Evaluacion de un estudio de medicamentos

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Evaluacion de un estudio de medicamentos

  1. 1. ¿CUANDO PODEMOS DECIR QUELOS RESULTADOS DE UN ESTUDIO SON VALIDOS Y APLICABLES?
  2. 2. La calidad de los ensayos clínicos publicados: Las evidencias bajo sospechaPublicación de datos parciales:Estudio CLASS (JAMA 2000): celecoxib,diclofenaco e ibuprofeno enosteoartritis y AR.Menor incidencia de ulcerassintomáticas que los AINEsDefectos de diseño: resultados delos primeros meses de tratamiento, a12 meses no hay diferencias.
  3. 3. Nuevas evidencias que cambian las cosas• Terapia hormonal sustitutiva (WHI)16.608 mujeres para evaluar riesgos ybenefMayor riesgo CV (corto) y CA mama(largo) (estudios previos observacionalesmostraban lo contrario)  no enprevención primaria
  4. 4. Ensayos pequeños que justifican un registro• Autorizacion de Rasburicasa por la EMA con base a 5 estudios (uno fase III con 52 pacientes pediatricos en comparacion al alopurinol) Muestra pequeña para evaluar incidencias a nivel renal.
  5. 5. 2. APRENDER A LEER ENTRE LÍNEAS
  6. 6. Tipos de Validez Validez Interna Validez externa• Plantea si los resultados • Informa sobre aplicabilidad de obtenidos proporcionan las conclusiones del mismo a una respuesta correcta otros pacientes de acuerdo a según el objetivo del aspectos como: estudio. • Definición de la enfermedad• Ausencia de sesgos en el • Criterios de selección de los diseño, ejecución y sujetos análisis. • Intervención como referencia, pauta y dosis
  7. 7. Validez internaEfecto observado debido a la intervención quehan recibido el grupo intervención y el grupocontrol y no a otros factores Falsa conclusión
  8. 8. Aspectos básicos de la validez internaUn buen nivel de validez se da por:1. Asignación aleatoria.2. Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.3. Análisis por intención de tratar.
  9. 9. 1. Asignación Aleatoria• Grupo control• Grupo intervenciónIntervención del Azar distribuciónequilibradada de todas las variablesconocidas y desconocidas.Tamaños de muestra reducidos:asignación estratificada o porbloques
  10. 10. 2. Seguimiento exhaustivo de todos los sujetosResponde a:-Se ha tenido en cuenta a todos los pacientes en los resultados?-Se ha realizado un seguimiento completo a los pacientes?siempre existe un número de pacientes que no pueden serseguidosdropouts: Información sobre los abandonosWithdrawals: Pacientes que interrumpen el seguimiento y seretiranEas o criterios de exclusión
  11. 11. 2. Seguimiento exhaustivo de todos los sujetosSi las características son diferentes a los sujetos quecompletan el estudio / debidos a la intervención invalidalas conclusiones.Recomendaciones del grupo CONSORT diagrama de flujo(contar pérdidas de pacientes de cada fase del ensayo)1. reclutamiento.2. Asignación3. Seguimiento4. Análisis
  12. 12. RECLUTAMIENTOASIGNACION SEGUIMIENTO ANALISIS
  13. 13. 3. Análisis por la intención de tratarExclusión de sujetos por no seguimientodel protocolo  sesgo de comparación.Sujetos se incluyen en el grupo al que hansido asignados independiente sirecibieron o no correctamente laintervención, seguimiento o evaluación.Refleja lo que ocurre realmente en lapractica clínica
  14. 14. 3. Análisis por la intención de tratarAnálisis que incluye a todos los pacientes en los grupos a los que fueron aleatoriamente asignados independientemente que cumplieran o no los criterios de inclusión, tratamiento o desviación y abandono del tratamiento.“Análisis que se realiza sobre los pacientes reclutados yaleatorizados que han recibido al menos una dosis delmedicamento correcto según aleatorización”
  15. 15. Análisis por intención de tratar modificado• Ejemplo estudio comparación entre Vosiconazol o Anfotericina B en sospecha de infección por hongos.Analiza:Pacientes que cumplen criterios del análisis porintención a tratar y además presentan Dxconfirmado o probable de infección fúngicarealizado por un grupo independiente
  16. 16. Análisis por protocolo• Estudia los pacientes de ambos grupos que han seguido el protocolo completo• Algunos estudios incluyen AIT y AP. Resultado de la eficacia en pacientes en optimas condiciones y los reales
  17. 17. Intención a tratar• Análisis que evalúan la seguridad de un fármaco  ITT ya que el motivo para que un sujeto abandone el estudio pudo ser debido a una RA.• Bioequivalencia, ayuda a concluir con mas facilidad que los resultados no son estadísticamente significativos sino demostrar la equivalencia
  18. 18. Ejemplo
  19. 19. Aspectos secundariosEnmascaramientoComparabilidad inicial de los gruposComparabilidad de los grupos debe mantenerse a lo largo de todo el seguimientoVariables intermedias o vicariantes
  20. 20. Enmascaramiento• Simple, doble, triple• Mejor: doble ciego• Disminución sesgo
  21. 21. Comparabilidad inicial de los grupos• Evaluación de la comparabilidad inicial  Asignación aleatoria no asegura el equilibrio de variables relevantes  muestras pequeñas• No similaridad , el análisis estadístico permite controlar la influencia de la diferencia y estimar el efecto del tratamiento
  22. 22. Comparabilidad de los grupos debemantenerse a lo largo de todo el seguimiento • Detección de sucesos entre el seguimiento, modificar la intervención o administrar otros tratamientos cointervención o dosis equivalentes entre medicamentos.
