Diabetes mellitus tipo 2 farmacoterapeutica

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  • Celulas alfa secretoras de gluccagon Celulas beta productoras de insulina Celulas d secretoras de somatostatina Celulas ppsecretoras de polipeptido pancreatico GEN CODIFICA INSULINA ARM M PREPROINSULIONA QUE VA AL RETICULO ENDOP´LASMATICO LUEGO APARATO DE GOLI POR MEDIO EXCIDEN N TERMINAL Y SE DEPOSITA EN GRANULOS INMADUROS CON ENDOPEPETIDASAS POSTERIOR SE CONVIERTE LA PROINSULINA EN INSULINA Y PEPETIDO C QUE SON SECRETADAS,
  • EL RECEPTOR DE INSULINA ES UNA GLUCOPROTEINA PESO MOLECULAR 400 KDA ESTRUCTURA TRANMEMBRANA 2 CADENAS ALFA Y UNIDAS POR PUENTES DISULFURO LAS UNIDADES B INTRACITO PALSMA DOMINIO TIROSINA CINASA EL RECEPTOR SE CODIFICA EN UN GEN ESPECIFICO QUE SEMSITUA EN EL CORMOSOMOA 19 Q CEWRCA DEL GEN LDL LA INSULINA SE UNE AL RECEPTOR A TRAVEZ DE 4 SITIOS ENLAS SUBUNIDADES ALFA , CUANDO EXISTEN BAJAS CONCENTRACIONES DE INSULINA SE UNEN A 2 SITIOS DIFERNETES AUMENTANDO LA SENSIBILIDAD LA SUBUNIDAD BETA TIENE VARISO DOMINICOS UNMEN UNOS DE UNEN A ATP Y OTROS EN LOS QUE OCURREN PROCESOS DE AUTOFOSFORILACION SE TIENEN QUE FOSFORILAR INSULINA RECEPTOR SUBSTRATE PROTEINS IRS 1AL 4 LAS OTRas que s etienen que fosforilar con shc( csrc homology collagen proteina c() dok(down sctrean kinasa d) la familia sirp (signal reguilated proteina E ( gab 1 growth factor associated buinder F8complejo cap/c – cbl adapter protein pleckstrim Las IRS SON LOS SUBSTRATOS MAS ESPECIFICOS PARA LA SEÑALIZACION SE EXPRESAN AMPLIAMENTE EN AL MUSCULO , TEJIDO ADIPOSO HIGADO E ISLOTE SPANCREATICOS SERIE DE CMABISO FOSFORILATIVOS LOS CUALES CONDUCEN A LA ACTIVACION DE LA VIA METABOLICA ACTIVACION DEL COMPLEJO RAS Y LA VIA MITOGENICA DE MAP K Y LA ACTIVACION DE LA VIA METABOLICA DE LA IP3 MAP LLEGA AL NUCLEO FOSFORILA FACTORES DE TRASCRIPCION ( PROMOCION DEL CRECIMIENTO TAMBIEN POR ESTA VIA ACTIVA SINTETASA DE GLUCGENO LA ACTIVACION IP3 ACTIVA LA TARSLOCACION DE LOS GLUT 4Y CORRESPOONDIENTE AUMENTO D ELA CAPTACION DE GLUCOSA GLUT 4 90% LOS TRASPORTADORES DEL ADIPOSITO 75% EXPRESA ACCCIOND EL AINSULINA SINO SE INTEROIRIZA Y SE RECICLA EN VESICULAS SU ACION SE OBSERVA DESPUES DE 15 MINN DE ACCIOND E LA INSULINA Numerososnumerosos neurotrasmisores y hormponsd potencian la secrecion de insulina glugagon , glp1 y gip incretinas permiten un ajuste fino de la secrecion postprandial de insulina ( la membrana de las celulas b esta equipada con receptores asociados a la enzima adenilato ciclasa que produce mensajeros de amp c a partir de atp neurotrasmisores
  • El receptor activa la captación de las velocidades de aminoácidos y glucosa, activa la síntesis de proteínas a partir de aminoácidos y la síntesis de glucógeno y triglicéridos a partir de glucosa. La insulina inhibe la descomposición de los triglicéridos en el tejido adiposo y de la gluconeogénesis en el hígado. Toda una serie de sustancias de señalización intracelulares que parecía ser responsable de las muchas acciones de la insulina.
  • Prospective observational study of participants in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study
  • Los PPAR gamma (PPARg) se expresan principalmente en adipocitos, músculo e hígado; además de otros tejidos como mama, colon, próstata y en macrófagos
  • receptor activado por proliferadores peroxisomales), receptores que regulan el metabolismo de carbohidratos y lípidos.
