Calcio farmacología clínica

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Calcio farmacología clínica

  1. 1. FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DEL CALCIO LAURA ISABEL PÁRAMO DÍAZ UNIVERSIDAD DE LA SABANA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
  2. 2. PROCESOS FISIOLOGICOS VITALES Contracción muscular Señalización intracelular Excitabilidad neuronal Formación de hueso
  3. 3. VALORES NORMALES • Calcio total: 8.8-10,4mg/dl • Calcio ionizado:4,5-5,1mg/dl • Requerimientos diarios: 400-1000mg
  4. 4. DISTRIBUCIÓN Esqueleto •99% Intracelular •Retículo endoplasmático •Mitocondria Extracelular •Ca libre (45%) •Ca unido a proteínas plasmáticas (45%) •Complejos con aniones como citrato, sulfato y fosfato (10%)
  5. 5. Ca Y ALBUMINA • 90% del Ca unido a proteínas se encuentra unido a albumina. • 1g de albumina  une 0.8mg/dL de Ca. Calcio total corregido= Ca actual + 0.8 (4-albumina actual)
  6. 6. Ca y pH • Efecto modulador • Aumento en el pH Protones se disocian Ca se une a la albumina Reduce la concentración de Ca libre Reduce la capa catiónica asociada a la membrana celular Serum Albumin in Action Aumentar pH 0.1 unidades  calcio unido a proteínas aumenta 0.12mg/dL Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013
  7. 7. BALANCE DE Ca Absorción intestinal (duodeno y colon) Metabolismo óseo Excreción renal Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013
  8. 8. ABSORCIÓN INTESTINAL • Menos del 50% del Ca ingerido se absorbe. • La mayoría se absorbe por difusión paracelular en el intestino delgado. • Una pequeña parte se absorbe de forma activa en el duodeno. 1 2 3
  9. 9. METABOLISMO ÓSEO • Reservorio de Ca • Cristales de hidroxiapatita (99%) • Mínima proporción (0.5-1%) se intercambia con el liquido extracelular.
  10. 10. METABOLISMO ÓSEO • Flujo rápido: Ca intercambiable (550mg) • Flujo lento: Ca estable  Remodelación ósea
  11. 11. RENAL • Reabsorción (98%) • Excreción (2%) 65% Túbulo contorneado proximal 20% Rama ascendente gruesa del asa de Henle 15% Túbulo contorneado distal y túbulo colecto Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013
  12. 12. TUBULO CONTORNEADO PROXIMAL • 65% de la reabsorción • Transporte pasivo • Reabsorción de agua y Na • No proporciona una regulación independiente.
  13. 13. RAMA ASCENDENTE GRUESA DEL ASA DE HENLE • 20% de la reabsorción • Transporte pasivo por vía paracelular • Paracelina 1 .
  14. 14. TÚBULO CONTORNEADO DISTAL • 15% de la reabsorción • Transporte activo • Regulado por la PTH, vitamina D y calcitonina. TRPV5
  15. 15. CONTROL HORMONAL • Propósitos • Corto plazo: mantener nivel de Ca plasmático dentro de un rango que no perturba la función excitatoria celular. • Largo plazo: asegurar suficiente calcio total para mantener la integridad ósea. PTH VITAMINA D CALCITONINA
  16. 16. PTH • Células principales de la paratiroides. • Receptores sensoriales de Ca (CaSR) en las células de la paratiroides censan un descenso en los niveles de Ca. • Prepropeptido pro - PTH PTH • PTH péptido 84aa que se libera de forma continua. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  17. 17. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  18. 18. PTH • A nivel hepático y renal la PTH se degrada a fragmentos amino-terminal (PTH 1-34) y carboxi-terminal. • Los fragmentos amino-terminales (10%) son biológicamente activos con vida media corta (4-20 minutos). • Los fragmentos carboxi-terminales (80%) no tienen actividad biológica y tienen una vida media más larga. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  19. 19. REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PTH 1. Concentración sérica de Ca 2. Vitamina D 3. Fosfato  • Hiperfosfatemia  aumento PTH Reduce la actividad de la Fosfolipasa A y la formación del ácido araquidónico removiendo el efecto inhibitorio sobre la liberación PTH. Insuficiencia Renal Crónica • Hipofosfatemia  reducir de RNAm PTH y la PTH libre. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  20. 20. REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PTH 4. Magnesio • Hipomagnesemia frecuentemente asociada a hipocalemia. • Deterioro de la capacidad de liberación de PTH • Evita la capacidad de respuesta del hueso a la resorción. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  21. 21. EFECTOS CELULARES DE LA PTH • Aumento del Ca plasmático • PTHR1, PTHR2, PTHR3 acoplados a la proteína G • Efectos: • Aumenta la reabsorción renal de Ca • Movilización de Ca desde la médula • Absorción intestinal de Ca (a través de la Vitamina D3.) • Aumenta la activación de 1α-hidroxilasa • Aumenta la excreción renal de fosfato. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  22. 22. EFECTOS CELULARES DE LA PTH Renal • Túbulos distales  Estimula directamente reabsorción Ca 2 + • Estimula la inserción y la apertura de la apical de canal Ca 2 + • Disminuye la reabsorción renal (e intestinal) de fosfato por la disminución de la expresión cotransportador Na + / PO 4 2 - del tipo II • Estimula la actividad de 1α-hidroxilasa. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  23. 23. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  24. 24. EFECTOS CELULARES DE LA PTH Hueso • Flujo rápido y lento de Ca. • Activación de la resorción ósea  unión a receptores en los osteoblastos  aumento de los niveles de Ca.
