Eficacia vs Efectividad en Terapia Cardiovascular

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  • De acuerdo a los siguientes conceptos y aspectos metodológicos:
  • Poirque es mas cercano a las condiciones reales
  • Hay variables duras que se evaluan en el resultado como la mortalidad, otras son las intermedias o secundarias. Ej warfarina dabigatran son quivalentes pero una produce menos sangrado (variable secundaria)
  • Cuantas veces es más orobable que ocurra un suceso en un grupo en comparacion al otro
  • Eficacia vs Efectividad en Terapia Cardiovascular

    1. 1. USO SEGURO DE MEDICAMENTOS EFICACIA VS EFECTIVIDAD en terapia cardiovascular JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc. DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA www.evidenciaterapeutica.com
    2. 2. TENGO UN TESORO…… NO SE COMPARA CON LA PLATA NI CON EL ORO….
    3. 3. ““...si no fuera por la gran...si no fuera por la gran vvariabilidadariabilidad entreentre los pacienteslos pacientes lla medicina podría sera medicina podría ser consideradaconsiderada ccomo una ciencia y no un arteomo una ciencia y no un arte”” ““The Principles and Practice of Medicine”The Principles and Practice of Medicine” William Osler, 1892William Osler, 1892
    4. 4. Variabilidad en la respuestaVariabilidad en la respuesta ““La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismosLa excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos en los que son observados impone respeto por el hecho que no hay dosen los que son observados impone respeto por el hecho que no hay dos pacientes iguales”pacientes iguales” EFICACIAEFICACIA TOXICIDADTOXICIDAD EFECTIVIDADEFECTIVIDAD C. Bernard 1895C. Bernard 1895
    5. 5. ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO ENSAYOS CLINICSO CONTROLADOS APROBACIÓN EVALUACIÓN POST-MARKETING FASE I 3 AÑOS VOLUNTARIOS SANOS FASE II 3 AÑOS PACIENTES SELECCIONADOS FASE III 4 AÑOS ECC FASE IV-A 2 AÑOS EXPERIENCIA PRELIMINAR FASE IV-B 8 AÑOS USO EN POBLACIÓN GENERAL FASE IV-C > 10 AÑOS EFECTOS CRÓNICOS Efectos adversos esperados Dosis dependientes Efectos no esperados en algunos pacientes Eventos de hipersensibilidad Idiosincráticos Cáncer y otras patologías EFICACIA EFECTIVIDAD
    6. 6. Introducción
    7. 7. ¿Que es un fármaco? • Se entiende por fármaco, cualquier sustancia biológicamente activa, capaz de modificar el metabolismo de las células sobre las que hace efecto • Composición definida con un efecto farmacológico • ¿Cuál es el proceso del Desarrollo y Descubrimiento de Fármacos?
    8. 8. La tecnología impacta este proceso Identificar la enfermedad Aislar la proteína Encontrar el fármaco Pruebas preclínicas GENOMICA, PROTEOMICA & BIOFARM. CRIBADO DE ALTO RENDIMIENTO MODELADO MOLECULAR CRIBADO VIRTUAL QUIMICA COMBINATORIA MODELOS ADME IN VITRO & IN SILICO Potencialmente produce muchas más dianas, personalizadas o no Cribado de hasta 100,000 compuestos por día para probar su actividad contra la proteína Usar una computadora para predecir la actividad Producir rápidamente un vasto número de compuestos Las graficas y modelos por computadora ayudan a mejorar la actividad Modelos computarizados y de tejidos comienzan a reemplazad las pruebas en animales
    9. 9. Química Combinatoria • Al combinar “bloques de construcción” molecular, podemos crear un gran número de moléculas diferentes muy rápidamente • Usualmente involucra a una molécula “plataforma”, y grupos de compuestos que han reaccionado con la plataforma para colocar diferentes estructuras en “puntos de unión”
    10. 10. Ejemplo de Biblioteca Combinatoria NH R1 R2 R3 Plataforma grupos-“ R” R1 = OH OCH3 NH2 Cl COOH R2 = fenilo OH NH2 Br F CN R3 = CF3 NO2 OCH3 OH fenoxy Ejemplos NH OH CF3 OH NH OH O CH3 NH C OH OHO CF3 NH C OH OHO O Para esta pequeña biblioteca el número de posibles compuestos es de 5 x 6 x 5 = 150
    11. 11. Puntos de Química Combinatoria • Cuales grupos-R escoger • Cuales bibliotecas hacer – ¿“Llenar” la colección existente de compuestos? – ¿Orientadas a un proteína en particular? – ¿Tantos compuestos como se posible? • El perfil computacional de las bibliotecas puede ayudar – “Bibliotecas virtuales ” pueden ser evaluadas en la computadora
    12. 12. Query N O O N N O O O O N N N N NN N N O N N O O N O O N O O 2D Búsqueda de Subestructuras