  • hormonas incretinas se producen en el tracto gastrointestinal y se liberan cuando los nutrientes ingresan al intestino.Tras su liberación, las incretinas estimulan la secreción de insulina. células L intestinales situadas principalmente en el duodeno, íleon e intestino grueso y el GIP es un polipéptido de 42 aminoácidos que es producido en las células K intestinales situadas principalmente en el duodeno y el yeyuno   GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (péptido relacionado al glucagón tipo 1). Estas hormonas son las que provocan el 50% de la secreción de insulina por el páncreas
  • no produce hipoglucemias e inhibe la secreción de glucagón, salvo en caso de hipoglucemia; enlentece el vaciado gástrico; inhibe la secreción de ácido gástrico y actúa sobre el hipotálamo produciendo sensación de saciedad El GIP, cuyos receptores se expresan en los islotes pancreáticos, el tejido adiposo y el cerebro, ejerce efectos estimuladores sobre la secreción de insulina dependiente de glucosa y potencia la proliferación y la supervivencia de células β, pero no influye sobre la secreción de glucagón ni el vaciado gástrico. ambos son inactivados por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) rápidamente, de tal manera que la semivida circulante de GLP-1 es 1-2 min y de 5-7 min la del GIP.
  • EXENATIDA La exendina-4 es un componente natural de la saliva del monstruo de Gila (Heloderma suspectum), y comparte el 53 por ciento de la de secuencia aminoacídica con el GLP-1. Es resistente a la degradación de la DPP-IV y por lo tanto presenta una vida media prolongada. La exenatida (vida media de 2,4 horas) es la forma sintética de la exendina-4 que ha sido aprobada para el tratamiento de la diabetes tipo 2 como monoterapia o en combinación con agentes orales. Se ha observado que puede unirse a los receptores para GLP-1 de los islotes pancreáticos de ratas. Presenta la capacidad de aumentar la liberación de insulina en forma dosis dependiente y glucosa dependiente. Al igual que el GLP-1, enlentece el vaciado gástrico, disminuye los niveles elevados de glucagon y favorece la pérdida de peso. Se han realizado estudios evaluando la eficacia de esta droga contra placebo en pacientes que recibían tratamiento con una sulfonilurea sola o asociada a metformina o una tiazolidinediona sola o asociada a metformina y presentaban niveles de glucemia subóptimos. Se observó que quienes recibían esta droga presentaban menores valores de Hb A1C y además podían alcanzar un valor de Hb A1C menor a 7%. El promedio de descenso de la hemoglobina glicosilada que produce este análogo varía en sus formas de liberación simple y de liberación prolongada, generando un descenso promedio del 0,8 al 1 % con las formas de liberación simple y de hasta 1,5% con las formas de liberación prolongada.
  • La acidosis lactica es infrecuente y se presenta en pacientes con alteraciones renales previas, dosis toxicas, interacciones medicamentes que aumentan dosis de metformina . Aumento
  • Péptido similar al guagón tipo 1
  • proteína intercambiadora de guanina
  • Diabetes mellitus tipo 2 farmacoterapeutica

    1. 1. Diabetes Mellitus Farmacoterapéutica Julio César García CasallasDepartamento de Farmacología Clínica y Terapéutica Campus Biomédico
    2. 2. Introducción1. Nolan JJ. Consensus guidelines, algorithms and care of the individual patientwith type 2 diabetes. Diabetologia 2010; 53:1247–1249
    3. 3. Criterios diagnosticos ADA 2013
    4. 4. Criterios diagnósticos PREDIABETES
    5. 5. Fisiopatología• Insulina• Polipeptido• 2 cadenas aa (51)• Disulfuro
    6. 6. alfa secretoras de gluccagonbeta productoras de insulinad secretoras de somatostatinaCelulas pp secretoras de polipeptidopancreatico GISPP GISPP
    7. 7. Serina-treoninafosforilación de unaserie de proteínas
    8. 8. activa la síntesis de proteínas a partir de aminoácidos y la síntesis deglucógeno y triglicéridos a partir de glucosa.