  23. 23. Variables intermedias o vicariantes• Debe presentar una asociación consistente , fuerte e independiente con el desenlace• Para evaluar resultados de eficacia• Deben reflejar el resultado final de manera convincente  fortaleza de las conclusiones
  24. 24. Variables intermedias o vicariantes
  25. 25. Resumen. Validez interna
  26. 26. Para la revisión crítica de un ensayo clínico puedeemplearse la escala de A. Jaddad que permitedescartar ensayos de baja calidad
  27. 27. 2. Eficacia y validez externa o Aplicabilidad: hacia la efectividad.Ensayos clínicos dan resultados de eficacia pero nosinteresa conocer la efectividad al aplicarlo a lospacientes.Se asocia al carácter multicéntrico (diferenteprocedencia, cultura y estilos de vida)Criterios de selección, pauta y dosis del tratamientoadecuadas al problema de salud
  28. 28. 2. Eficacia y validez externa o Aplicabilidad: hacia la efectividad.Tener en cuenta:• ¿es el fármaco con que se compara, el estándar adecuado y el que se emplea en la práctica habitual de mi hospital?• ¿En caso de que el fármaco de comparación no sea el estándar de mi hospital, aporta el ensayo pivotal evidencia indirectas de utilidad?• ¿las características basales de mis pacientes son similares a las del ensayo?criterios de selección• ¿Los resultados pueden aplicarse a mi práctica?• ¿El seguimiento clínico y asistencial de mis pacientes es similar a las del ensayo?• En los ensayos en que se utiliza una variable intermedia ¿Es ésta consistente con el resultado final?• ¿Se han tenido en cuenta todos los desenlaces clínicamente importantes?
  29. 29. 2. Eficacia y validez externa oAplicabilidad: hacia la efectividad.
  30. 30. 3. Relevancia de los resultadosUna intervención no debe basarseexclusivamente en el resultado de unaprueba de significación estadística.Debe realizar una estimación de lamagnitud del efecto.Estimación de la precisión con susintervalos de confianza
  31. 31. Forma de presentar la magnitud del efecto3 tipos de variables: En la mayoría de los estudios1. Binarias pivotales se emplean variables binarias (si/No) :2. Continuas % muertes3. Curvas de %curación de pacientes supervivencia o “Time % pacientes con respuesta clínica to an event”
  32. 32. Variables binarias Medidas absolutas: Medidas relativas: (diferencia entre frecuencias (cociente entre las del resultado en cada grupo) frecuencias) • Reducción absoluta del • Reducción relativa del riesgo (RAR) riesgo (RRR) • Número necesario a • Riesgo relativo del tratar (NNT) grupo tratamiento respecto al control (RR)RR y OR: Estudios observacionales,ensayos clínicos y meta-análisis • Odds ratio (OR)
  33. 33. Medidas absolutas: Concepto y cálculo de RARDiferencia de eficacia entre los dos grupos. Proporción de sucesos grupo control – proporción de sucesos grupo intervención
  34. 34. Medidas absolutas: Concepto y cálculo del NNT NN de pacientes a tratar para producir una unidad adicional de eficacia- Cálculo fácil cuando la medida de eficacia seaexpresada en variables binarias.- Útil para los cálculos farmacoeconómicos. NNT= 1/RAR Si en RAR está en porcentaje: NNT=100/RAR
  35. 35. Medidas absolutas: Concepto y cálculo del NNT
  36. 36. Medidas Relativas: Concepto RRR (reducción relativa del riesgo)Diferencia en la proporción de acontecimientos del control y el deltratamiento dividido por la proporción de acontecimientos del control RRR= (1-RR)x100
  37. 37. Medidas Relativas: Concepto y cálculo de RRRiesgo relativo:Prop. de eventos del grupo intervención / prop. grupo de Valor de 1= No hay diferenciasreferencia o control. <1 (denominador) o >1Ejemplo: (numerador) = La diferenciaProporción de pacientes que sufre EA con el tratamientoestándar es 0.10 y la deles grande 0.125 el RR es: entre grupos grupo en estudio0.125/0.1=1.25
  38. 38. Medidas Relativas: Concepto y cálculo de OR• Odds Ratio: odds sobre odds• Resultado global comparadoMetaanálisis• Odds Razón en que: Numerador: probabilidad de que ocurra un suceso Denominador: probabilidad que tal suceso no ocurra OR= p1/(1-p1) : p2/ (1-p2)
  39. 39. Medidas Relativas: Concepto y cálculo de OR (es retrospectivo)Ejemplo: OR= p1/(1-p1) : p2/ (1-p2)Después de un tratamiento antibiótico en un grupo de10 pacientes, 4 presentan diarrea y en el grupo decontrol de 10 pacientes, 1 presenta diarrea. Calcule elOR:Odds 1: 4/6=0.66Odds 2: 1/9=0.11OR= 0.66/0.11=6 hay 6 veces mas riesgo de desarrollardiarrea en el grupo con antibiotico versus el grupocontrol.