    13. 13. 3D Búsqueda de Subestructuras • Relaciones espaciales • Define intervalos para distancias y ángulos • Conformación almacenada – generalmente la de más baja energía C (u ) O ( s 1 ) O ( s 1 ) A A [ O ,S ] O 3 . 6 - 4 . 6 Å 3 . 3 - 4 . 3 Å 6 . 8 - 7 . 8 Å
    14. 14. O O N a b c a = 8.62 0.58 Angstroms b = 7.08 0.56 Angstroms c = 3.35 0.65 Angstroms+- +- +- O O O O OO N O O O N N N O O O O O O N N N N S O O O O P O O O P O O P O O O O N N N N N O O O O O N N N O N O O O 3D Búsqueda de Subestructuras
    15. 15. Antecedentes
    16. 16. Talidomida
    17. 17. EL CASO DE LA TALIDOMIDA
    18. 18. Contexto Histórico • La tragedia de la talidomida cambió el modo en que los medicamentos se desarrollan, prueban y regulan, ampliando la autoridad de la FDA considerablemente.
    19. 19. Proceso I+ D de un Medicamento: Regulación Tiempo (años) Fases en I + D Moléculas candidatas Costo (mill €) Fase clínica Toxicología Animal Desarrollo químico Desarrollo farmacéutico Preclínica Clínica Registro Síntesis Desarrollo biológico Tamizaje farmacológico Registro patente PEI IND Solicitud aprobación Lanzamiento I II III ~100 sanos ~300 pacientes ~3000 pacientes 5000 15-8 8-4 13-2 1 0 550 IV 4 100 12 Millones de pacientes
    20. 20. Fase Preclínica
    21. 21. Estudios preclínicos (Fase 0) Estudios in vitro: farmacodinamia. Estudios en animales Resultados no concluyentes Definir índice terapéutico Estudios farmacocinéticos. Estudios toxicológicos
    22. 22. Índice Terapéutico (IT): 50 50 DE DL IT = Índice de Seguridad (IS): 99 1 DE DL IS = F A S E 0 – Etapa Preclínica
    23. 23. Evaluación clínica
    24. 24. Seguridad-seguridad- seguridad Medicamentomedicamento ó Duración de meses a un año Fase I ¿Por qué?
    25. 25. • Dosis segura recomendada • Perfil de toxicidad • Farmacocinética y farmacodinamia Pero… ¿en realidad el fármaco produce algún efecto terapéutico? Al terminar Fase I…
    26. 26. Fase II ¿Por qué? 1) Acción terapéutica  Si funciona o no ¿ ?
    27. 27. 2)Dosis óptima  Si es la adecuada o no, que dosis es la mejor para lograr resultados Fase II ¿Por qué?
    28. 28. 3) Efectos indeseables  ¿Aparecieron efectos secundarios? Fase II ¿Por qué? medicamento
    29. 29. Farmacólogos clínicos e investigadores clínicos Fase II ¿Por quiénes?
    30. 30. Fase III • Establecer el valor terapéutico. • Ensayo clínico comparativo. • Se compara la eficacia y seguridad del nuevo fármaco contra uno estándar.
    31. 31. Pacientes escogidos al azar Nuevo fármaco Tratamiento estándar Estudios aleatorizados ¿Por qué al azar, porque doble ciego?
    32. 32. SALIDA Pacientes con la misma condición y un Tx asignado al azar y ciego META Duración similar para opciones terapéuticas, idéntico manejo clínico en todo lo que no sea el tratamiento asignado
    33. 33. Conjunto de métodos, observaciones y registros obtenidos durante el uso extendido de un medicamento en la etapa de su comercialización, para detectar reacciones adversas y los Problemas Relacionados con los Medicamentos (PRM) Fase IV Farmacovigilancia
    34. 34. • Post-aprobación o Post-comercialización • Se evalúan nuevas indicaciones, nuevas aplicaciones, nuevos efectos terapéuticos. • Se detectan reacciones adversas previamente desconocidas. • Se definen áreas no estudiadas previamente: -Dosificación en ancianos -Dosificación en niños -Enfermos con falla renal • Es importante “vigilar” lo que sucede.   Fase IV Farmacovigilancia
    35. 35. ¿CUANDO PODEMOS DECIR QUE LOS RESULTADOS DE UN ESTUDIO SON VALIDOS Y APLICABLES? APRENDER A LEER ENTRE LÍNEAS
    36. 36. Tipos de Validez Validez Interna • Plantea si los resultados obtenidos proporcionan una respuesta correcta según el objetivo del estudio. • Ausencia de sesgos en el diseño, ejecución y análisis. Validez externa • Informa sobre aplicabilidad de las conclusiones del mismo a otros pacientes de acuerdo con aspectos como: • Definición de la enfermedad • Criterios de selección de los sujetos • Intervención como referencia, pauta y dosis
    37. 37. Aspectos básicos de la validez interna Un buen nivel de validez se da por: 1.Asignación aleatoria. 2.Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos. 3.Análisis por intención de tratar. Un buen nivel de validez se da por: 1.Asignación aleatoria. 2.Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos. 3.Análisis por intención de tratar.