    9. 9. Fisiopatología DM tipo 1 Anticuerpos 90% pacientes Ab Acido Glutamico descarboxilo Ab insulina Ab islotes pancreáticos • Adolecentes y niños • 15-20% de los casos • 80% destrucción inicio de hiperglicemiaJoseph Dipiro et al. 8th edition. 2012
    10. 10. ADA 2013 • ADA recomienda HbA1c < 7%(1) microvasculares • Promedio 130- 160 mg/dl ayunas 130 mg/dl postprandial 180mg/dl • Meta HbA1c 6% , corta duración enf, esperanza prolongada vida no riesgo de hipoglicemia. • Metas 7.5 a 8% hipoglucemia severa, esperanza de vida limitada, complicaciones avanzadas, extensas comorbilidades(2) • Abolir la hipoglicemia1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetesd 2013,2. 2. Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M, Hirsch IB, Inzucchi SE, Genuth S. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials. Ann Intern Med 2011;154: 554–559
    11. 11. Cambios en el estilo de vida • Cambios en el estilo de vida • Reduccion del 7% peso , control. • Dieta personalizada. • 150 min / semana de actividad moderada • incluyendo aeróbica, resistencia y flexibilidad (1)1. Boulé NG, Haddad E, Kenny GP, Wells GA, Sigal RJ. Effects of exercise on glycemic control and body mass in type 2 diabetesmellitus: a meta-analysis of controlled clinical trials. JAMA 2001;286: 1218–1227
    12. 12. Objetivos • Mortalidad – RR 1.6 HbA1C ≥10 % • Hospitalizaciones Falla cardiaca – RR 1.33 • Nefropatía – RR 1.36 • Eventos cardiovasculares – RR 1.13Observational study of participants on the Kaiser Permanente Medical Care Program of NorthernCalifornia diabetes registry. Circulation 2001HOPE, Diabetology 2005
    13. 13. Farmacológico• Hiperglicemia• HTA• Dislipidemia• Riesgo cardiovascular• Nefropatía
    14. 14. Metas• Evitar complicaciones micro y macrovasculares – HbA1C <7.0% (ADA, NICE) ≤6.5% (Esp, AACE) – TA: 130/80 mmHg ADA 2013 < 140/80 – LDL <100 mg/dl si > 2 riesgos – Triglicéridos <150 mg/dl, HDL >50mg/dl• En pacientes con enfermedad avanzada o complicaciones 7.5%
    15. 15. Resumen recomendaciones 2013 • Categorías de alto riesgo para diabetes (prediabetes): • 1. Glucemia en ayunas alterada o intolerancia a la glucosa en ayunas (IGA) = glucemia en ayunas entre 100 a 125. 2. Tolerancia a la glucosa alterada o intolerancia a la glucosa (IG)= glucemia 2 h pos-carga de glucosa de 140 a 199. 3. A1C= 5,7 a 6,4%Standards of Medical Care in Diabetes—2013
    16. 16. Resumen Recomendaciones ADA 2013 ( nuevas ) • Metformina terapia para la prevención de diabetes tipo 2 puede ser considerado en ICHO y un A1C 5.7- 6.4% (E), especialmente IMC .35 kg / m A la edad de 60 años, mujeres con DMG previa. (A) • Supervisión anual prediabetes . (E) • Detección y tratamiento de las modificar factores capaces de riesgo de ECV se sugiere. (B)Standards of Medical Care in Diabetes—2013
    17. 17. Resumen recomendaciones ADA 2013 • Realizar la prueba de A1C por lo menos 2 veces al año en los pacientes que están cumpliendo con el objetivo terapéutico (o quienes tienen control glucémico estable). E • Realizar la prueba de A1C cada 3 meses en los pacientes cuya terapia ha cambiado o que no están cumpliendo los objetivos glucémicos. EStandards of Medical Care in Diabetes—2013
    18. 18. Tratamiento de la diabetes tipo 2 • Si no existe contraindicación y es tolerada, la metformina tratamiento de la diabetes tipo 2. A • Diagnóstico reciente, los pacientes con síntomas marcados y/o glucemias o A1C elevadas, tratamiento con insulina desde el principio, con o sin agentes adicionales. E • Si la monoterapia con agente no insulínico a las dosis máximas toleradas no alcanzan ó mantiene la meta de A1C en un tiempo de 3 a 6 meses, añada un segundo agente oral, un agonista del receptor GLP-1 ó insulina. AStandards of Medical Care in Diabetes—2013
    19. 19. Tratamiento de la diabetes tipo 2 • Para la elección del fármaco se recomienda un enfoque centrado en el paciente, considerar la eficacia, el costo, los efectos adversos, efectos sobre el peso, las comorbilidades, el riesgo de hipoglucemia y las preferencias del paciente. EStandards of Medical Care in Diabetes—2013
    20. 20. Recomendaciones para la prevención primaria de la diabetes: • Pérdida de peso moderada (7% del peso corporal) y la actividad física regular (150 min/semana), además de dietas hipocalóricas e hipograsas. A • Consumo de fibra en la dieta (14 g de fibra/1.000 kcal) y alimentos con granos integrales (la mitad de la ingesta de granos). B • Las personas en riesgo de diabetes tipo 2 deben limitar el consumo de bebidas azucaradas. B • La proporción de carbohidratos, proteínas y grasas puede ajustarse para cumplir con los objetivos metabólicos y las preferencias de cada paciente. CStandards of Medical Care in Diabetes—2013
    21. 21. Cirugía bariátrica: • Adultos con un IMC ≥35 kg/m2 y diabetes tipo 2, especialmente si la diabetes o las comorbilidades asociadas son difíciles de controlar con el estilo de vida y el tratamiento farmacológico. BStandards of Medical Care in Diabetes—2013
