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Protección del
Citomegalovirus Congénito
Julio César García Casallas
QF MD Msc.
Departamento de Farmacología Clínica y Ter...
Citomegalovirus Congénito
Objetivos:
1. Ig G Anti CMV.
2. Perspectivas terapéuticas.
3. Pro Y Cons Inmunoglobulina
Hiperin...
PRINCIPALES
CARACTERSTICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Características IgG IgA IgM IgD IgE
Concentración sérica (mg/dL) 1,000 ...
Funciones efectoras
IgGIgG IgMIgM IgAIgA IgEIgE IgDIgD
AglutinaciónAglutinación
++ ++++++ ++ -- --
PrecipitaciónPrecipitac...
Tipos de reacción antígeno-anticuerpoTipos de reacción antígeno-anticuerpo
Fijación y
Activación del
Complemento
Inmunoglobulina Hiperinmune
• Pocas alternativas terapéuticas
• Antivirales: Valaciclovir: Poca eficiencia clínica
• Ganci...
Inmunoglobulina Hiperinmune
• Inmunoglobulina Hiperinmune: Actividad antiviral e
Inmunomoduladora
• Balance entre el contr...
Inmunoglobulina Hiperinmune
• Modelos Animales:
• Transmisión en Guinea Pig
• Suero Gp B:
• Infección fetal: 39% al 0%
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Pros
Cons
Inmunoterapia
Inmunización pasiva en
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181 embarazadas con inf. 1181 embarazadas con inf. 1riaria
79 c/amni...
Inmunización pasiva en
embarazadas con infección 1ria
• G1: Infusión de 1 dosis de 200U/kg γ globulina hiperinmune
para CM...
Inmunización pasiva en
embarazadas con infección 1ria
Resultados I:
• G1: 1 sólo RN con infección congénita
• G2: 7 RNs co...
Inmunización pasiva en
embarazadas con infección 1ria
• Resultados II:
No se detectaron efectos adversos en las
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Inmunoglobulina Hiperinmune
• Objetivo
• Determinar el efecto de la IH en fetos
infectados
• Anormalidades US
• I H a la m...
Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human
cytomegalovirus-induced pathogenesi...
Inmunoglobulina Hiperinmune
• 26 placentas
• Mujeres con infección el en primer trimestre
• Consentimiento para tto IH
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promotes compensation for human cytomegalovirus-induced
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Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human
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Objetivo: Evaluar el engrosamiento de la placenta en mujeres con infección primaria
por CMV durante el embarazo.
Métodos: ...
Inmunoglobulina Hiperinmune
• 15 mujeres recibieron 1 dosis IH
• 16 mujeres recibieron 2 0 3 dosis de IH
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Inmunoglobulina Hiperinmune
• Estudio prospectivo: Enero 2002
• Transmisión vertical de CMV
• Complicaciones
• Mujeres con...
708 mujeres incluidas, 446 con amniocentesis, 92
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Inmunoglobulina Hiperinmune
• Objetivo: Investigar el uso off-label de IH
• Prevención
• Tratamiento
• Incluyendo seguimie...
Vs. 42.3 -50.9%
Vs. 31.8 -44.3%
En conclusión, hay 4 razones principales a considerar la
inmunización pasiva para el tratamiento o prevención de la
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  1. 1. Protección del Citomegalovirus Congénito Julio César García Casallas QF MD Msc. Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica Clínica Universidad de La Sabana Profesor Asistente Universidad de La Sabana julio.garcia@unisabana.edu.co
  2. 2. Citomegalovirus Congénito Objetivos: 1. Ig G Anti CMV. 2. Perspectivas terapéuticas. 3. Pro Y Cons Inmunoglobulina Hiperinmune
  3. 3. PRINCIPALES CARACTERSTICAS DE LAS INMUNOGLOBULINAS Características IgG IgA IgM IgD IgE Concentración sérica (mg/dL) 1,000 200 120 3 0.05 Vida media en suero (días) 23 6 5 3 2 Sedimentación (S) 6-7 7 19 7-8 8 Valencia 2 4 10 2 2 Peso molecular (x 000) 150 160-400 900 180 190 Carbohidratos (%) 4 10 15 18 18 Cadenas pesadas γ α µ δ ε Cruza la placenta + 0 0 0 0
  4. 4. Funciones efectoras IgGIgG IgMIgM IgAIgA IgEIgE IgDIgD AglutinaciónAglutinación ++ ++++++ ++ -- -- PrecipitaciónPrecipitación ++++++ ++ ++ ++ -- Fijación deFijación de complementocomplemento ++ ++++++ -- -- -- NeutralizaciónNeutralización ++ ++++ ++ -- -- OpsonizaciónOpsonización ++++ ++++++ -- -- -- Citotoxicidad AcCitotoxicidad Ac dependientedependiente ++++ -- -- ++ -- Inmunidad enInmunidad en mucosasmucosas -- -- ++++ -- -- Traspaso porTraspaso por placentaplacenta ++++ -- -- -- --
  5. 5. Tipos de reacción antígeno-anticuerpoTipos de reacción antígeno-anticuerpo Fijación y Activación del Complemento
  6. 6. Inmunoglobulina Hiperinmune • Pocas alternativas terapéuticas • Antivirales: Valaciclovir: Poca eficiencia clínica • Ganciclovir solo reportes de caso • Vacunas: Promisorias • Severidad de la infección: Inversa a la edad gestacional • Frecuencia de transmisión: 33% al 75% • Transporte de Ig G a partir de las 6 ss • Inmunidad humoral preexistente: Protege 66% a 93% • Daño en la inmunidad celular: Incrementa transmisión fetal • Jauniaux E, Jurkovic D, Gulbis B, Liesnard C, Lees C, Campbell S. Materno-fetal immunoglobulin transfer and passive immunity during the first trimester of human pregnancy. Hum Reprod 1995; 10:3297–300. • Adler SP, Nigro G. Findings and conclusions from CMV hyperimmune globulin treatment trials. J Clin Virol 2009; 46(suppl 4):S54–7.
