No diferentes a los descritos en la literatura • Proporción de pacientes que permanecieron con el tratamiento: Mayor que la observada en los estudios previos con metotrexato y sulfasalazina. Las alteraciones de la función hepática fueron disminuyendo a lo largo del estudio, y no se observaron efectos secundarios graves ni hematológicos ni cutáneos J Rheumatol 2001;28(Suppl 63):105.
  • 61. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 2003 ;42:1322-8.
  • 62. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis • Duración del estudio 24 meses • Resultados Lelunomida y metotrexato fue bien tolerado durante las 48 semanas del estudio. La ausencia de una dosis de carga parece reduce incidencia de diarreas, náuseas y elevaciones de enzimas hepáticas. • LEF + MTX eficaz en pacientes con AR activa a pesar del tratamiento con metotrexato en monoterapia. • 6 meses del estudio: Disminución de la elevación de enzimas hepáticas, comparado con los primeros 6 meses, en los pacientes que se mantuvieron con el tratamiento combinado . 10 Arthritis Rheum 2003;42:1322-8.
  • 63. Benefit-risk assessment of leflunomide: an appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis 10 years after licensing • Revisión sistemática • Leflunomida es comparable al metotrexato , pero mejor que la sulfasalazina a los 24 meses en un solo estudio • Tolerancia más alta que la tasa de retiros esperados debido a la toxicidad y la falta de eficacia en comparación con metotrexato. Drug Saf. 2009;32(12):1123-34
  • 64. Benefit-risk assessment of leflunomide: an appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis 10 years after licensing • Eventos adversos reportados Malestar GI, hipertensión, dolor de cabeza, hepatotoxicidad, pérdida de cabello, predisposición a la infección y la neuropatía periférica. • Incidencia de EA GI para leflunomida es similar a la sulfasalazina, pero superior a los observados con metotrexato. • La leflunomida en combinación con metotrexato o sulfasalazina es un régimen eficaz • El metabolito activo de la leflunomida es teratogénica en estudios en animales. Drug Saf. 2009;32(12):1123-34
  • 65. The SMILE study -- safety of methotrexate in combination with leflunomide in rheumatoid arthritis. • Estudio multicéntrico, transversal, restrospectivo. • 25 reumatólogos • Análisis comparativo para LFN, MTX, LFN + MTX, no LFN ni MTX. J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .
  • 66. The SMILE study -- safety of methotrexate in combination with leflunomide in rheumatoid arthritis. • Resultados 2.975 pacientes, 74 % M , 26 % V , Edad media 62 a MTX en monoterapia - 52,2 % LEF monoterapia 7,3% MTX más LEF 13.9 % No MTX ni LEF 26.6 %. Enfermedad hepática: 8.1 % de los pacientes MTX en monoterapia – 12% LEF monoterapia – 16% MTX más LEF – 19% No MTX ni LEF 14% J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .
  • 67. The SMILE study -- safety of methotrexate in combination with leflunomide in rheumatoid arthritis. • Resultados Neutropenia MTX en monoterapia – 2,3% LEF monoterapia – 5,5% MTX más LEF – 3,9% No MTX ni LEF 4,2% • Conclusión: MTX + LFN bien tolerado, EA similares a monoterapia o T/to con otro grupo de DMARs J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .
  • 68. Leflunomide or Methotrexate for Juvenile Rheumatoid Arthritis • ECC aleatorizado • Eficacia y seguridad del MTX y LFM en AR juvenil • Pacientes 3 – 17 años T/to MTX (0,5mg/kg max 25mg) o LFM 10mg/día 16sem Seguido de 32 semanas Evaluación ACR pedíatrico + % del índice de mejoría cada 4 sem (16s) cada 8 semanas (32s) N Engl J Med 2005;352:1655-66.
  • 69. Leflunomide or Methotrexate for Juvenile Rheumatoid Arthritis • 94 pacientes 86 completaron 16 semanas 70 pac. 32 sem • 16 semanas – 48 semanas 89 vs 68% - MTX vs LFM (ACR pedi) 52,8 vs 44,4 % (% de índice de mejoría) • EA: Síntomas GI, cefalea, nasofaríngeos. Aumento de transaminasas > en MTX • > mejoría clínica con MTX. N Engl J Med 2005;352:1655-66.
  • 70. GRACIAS