    22. 22. Inmunizaciones: • Se debe vacunar anualmente contra la influenza a todos los diabéticos ≥6 meses de edad. C • Antineumocócica polisacárida a todos los pacientes diabéticos ≥2 años. Se recomienda revacunar una sola vez a los mayores de 64 años si fueron vacunados antes de los 65 años y ya pasaron más de 5 años. Otras indicaciones para la revacunación son el síndrome nefrótico, la enfermedad renal crónica y otros estados de inmunosupresión, como el postrasplante. CStandards of Medical Care in Diabetes—2013
    23. 23. Inmunización • Administrar vacunación contra la hepatitis B para adultos no vacunados con diabetes que tienen edades comprendidas entre 19 a 59 años. C • Considerar la administración de la vacuna contra la hepatitis B para adultos no vacunados con diabetes que edad ≥ 60 años. CStandards of Medical Care in Diabetes—2013
    24. 24. Dm e HTA • Los pacientes con diabetes e hipertensión deben ser tratados farmacológicamente con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de angiotensina ARA). C • En las embarazadas con diabetes e hipertensión crónica, se sugiere un objetivo de presión arterial de 110-129/65-79 mm Hg para evitar el deterioro de la salud materna a largo plazo y minimizar daños en el crecimiento fetal. Los IECA y los ARA están contraindicados durante el embarazo. EStandards of Medical Care in Diabetes—2013
    25. 25. Perfil lipidico • Enfermedad cardiovacular (ECV=Enfermedad coronaria o Enfermedad arterial oclusiva periférica o Stroke) manifiesta. A • Sin ECV, >40 años con 1 o más factores de riesgo cardiovascular (antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular, hipertensión, tabaquismo, dislipemia o albuminuria). A • Para los pacientes con menor riesgo que los anteriores (por ej., sin ECV manifiesta y <40 años) pero cuyo colesterol LDL es >100 mg/dl o tienen múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascularStandards of Medical Care in Diabetes—2013
    26. 26. Antiagregantes plaquetarios • En los diabéticos de tipo 1 o 2 con riesgo cardiovascular alto (riesgo a los 10 años >10%), aspirina (75-162 mg/día) como estrategia de prevención primaria. – Hombres >50 años o las mujeres >60 años que tienen al menos 1 factor de riesgo mayor (historia familiar de ECV, hipertensión, tabaquismo, dislipidemia o albuminuria).C • En los diabéticos con antecedente de ECV se debe indicar aspirina (75-162 mg/día) como estrategia de prevención secundaria. AStandards of Medical Care in Diabetes—2013
    27. 27. Metas manejo • 1. A1C < 7.0% • 2. Glucemia capilar pre - prandial 70 - 130 mg / dl • 3. Pico postprandial de glucosa en plasma capilar • <180 mg / dlStandards of Medical Care in Diabetes—2013
    28. 28. CANAGLIFOZINA
    29. 29. Biguanidas• Historia – Fenformina y Buformina, ya retiradas del mercado. – (Galega officinalis) – Emil Werner y James Bell en 1922 – Eusebio Y. Garcia, , que llamó «fluamina», para tratar la gripe y señaló que el medicamento lograba bajar los niveles de azúcar en sangre. – 1957 Sterne glucofago
    30. 30. Biguanidas
    31. 31. http://www.cellsignal.com
    32. 32. • Inhibe expresión de RNAm factor trascripción SREBP1• < acetil cho A
    33. 33. Farmacocinetica
    34. 34. Farmacocinetica• Interacciones . Alcohol , ocreotide , potencian efecto bblq ,IECA , otros DM• Embarazo categoria b• Ancianos monitorizar funcion renal mas propensos acidosis lactica
    35. 35. RAM• RAM: Síntomas gastrointestinales 15%• Neurológicas/psicológicas: Frecuentes (1-10%)• Trastornos del gusto, cefalea (9,3%).• Dermatológicas: Muy raras (< 0,01%) eritema, prurito, urticaria.• Hematológicas. Puede aparecer DEFICIT DE VITAMINA B12• Acidosis lactica (< 0,01%)
    36. 36. Tiazolidinedionas• Diseñados como hipolipemiantes• Ciglitazona, la cual demostró una disminución de la glucemia en modelos animales, pero con poco efecto clínico.• En 1997 se lanzó al mercado la troglitazona, pero fue retirada en marzo del 2000 por hepatotoxicidad.• Desde 1999 se tienen disponibles a la rosiglitazona y la pioglitazona.
    37. 37. Tiazolinedionas
    38. 38. Generalidades• Biodisponibilidad de casi 99%• No se altera después de ingerir comidas• La unión a proteínas plasmáticas de rosiglitazona es de alrededor del 99%• Su semivida de eliminación (t1/2) es de 3-4 horas,• La pioglitazona metabolismo hepatico por el CYP3A4 y CYP2C8, rosiglitazona P450 (CYP)• Eliminacion renal, mientras que en la eliminación fecal se encuentra alrededor del 25%.
    39. 39. Generalidades
    40. 40. Dosis Vida media 3 a LasPioglitazona 7 hs relacionadasNOMBRE COMERCIAL 15 a 45 mg/día Duración de la con efectos AnticonceptivoSactos En una toma acción 30 hs secundarios, s y ketoconazolPRESENTACIÓN VO Excreción embarazo,Tab 15 mg hepática niños Sin Vida media 3 aRosiglitazona interacciones 4 hsNOMBRE COMERCIAL 4 a 8 mg reportadas de Duración de la Embarazo,Avandia 1 o 2 tab acuerdo con acción 25 hs niñosPRESENTACIÓN VO estudios ExcreciónTab 15, 30 y 45 mg previos hasta hepática 2002
    41. 41. Sulfonilureas• Historia :• 1942, Janbon y col., Clínica de Enfermedades Infecciosas Montpellier.• sulfamida, la RP 2254, en el tratamiento de la fiebre tifoidea observó crisis convulsivas• Janbon, Auguste Loubatières, similares severas hipoglucemias.• A principios de los 80 se descubrió que la acción de las sulfonilureas.