  7. 7. Inmunoglobulina Hiperinmune • Inmunoglobulina Hiperinmune: Actividad antiviral e Inmunomoduladora • Balance entre el control de la infección y el proceso inmunopatológico • Propiedades antivirales: •Bloquea las GP del CMV •Aumenta los títulos de Ig G antiCMV •Aumento de la IgG de avidez • Propiedades Inmunomoduladoras: •Downregulation de la sintesis de IL •Bloquea los receptores Fc •Ac especifico frente a los receptores de la Linfocito T • Nigro G, Adler S. Hyperimmunoglobulin for Prevention of Congenital Cytomegalovirus Disease. Clinical Infectious Diseases 2013;57(S4):S193–5 • Fouts AE, Chan P, Stephan JP, Vandlen R, Feierbach B. Antibodies against the gH/gL/UL128/UL130/UL131 complex comprise the majority of the anti-cytomegalovirus (anti-CMV) neutralizing antibody response in CMV hyperimmune globulin. J Virol 2012; 86:7444–7.
  8. 8. Inmunoglobulina Hiperinmune • Modelos Animales: • Transmisión en Guinea Pig • Suero Gp B: • Infección fetal: 39% al 0% • Muerte fetal: 83% al 13% • Sobrevida fetal con Suero inmune: • Antes 51% • Después: 77% al 81% • Modelo Murino: Disminución marcada en virus y lesión cerebral • Bratcher DF, Bourne N, Bravo FJ, et al. Effect of passive antibody on congenital cytomegalovirus infection in guinea pigs. J Infect Dis 1995; 172:944–50. • Chatterjee A, Harrison CJ, Britt WJ, Bewtra C. Modification of maternal and congenital cytomegalovirus infection by anti-glycoprotein B antibody transfer in guinea pigs. J Infect Dis 2001; 183:1547–53. • Cekinović D, Golemac M, Pugel EP, et al. Passive immunization reduces murine cytomegalovirus-induced brain pathology in newborn mice. J Virol 2008; 82:12172–80.
  9. 9. Pros Cons Inmunoterapia
  10. 10. Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria 181 embarazadas con inf. 1181 embarazadas con inf. 1riaria 79 c/amniocentesis79 c/amniocentesis 55 c/ LA (+) 24 c/ LA (-)55 c/ LA (+) 24 c/ LA (-) 102 s/amniocentesis102 s/amniocentesis 37 c/ HG men 65 noG37 c/ HG men 65 noG 1818 →→ abortoabortoG1:31 c/ HG men *G1:31 c/ HG men * G2: 14 s/HG men*G2: 14 s/HG men* G3: 10G3: 10 →→ abortoaborto * se compararon resultados de ambos grupos* se compararon resultados de ambos grupos Nigro NEJM 2005353,13 1350-62Nigro NEJM 2005353,13 1350-62
  11. 11. Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria • G1: Infusión de 1 dosis de 200U/kg γ globulina hiperinmune para CMV. Si se detecataban hallazgos ecográficos patológicos. 400mg/kg γ globulina hiperinmune para CMV( 1 o 2 dosis) por cordocentesis. • G2: Inyección mensual de 100U/kg γ globulina hiperinmune para CMV
  12. 12. Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria Resultados I: • G1: 1 sólo RN con infección congénita • G2: 7 RNs con infección congénita -De las 47 embarazadas que no recibieron γ globulina hiperinmune, 19 tuvieron RN infectados. -La infección congénita se produjo en 28% de los RNs que se infectaron entre la S16+/- 9.