  40. 40. Medidas Relativas: Concepto y cálculo de OR
  41. 41. Relación entre RR y OR
  42. 42. Relación entre RR y OR• RR es un cociente de relación de proporciones y el OR cociente o relación de dos odds.• Expresan lo mismo pero utilizan escalas numéricas diferentes. Proporciones= entre 0 y 1 Odds= 0 e infinito (mayor cuando la incidencia de sucesos es >10%) los IC también aumentan
  43. 43. Relación entre medidas absolutas y relativasUn RR o un OR son difíciles de traducir enbeneficio si no se pasan a medidas absolutas.- El RAR y el NNT se calculan a partir del RR si seconoce la incidencia.
  44. 44. Relación entre medidas absolutas y relativas
  45. 45. Relación entre medidas absolutas y relativas
  46. 46. Precisión con que se estima el efecto• Todas las magnitudes se deben acompañar de IC del 95%• Cuanto mayor es el número de sujetos, mayor la precisión y más estrecho el IC.• Cuando las medidas son RAR o RRR si el IC del 95% incluye un 0 no es estadísticamente significativo, debe excluirlo.• Cuando se aplica a un RR u OR no debe tocar el 1.
  47. 47. Variables continuas: Diferencia de mediasResultados en variables continuas, deben tenertabla con:-La media.-desviación estándar entre los dos grupos-Diferencia absoluta de medias con sus IC*No es posible calcular el NNT
  48. 48. Variables continuas
  49. 49. Variables continuas: Diferencia de medidas• Evalúa tiempo mediano de supervivencia o recaída
  50. 50. Curvas de supervivencia y Hazard Ratio• Time to an event= resultados en forma de HR (diferencia entre dos curvas de supervivencia)• Representa la reducción del riesgo de muerte/evento del grupo Tto Vs control durante el tiempo del estudio.• Relación de las funciones Hazard. HR= Hazard grupo A/ Hazard grupo B
  51. 51. Curvas de supervivencia y Hazard Ratio• HR: riesgo instantáneo de desarrollar un evento en un momento determinado Es una medida relativa que expresa la relación de eventos entre dos grupos no en un punto particular sino como medida final.Interpretación:Grupo A=1 vs B=0.651-0.65= 0.35  Cambiar a porcentajeEl tratamiento del grupo A disminuye el Riesgo relativo de muerte en un 35%con respecto al B en cualquier momento del seguimiento.
  52. 52. Curvas de supervivencia y Hazard Ratio• También permite calcular el RAR y NNT de acuerdo a determinado tiempo en la gráfica: 1 año, 3 años, etc.• Datos de riesgo de cada grupo y diferencia de riesgos.
  53. 53. Relevancia clínica de los resultadosAnterior + 2 puntos básicos:-Magnitud del efecto de relevancia clínica (punto devista clínico y estadístico)Punto de vista clínico: (subjetivo)-variabilidad de los resultados en un medio asistencial-En estudios de no inferioridad y bioequivalencia: valordelta (valor de la media de diferencias mínimasclínicamente relevantes)
  54. 54. BIOEQUIVALENCIA INNOVADOR GENERICO CpCp 12 PERSONAS t 12 PERSONAS t INNOVADOR GENERICO LAVADO CpCp t t 12 PERSONAS 12 PERSONAS
  55. 55. BIOEQUIVALENCIA INNOVADOR GENERICO CpCp 24 PERSONAS t 24 PERSONAS t INNOVADOR VS GENERICO Cp Cmax Cmax Tmax ABC ABC tmax t 80% Y 125% DE SIMILITUD 24 PERSONAS
  56. 56. Punto de vista clínico-estudios de superioridad: tamaño de la muestra-valores de relevancia clínica: medidas de calidad devida (QoL)-parámetros de agencias evaluadoras (FDA)mediciones de eficacia de acuerdo a variables: ej:retrovirales valor delta del orden 10-12%-Opinión clínica de acuerdo a la enfermedad y variablesevaluadas.
  57. 57. Las evidencias de equivalencia terapéuticaDeterminar el estudio clínico:• Estudios de superioridad, equivalencia o no inferioridad.De acuerdo al estudio, la equivalencia terapéutica se clasifica en5 niveles de evidencia:
  58. 58. BIBLIOGRAFÍA4º curso. Evaluación y selección de medicamentos.Manual para la evaluación de nuevos fármacos.

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