    42. 42. Sulfonilurea
    43. 43. Generalidades• Absorbe TGI , une 99% proteinas , metabolismo hepatico , excreta heces , renal ,• Amplio vol distribución. RAM: Náuseas y vómitos Ictericia colestática Contraindicaciones: Agranulocitosis - Diabetes insulina dependiente Anemia aplásica y hemolítica - embarazo Reacciones de hipersensibilidad - lactancia generalizada y dermatológicas - insuficiencia renal Efecto disulfirámico (reacción adversa - insuficiencia hepática inducida por la ingesta concomitante de - cetoacidosis diabética alcohol) - hipersensibilidad documentada Hiponatremia (por potenciar los efectos de la ADH sobre los conductos colectores renales)
    44. 44. SulfonilureasMedicamento Dosis Vida 1/2 Duración Metabolismo Unión Eliminación proteínas1º GeneraciónClorpropamida* 100-500 >24 24-60 Renal 70 Renal 90%Tolbutamida 500- 6-12 6-12 Hepático 96 Renal 100% 20002º GeneraciónGlibenclamida* 2.5-15 3-5 16-24 Hepático 99 Biliar 50%Glipizida 2.5-20 1-5 12-24 Hepático 98 Renal 70%Gliquidona 15-180 12-24 12-24 99 Biliar 95%Glicazide 40-320 6-12 12-24 Hepático 96 Renal 65%3º GeneraciónGlimepiride 1-6 10 16-24 Hepático Renal 80%
    45. 45. Meglitidinas
    46. 46. Modo de uso
    47. 47. I
    48. 48. Analogos de la GLP-1
    49. 49. Mimeticos incretinas
    50. 50. Inhididores DPP-4• (DPP-IV) es una enzima que inactiva una variedad de otros péptidos bioactivos, incluyendo GIP y GLP• Administrar por vía oral.• No tto inicial . no toleran o tienen contraindicaciones para la metformina, sulfonilureas• Disminución Hb A1c 0,50 - 0,9 %, con efecto neutro sobre el peso.• Efectos : ↑ Insulina dependiente de glucosa , ↓ secrecion de Glucagon
    51. 51. Farmacocinética• Absorción oral BD : 87% (Sitagliptina tmax 4 horas no se afecta con las comidas.• Distribución : Unión a proteínas 38% vidagliptina 10%.• Metabolismo sitaglitina se excreta por orina 80% metaboliza CYP 3ª4 excreción tubular.• Disminución dosis en ERC menor 30ml /min.• Vidagliptina elimina por hidrolisis ( hepática).• insuficiencia renal, la exposición al medicamento aumenta , requiere ajuste de dosis no en HD.
    52. 52. Dosis Presentación Máximo Duración Compuesto Nombre comercial inicial (mg/comp) (mg/día) (horas) (mg/dia) Januvia 100 mg (28 y 56Sitagliptina Tesavel 100 100 24 comp) Xelevia Galvus 50 mg (28Vildagliptina 50 100 12 Xiliarx 56 comp.) 5 mg (30Saxagliptina Onglyza 5 5 24 comp.) 5 mg (28Linagliptina Trajenta 5 5 24 comp.)
    53. 53. Presentación Dosis inicial Máximo Duración Compuesto Nombre comercial (mg/comp) (mg/dia) (mg/día) (horas) Janumet EfficibSitagliptina y metformina 50/1000 mg (56 comp) 100/2000 100/2000 12 Ristfor Velmetia 100/1700 Eucreas 50/850 mg (60 comp.) 100/2000 Jalra 50/1000 (60 comp.)Vildagliptina y Xiliarx 100/2000 12metformina Icandra 50/1000 (60 comp.) 100/2000 Zomarist 50/1000 (60 comp.) 100/1700saxagliptina y 2.5/1000 (56 comp) 5/2000 komboglize 5/2000 12Metformina 2.5/850 (56 comp.) 5/1700
    54. 54. Insulina• 1921 por Sir Frederick Grant Banting, Mac Leod profesor de fisiología de la Universidad de Toronto.• Leyó una publicación de un tal Moses Baron ligadura del conducto pancreático ocasionaba la degeneración de las células productoras de la tripsina, mientras que los islotes de Langerhans permanecían intactas.• Ligaron el conducto pancreático de varios.• Después, provocaron una diabetes experimental en otros• Administración del extracto de páncreas anulaba la glucosuria. Habían descubierto la insulina.• MacLeod y Banting recibieron en 1923 el Premio Nobel de Medicina.
    55. 55. Indicaciones• Todo paciente con DM tipo 1• DM secundaria insuficiencia pancreática o de otra etiología que conlleve insulinopenia• Aquellos pacientes con DM tipo 2 que presenten alguno de los siguientes criterios: – Descompensaciones hiperglucémicas agudas: • Hiperglucemia asociada con osmolaridad. • Hiperglucemia basal (>250-300 mg/dl), muy sintomático (polidipsia, poliuria y marcada pérdida de peso y/o cetonuria).