    38. 38. RECLUTAMIENTO ASIGNACION SEGUIMIENTO ANALISIS
    39. 39. 3. Análisis por la intención de tratar Exclusión de sujetos por no seguimiento del protocolo  sesgo de comparación. Sujetos se incluyen en el grupo al que han sido asignados independiente si recibieron o no correctamente la intervención, seguimiento o evaluación. Refleja lo que ocurre realmente en la practica clínica
    40. 40. Aspectos secundarios Enmascaramiento Comparabilidad inicial de los grupos Comparabilidad de los grupos debe mantenerse a lo largo de todo el seguimiento Variables intermedias o vicariantes Enmascaramiento Comparabilidad inicial de los grupos Comparabilidad de los grupos debe mantenerse a lo largo de todo el seguimiento Variables intermedias o vicariantes
    41. 41. Variables intermedias o vicariantes • Debe presentar una asociación consistente , fuerte e independiente con el desenlace • Para evaluar resultados de eficacia • Deben reflejar el resultado final de manera convincente  fortaleza de las conclusiones
    42. 42. Resumen. Validez interna
    43. 43. Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede emplearse la escala de A. Jaddad que permite descartar ensayos de baja calidad Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede emplearse la escala de A. Jaddad que permite descartar ensayos de baja calidad
    44. 44. 2. Eficacia y validez externa o Aplicabilidad: hacia la efectividad. Ensayos clínicos dan resultados de eficacia pero nos interesa conocer la efectividad al aplicarlo a los pacientes. Se asocia al carácter multicéntrico (diferente procedencia, cultura y estilos de vida) Criterios de selección, pauta y dosis del tratamiento adecuadas al problema de salud
    45. 45. 2. Eficacia y validez externa o Aplicabilidad: hacia la efectividad.
    46. 46. 3. Relevancia de los resultados Una intervención no debe basarse exclusivamente en el resultado de una prueba de significación estadística. Debe realizar una estimación de la magnitud del efecto. Estimación de la precisión con sus intervalos de confianza
    47. 47. Variables binarias Medidas absolutas: (diferencia entre frecuencias del resultado en cada grupo) •Reducción absoluta del riesgo (RAR) •Número necesario a tratar (NNT) Medidas relativas: (cociente entre las frecuencias) •Reducción relativa del riesgo (RRR) •Riesgo relativo del grupo tratamiento respecto al control (RR) •Odds ratio (OR) RR y OR: Estudios observacionales, ensayos clínicos y meta-análisis
    48. 48. Relevancia clínica de los resultados Anterior + 2 puntos básicos: -Magnitud del efecto de relevancia clínica (punto de vista clínico y estadístico) Punto de vista clínico: (subjetivo) -variabilidad de los resultados en un medio asistencial -En estudios de no inferioridad y bioequivalencia: valor delta (valor de la media de diferencias mínimas clínicamente relevantes)
    49. 49. InstitucionesInstituciones AdministracionesAdministraciones Corporaciones/SociedadeCorporaciones/Sociedade ss CIMsCIMs Medios de comunicaciónMedios de comunicación InternetInternet USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS PacientPacient ee ProfesionalesProfesionales de la Saludde la Salud PrescripciónPrescripción InformaciónInformación objetiva de calidad, en el momentoobjetiva de calidad, en el momento oportuno y forma adecuada.oportuno y forma adecuada. Administración SeguraAdministración Segura FarmacéuticoFarmacéutico Dispensación/ConsejoDispensación/Consejo Atención farmacéutica(AF)Atención farmacéutica(AF) Laboratorio F.Laboratorio F. Ficha TécnicaFicha Técnica PromociónPromoción PublicidadPublicidad ProspectoProspecto Información directaInformación directa (DTC)(DTC) USO SEGURO MEDICAMENTOS
    50. 50. Mulrow et. al. Ann Intern Med 1997;126:389-391 Factores que Influyen en la Decisiones Clínicas
    51. 51. Generación de la Evidencia • RCTS fueron recomendados en 49 de las 100 CER prioridades de investigación identificadas por el IOM • “La paradoja de la RCTS es que es la mejor manera de evaluar si una intervención funciona, pero sin duda la peor forma de evaluar que se beneficiarán de ella.” (Mant. Lancet 1999;353:743-46) • Saber si un tratamiento es eficaz es necesario pero no suficiente para saber si es efectivo
    52. 52. Transformando los Ensayos Clínicos; Objectivos: Aumentar la eficiencia estructural, organizacional y operacional • Reclutamiento • Estandarización de acuerdos • Calidad de la monitorización Aumentar el diseño analítico y la eficiencia • Reducir el tamaño de la muestra, tiempo y costos Ensayos más ´tiles para los que toman decisiones • Ensayos clínicos pragmáticos Luce BR, Kramer JM, Goodman SN, Connor JT, Tunis S, Whicher D, Schwartz JS. Rethinking randomized clinical trials for comparative effectiveness research: The need for transformational change. Annals of Internal Medicine. 2009;151:206-209.