  13. 13. Inmunización pasiva en embarazadas con infección 1ria • Resultados II: No se detectaron efectos adversos en las embarazadas que recibieron γ globulina hiperinmune.
  14. 14. Inmunoglobulina Hiperinmune • Objetivo • Determinar el efecto de la IH en fetos infectados • Anormalidades US • I H a la madre e intra amniótica • 5 pacientes: 3 con IH y 2 sin • Los casos del estudio anterior • IH 200 mg/kg materno IV • IH 400 mg/kg fetal IA
  15. 15. Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.
  16. 16. Inmunoglobulina Hiperinmune • 26 placentas • Mujeres con infección el en primer trimestre • Consentimiento para tto IH • I H se inicia la momento de la seroconversión • No tabaquismo durante el tto • 18 mujeres sin tto • 3 mujeres con IH • 5 controles
  17. 17. Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.
  18. 18. Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.
  19. 19. Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.
  20. 20. Objetivo: Evaluar el engrosamiento de la placenta en mujeres con infección primaria por CMV durante el embarazo. Métodos: El estudio incluyó 92 mujeres con infección primaria por CMV durante el embarazo y 73 mujeres embarazadas CMV- seropositivas sin infección primaria por CMV . La transmisión del CMV neonatal se determinó por cultivo de CMV de muestras de orina. 32 mujeres se les administró IH para prevenir o tratar la infección por CMV intrauterina. EL grosor máximo de la placenta se midió mediante la exploración longitudinal al cabo 16 a 36 semanas de gestación. Resultados: En cada medición entre 16 y 36 semanas de gestación , tanto para las mujeres con y sin los fetos o recién nacidos enfermos, la administración de IH después de la infección primaria por CMV se asoció con reducciones estadísticamente significativas en el grosor de la placenta ( P < 0,001 ) . Conclusiones: La infección por CMV materna primaria y la enfermedad fetal o neonatal están asociadas con placentas engrosadas por US , que responden a la administración de IH. Estas observaciones sugieren que muchas de las manifestaciones de la enfermedad fetal y neonatal son causadas por insuficiencia placentaria. LaTorre, R.; Nigro, G.; Mazzocco, M.; Best, A.M.; Adler, S.P. Placental enlargement in women with primary maternal cytomegalovirus infection is associated with fetal and neonatal disease. CID. 2006 Vol. 43 Nr. 8 Página: 994 - 1000
  21. 21. Inmunoglobulina Hiperinmune • 15 mujeres recibieron 1 dosis IH • 16 mujeres recibieron 2 0 3 dosis de IH • IH después de confirmar vía Amniocentesis • IH en intervalos de 2 a 4 semanas 200 U/kg • Seguimiento por más de 1 año
  22. 22. Inmunoglobulina Hiperinmune • Estudio prospectivo: Enero 2002 • Transmisión vertical de CMV • Complicaciones • Mujeres con Infx CMV primaria < 17 ss • Enero 2007 se les ofreció IH: 200 U/Kg, 20-24 ss • Inclusión: CMV por amniocentesis >20ss y 6 ss después de la infx • Seguimiento al 1 año
  23. 23. 708 mujeres incluidas, 446 con amniocentesis, 92 con infx
  24. 24. Inmunoglobulina Hiperinmune • Objetivo: Investigar el uso off-label de IH • Prevención • Tratamiento • Incluyendo seguimiento a los niños • Metodología: Estudio observacional restrospectivo • Enero 2006 – Octubre 2010 • IH administrada después del Dx • Datos clínicos y virológicos hasta 12 a 36 meses del infante • IH administrada por diferentes vías
  25. 25. Vs. 42.3 -50.9% Vs. 31.8 -44.3%
  26. 26. En conclusión, hay 4 razones principales a considerar la inmunización pasiva para el tratamiento o prevención de la infección fetal por CMV: (1) HIG ha demostrado ser eficaz en modelos animales; (2) HIG es derivada de la sangre purificada y puede ser pasteurizada, y por lo tanto se considera segura en términos de su capacidad de transmitir patógenos derivados de la sangre; (3) HIG muestra efectos inmunomoduladores que amplifican la capacidad del antígeno viral vinculante; (4) Preparaciones comerciales HIG están ampliamente disponibles. • Nigro G, Adler S. Hyperimmunoglobulin for Prevention of Congenital Cytomegalovirus Disease. Clinical Infectious Diseases 2013;57(S4):S193–5
  27. 27. Pero...
  28. 28. Pero……
  29. 29. Además……
  30. 30. Esperamos...
  31. 31. GRACIAS
  1. A particular slide catching your eye?

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