    56. 56. Indicaciones– De forma provisional ante determinadas circunstancias intercurrentes: IAM, cirugía mayor, tratamiento con corticoides.– Fracaso primario o secundario al tratamiento con fármacos orales: Diabetes mal controlada, estando realizando correctamente la dieta y el tratamiento con fármacos orales durante al menos 2-3 meses ( 2 o mas a dosis tope)– Contraindicaciones para el uso de fármacos orales.– Embarazo y diabetes gestacional que no se controla con dieta y ejercicio.
    57. 57. Insulina
    58. 58. Acción rápida• a) Su efecto hipoglucemiante es más precoz , coincide con el mayor pico glucémico provocado por la ingesta, controla más eficazmente la glucemia posprandial• b) Su duración de acción es menor, por lo que se reduce la incidencia de hipoglucemias posprandiales• c) Se administra inmediatamente antes de comer, aunque también se puede inyectar durante la comida o inmediatamente después de terminar la ingesta• El perfil de seguridad de estas insulinas es similar al de la insulina rápida/regular.
    59. 59. Insulina• NPL (Neutral Protamine Lispro) : lispro o aspart retardadas con protamina.• Insulina glargina.- Es un análogo sintético de insulina , aplica se forman microcristales a partir de los cuales se libera la insulina lentamente.• Menor variabilidad en su absorción, tanto intra como interindividual• La eficacia es similar tanto en el control de la glucemias como de la HbA1c• Menor número de hipoglucemias Pacientes con mal control con insulina NPH.• No se debe utilizar la vía endovenosa• Disminuir la dosis en caso de insuficiencia renal o hepática. No se debe mezclar.
    60. 60. Insulina• Insulina detemir:• Es un análogo de insulina• Se une de forma reversible a la albúmina sérica y del tejido subcutáneo, con lo que su absorción se hace más lenta y se prolonga su duración de acción.• Un perfil más plano que NPH y una duración de acción de 16-20 horas.• No hay que disminuir la dosis en caso de insuficiencia renal y hepática.• Tiene una menor variabilidad intra e interindividual en su absorción, comparada con NPH.• Menos hipoglucemias, sobre todo nocturnas y una menor ganancia ponderal. No existe experiencia clínica de insulina detemir en embarazo y lactancia.
    61. 61. • Iniciar: 0,1-0.2 UI/kg/ día o 10 UI /día – Insulina de larga duración 1 al acostarse• Cambio de NPH – Camabio de NPH ( 1 vez al dia) la dosis sera la misma – Cambio de NPH ( 2 veces al dia ) a glargina ( 1 vez dia reducir al dosis 20-30%
    62. 62. Inhibidores α glucosidasa• Maltasas, sacarasas, dextrinasas, glucoamilasas vellosidades intestinales• Desdoblan sacarosa, maltosa y otros oligosacáridos en monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa).• Demora en la digestión de los hidratos de carbono con reducción de los picos glucémicos postprandiales. Corrección de hiperglucemias postprandiales.• Utiliza sola o en combinación con insulina o sulfonilureas.• Reducción de 25-30 mg/dl en la glucemia basal, 40-50 mg/dl en la glucemia postprandial, y de 0,5 – 0.8% en la HbA 1c.
    63. 63. RAM• Alteraciones gastrointestinales: – Flatulencia - meteorismo (77%) – Diarreas (33%) – Dolor abdominal (21%) – Nauseas y vómitos• Interacciones: – Reducen el efecto de la acarbosa: Antiácidos, resincolestiramina y enzimas digestivos
    64. 64. Compuesto Nombre comercial Presentación mg/comp (nº comp) Dosis inicial Máximo 50 (30 y 100 comp) 100 (30 y 100 comp) 50 (30 y 100 comp) 100 (30 y 100 comp) Glucobay Glumida 100 (100 comp)Acarbosa 150 600 Genericos 50 (30 y 90 comp) 100 (30 y 90 comp) Diastabol Miglitol 150 300 Plumarol 50 (30 y 90 comp) 100 (30 y 90 comp)
    65. 65. Manejo integral• Híper Tensión Arterial (HTA) iniciar tratamiento con IECAs o ARAII en pacientes con tensión: – ≥ 140/90 – Sin mejoría adicionar diurético – Si Ta 130-139/80-89 cambios de estilo de vida, evaluar a los 3 meses, sin mejoría iniciar tratamiento farmacológico
    66. 66. Hiperglicemia• HbA1C = 6.5-8.5%• Iniciar tratamiento con hiperglicemiantes orales – Metformina – Tiazolidindionas o Glitazonas – Sulfonilureas – Inhibidores DPP-4 – Metiglinidas – Insulina Basal
    67. 67. Fármaco CK BD: 50-60% V1/2: 6 horas Eliminación por secreción tubular renal 90% (TCO 1 y 2) dializable RAM Síntomas gastrointestinales 15% Acidosis láctica Sepsis IRA IAM Medicamentos ( Furosemida, Inhibe expresión de RNAm factor trascripción Nifedipino, Ranitidina, < Acetil CoA reductasa SREBP1  traslocación GLUT4 membrana Amiodarona y Medios de liposomal a membrana citoplasmática, bloquea contraste) downregulation < Glicogénesis y Piruvato-deshidrogenasaBiguanida: Inhibe proceso oxidativa mitocondria  mas lactato •Anti-hiperglicemiante disminución glicemia basal y postprandial • Activación presencia insulina Dosis: 850 a 1.000 mg cada 12 h Iniciar a dosis bajas ½ tableta cada 12 horas por 4-5 diasGoodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12eFlorez . Farmacología Humana 5°ediciónMacías-Robles . An. Sist. Sanit. Navar. 2011Van Sloten . International Diabetes Federation. 2011
    68. 68. Metformina• Primera elección en el tratamiento de la DMT2 – No aumento peso, hipoglicemia• Por efectos pleiotropicos antiinflamatorio• Disminución riesgo cardiovascular (UKPDS) – Disminuye VLDL, triglicéridos, glucogénesis, – Disminuye factor VII, Factor plaquetario – Disminuye estrés oxidativo y Mejora relajación vascularStolar MW, Hoogwerf BJ, Gorshow SM, et al. Managing type 2 diabetes: going beyondglycemic control. J Manag Care Pharm. 2008;14(5 Suppl B):s2–19.