    53. 53. Reflexión • Cómo diseñar los RCTs para el mejor beneficio de la CER? • Cuando y cómo los estudios observacionales complementan a los estudios experimentales para responder las preguntas de la CER? RCTs ≡ eficacia Estudios Observacionales ≡ efectividad
    54. 54. Relaciones entre los Procesos de la Evidenicia: EBM, CER, and HTA International Working Group for HTA Advancement. Luce BR, Drummond MF, Jonsson B, Neumann PJ, Schwartz JS, Siebert U, Sullivan SD. EBM, HTA, and CER: Clearing the Confusion. Milbank Memorial Fund Quarterly. In press.
    55. 55. Proceso de la Evidencia International Working Group for HTA Advancement. Luce BR, Drummond MF, Jonsson B, Neumann PJ, Schwartz JS, Siebert U, Sullivan SD. EBM, HTA, and CER: Clearing the Confusion. Milbank Memorial Fund Quarterly. In press.
    56. 56. Como los Métodos Estadísticos Contribuyen a la Investigación de la Efectividad Comparativa ? Comunicación de la Evidencia: divulgación de los hallazgos Generación de Evidencia: Análisis prospectivos y retrospectivos de bases secundarias como registros médicos Síntesis de la Evidencia: analisis costo- efectividad y modelos de decisión Síntesis de la Evidencia: revisiones sistemáticas and meta- analisis Generación de Evidencia: Ensayos Clínicos y estudios observacionales Traslación de la Evidencia: generación de la información para la toma de decisiones, como guías de práctica clínica Priorizar los Vacios en la generación de evidencia, sintesis, comunicación o traslación
    57. 57. DEPARTAMENTO INTEGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA PREGRADO Y POSGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA GRUPO DE INVESTIGACION EVIDENCIA TERAPEUTICA
    58. 58. -Comité de Farmacovigilancia. Clínica Universidad de La Sabana. Acta 19. Enero 2012. - IV encuentro Internacional de Farmacovigilancia. Noviembre 2011. OPS, INVIMA, MPS
    59. 59. Frecuencias de tipo de PRM por grupos farmacológicos Incidencia de problemas relacionados con medicamentos durante la estancia hospitalaria Ochoa A, Molina J, García JC, Oliveros H
    60. 60. Eventos Adversos a los Medicamentos en el Servicio de Urgencias Lehman C, Garcia JC Lehman C, García JC
    61. 61. Costos directos por problemas prevenibles relacionados con medicamentos en los pacientes que consultan al Servicio de Urgencias de la Clínica Universidad de La Sabana. Casallas C, Briceño W, Oliveros H, García JC
    62. 62. Costos directos por problemas prevenibles relacionados con medicamentos en los pacientes que consultan al Servicio de Urgencias de la Clínica Universidad de La Sabana. Casallas C, Briceño W, Oliveros H, García JC
    63. 63. INFORMACION TERAPEUTICA Educación Continuada
    64. 64. El Soñador: 1999 El fundador: 2008
    65. 65. Nuestros Colaboradores
    66. 66. MEDICINA TRASLACIONAL
    67. 67. GRACIAS www.evidenciaterapeutica juliogc@clinicaunisabana.edu.co

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