    69. 69. Tiazolidinedionas Efectos Aumenta sensibilidad insulina Disminuye gluconeogenesis Aumenta captación de ácidos grasos PPAR γ Farmacocinética BD: >95% V1/2: Metabolismo : hepático Eliminación : renal RAMs Transcripción de genes enzimas Insuficiencia • Diferenciación adipocitos  redistribución Falla cardiaca lípidos Edema • Almacenamiento lípidos  disminuye VLDL Aumento de peso •Aumento sensibilidad insulinaGoodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12eFlorez . Farmacología Humana 5°ediciónStolar MW et al. Care Pharm. 2008
    70. 70. Tiazolidinedionas• Rosiglitazona: Salió del mercado por aumento riesgo cardiovascular• Troglitazona: Salió del mercado por falla hepática• Pioglitazona: 15-30mg/día• Útil en el manejo como monoterapia o adyuvante en la DMT2• AHbA1C > 0.5-1.5%
    71. 71. Sulfonilureas Células β Fármaco CK Sulfonilureas BD: 90% V1/2: 5 horas Unión receptor K Proteínas :99% K K Eliminación renal 50% biliar 50% Metabolismo: hepáticoCa Despolarización célula β RAM Interacciones Antagonistas H2 (cuidado deterioro Hipoglicemia Secreción insulina Fluconazol renal, ancianos) función Epigastralgia Anticoagulantes Nauseas/vomito IMAOsAumenta riesgo de falla cel β Ictericia, hepatitis, falla hepáticaInicio de tratamiento de segunda líneaHbA1c 1.5-2% Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e Florez . Farmacología Humana 5°edición Stolar MW et al. Care Pharm. 2008
    72. 72. SulfonilureasMedicamento Dosis Vida 1/2 Duración Metabolismo Unión Eliminación proteínas1º GeneraciónClorpropamid 100-500 >24 24-60 Renal 70 Renal 90%aTolbutamida 500-2000 6-12 6-12 Hepático 96 Renal 100%2º GeneraciónGlibenclamida 2.5-15 3-5 16-24 Hepático 99 Biliar 50%Glipizida 2.5-20 1-5 12-24 Hepático 98 Renal 70%Gliquidona 15-180 12-24 12-24 99 Biliar 95%Glicazide 40-320 6-12 12-24 Hepático 96 Renal 65%3º GeneraciónGlimepiride 1-6 10 16-24 Hepático Renal 80%Stolar MW, Hoogwerf BJ, Gorshow SM, et al. Managing type 2 diabetes: going beyondglycemic control. J Manag Care Pharm. 2008;14(5 Suppl B):s2–19.
    73. 73. Incretinas Producida Enterocitos por estimulo de: • Carbohidratos • Lípidos • Proteínas Degradada • Dipeptidil Péptidasa-4 (DPP4) • 2 minutos posterior de llegar plasmaGoodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
    74. 74. Agonistas GLP-1 • Exenatide: 5-10 μg c/12 horas Sc (60 min previo a comidas) • Liraglutide: 0.6-1.8 μg/ día Sc • Aprobados como 2º línea a pacientes que no logran metas con Metformina, Sulfonilureas o Tiazolidinedionas • En monoterapia o combinaciónGoodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
    75. 75. Agonistas GLP-1 Efectos Aumentando secreción insulina Disminuye niveles guagón Receptor Disminuye Ingesta alimentos GLP-1 Farmacocinética BD: 55% AMPc V1/2: 13 horas, 2.4 horas Vesículas insulina Metabolismo: endógeno no especifico GEF Eliminación: Orina Ca Célula β RAMs Hipoglicemia No metabolizados por DPP-4 Nauseas vomito 40% HbA1C 1%Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
    76. 76. Inhibidores DPP-4 • La Dipeptidil Péptidasa-4 es una enzima distribuida en todos el cuerpo • Expresada en superficie de Linfocitos T • Aumenta el AUC de GLP-1 y GIP 20-30% • Efectos – Aumenta secreción de insulina – Reducción de gucagón – Disminución HbA1C 0.8%.Goodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
    77. 77. Inhibidores DPP-4 • Sitagliptina: 100mg/día VO • Vildagliptina: 50-100mg/día • Saxagliptina: 5 mg/día VO • Aumenta eficacia de tratamiento en pacientes sin control con otros hiperglicemiantes orales • RAM – No conocidosGoodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
    78. 78. Incretinas Sitagligtina Vildagliptina Exenatida Dosis diaria 100mg 50-100 5-20 Vía de Oral Oral Subcutánea administración Frecuencia de Cada 24 horas C/12 horas Cada 12 horas administración Eficacia 0.84-0.63% 0.94-0.52% 1.18-0.94% Uso en insuficiencia Depuración > Depuración > Depuración > renal 50ml/min 50ml/min 30ml/min Uso insuficiencia Levo –moderada Contraindicado Datos ND hepática Presentación Tabletas 100mg Tabletas 50mg Vial 5-10Fakhoury W, et al. A Meta-Analysis of Placebo-Controlled Clinical Trials Assessing the Efficacy andSafety of Incretin-Based Medications in Patients with Type 2 Diabetes. Pharmacology 2010;86:44–57
    79. 79. Meglitinidas • Repaglinida: 0.5-4 mg/3v/d • Nateglinida: 60 - 120 mg/3v/d • Secretores de insulina mediados por receptor de K (Sulfonilureas) • Cuidado pacientes con falla hepática y renal • 15 minutos antes de las comidas • Uso en fallos terapéuticosGoodman & Gilman´s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
    80. 80. Insulinas• La insulina es adquirida por tecnología recombinante a partir de plásmidos de E.coli o levaduras• Acción rápida• Acción intermedia• Acción lenta
    81. 81. Tipos de insulinasInsulinas Inicio efecto Efecto máximo Duración totalRegular 30 min 1-3 horas 8 horasGlulisina 0-15 min 40-60 min 2-5 horasAspart 5-15min 1-2 horas 3-5 horasLispro 0-15 min 40-60 min 2-5 horasNPH 1-2 horas 5-7 horas 12-18 horasGlargina 1.5-4 horas 20-24 horasDetemir 1.5-4 horas 24 horasRápida/NPH 30 min 2-8 horas 24 horasAspart/Aspart 10-20 min 1-4 horas 24 horasprotaminaLispro/Lispro 15 min 40-1.5 horas 15 horasprotamian
    82. 82. Tipos de insulinas
    83. 83. Insulinas • Iniciar: 0,1-0.2 UI/kg/ día o 10 UI /día – Insulina de larga duración 1 al acostarse – Insulinas premezcladas HA1C > 8.5% / 12 horas, HbA1C < 8.5%/ día – Bolos de insulina cristalina 8/horasJoshua J. Neumiller. Et al. Diabetes Spectrum.2009
    84. 84. Insulinas • Ajuste de las dosis de insulina se debe hacer según glicemias capilares • Se aumentará o disminuirá de 1-2 UI a la vez en una dosis del día; iniciando por la insulina basal.Joshua J. Neumiller. Et al. Diabetes Spectrum.2009
    85. 85. Ajuste esquema de insulina intensivoJoshua J. Neumiller. Et al. Diabetes Spectrum.2009
    86. 86. Cambio de insulinas Cambio de esquemas Recomendaciones 1 dosis de larga duración  Dividir dosis en 2, administrar la mitad Premezclada /12 horas cada 12 horas. Disminuir 20% si hipoglicemia 1 dosis de larga duración Mediana Disminuir 10% dosis de larga duración duración c/12 horas + Corta duración Administrar 10% de corta duración antes del almuerzo 2 dosis mediana duración  1 dosis larga Administrar el 75% de la dosis duración Esquema basal  infusión continua Calcular las unidades por k, administrarlo regular equivalente en las 24 horasJoshua J. Neumiller. Et al. Diabetes Spectrum.2009
    87. 87. Pacientes hospitalizados• Pacientes con glicemia > 140mg/dl• HbA1C >6.5 %• Siempre cambiar tratamiento a insulina• Hip0glicemiantes orales aumentan riesgo de hipoglicemia por dificultad de ajuste• NUNCA metformina  aumento riesgo acidosis láctica• Objetivo : 140-180 mg/dl Amir Qaseem et al. Ann Intern Med. 2011
    88. 88. Ajuste insulina intrahospitalario Esquema recomendaciones Paciente sin vía oral Con insulina controlado Continuar 80% de dosis larga duración 50% dosis de NPH 0.2 UI/k dividido en 2. NPH c/12 horas Nuevo insulina Correcciones con insulina cristalina c/8 horas Pacientes comiendo Con insulina controlado Continuar esquema ambulatorio Nuevo insulina 0.4 UI/k dividido en 2 50% NPH 50% insulina rápidaThomas W. Donner et al. Med Clin N Am 2008)
    89. 89. Uso seguro de medicamentos esta en sus manos

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