  25. 25. VITAMINA D • Dieta y la acción de la luz solar a partir de precursores de colesterol. • Calcitriol (vitamina D activada) • 2 precursores: colecalciferol (piel) y ergocalciferol (plantas) • Resultado de 2 pasos de hidroxilación (hepática y renal) P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  26. 26. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  27. 27. EFECTOS CELULARES DEL CALCITRIOL • Aumentar los niveles de Ca • Unión a un receptor de esteroides de vitamina D • Los efectos : 1. Aumentar absorción intestinal de Ca 2 + 2. Facilitar la reabsorción de calcio mediada por PTH en los túbulos renales distales. 3. Suprimir la síntesis y liberación de la PTH de la glándula paratiroidea. 4. Regulación de la resorción y formación ósea. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  28. 28. CALCITONINA • Se produce en las células parafoliculares de la glándula tiroides. • Derivado de la procalcitonina. • Las elevaciones en plasma de Ca 2 +superiores a 9 mg / dl estimulan la liberación de calcitonina.
  29. 29. EFECTOS CELULARES DE LA CALCITONINA • Disminuye el Ca 2 + y fosfato en plasma • Efectos • Disminución de la resorción ósea. • Inhibición de la motilidad, la diferenciación y la formación de borde rugoso de los osteoclastos. • Inhibe la actividad secretora de osteoclastos, • Inhibe la actividad H + -ATPasa • Altera actividad Na + -K+ -ATPasa
  30. 30. EFECTOS CELULARES DE LA CALCITONINA • Aumenta la excreción renal de Ca • Apertura de canales de Ca en la membrana luminal • Estimulación intercambiador Na + / Ca 2 + en la membrana basolateral. La calcitonina no parece ser crítico en la regulación de la homeostasis del calcio
  31. 31. CONTROL HORMONAL DEL CALCIO HORMONA HUESO INTESTINO RIÑON EFECTO FINAL PTH Activación de la resorción ósea Aumenta la absorción de Ca y PO4 Aumenta la reabsorción de Ca Aumento Ca Reducción PO4 VITAMINA D Activación de la resorción ósea Aumenta la absorción de Ca y PO4 Aumenta la reabsorción de Ca Aumenta Ca Aumenta PO4 CALCITONINA Disminución de la resorción ósea. Aumenta la excreción renal de Ca Reduce el Ca
  32. 32. ESTROGENOS • El estrógeno disminuye el número y la actividad de los osteoclastos, así como la síntesis de citoquinas que afectan a la resorción ósea. • Deficiencia de estrógenos lleva a perdida ósea y aumento en el Ca plasmático y urinario. • Receptores de estrógenos en túbulos proximales y distales  expresión de TRPV5.
  33. 33. HORMONA DEL CRECIMIENTO Y FACTOR DE CRECIMIENTO INSULÍNICO TIPO 1 • Efecto en el metabolismo óseo • GF proliferación y diferenciación de osteoblastos, síntesis de proteínas y crecimiento óseo. • IGF-1 • producido por el hígado y por los osteoblastos. • Estimular la formación de hueso mediante el aumento de la proliferación de precursores de osteoblastos .
  34. 34. HIPERCALCEMIA • Valores séricos superiores a 10.4mg/dL. Aumento de la resorción ósea Aumento en la absorción Disminución en la excreción renal
  35. 35. CAUSAS DE HIPERCALEMIA Endocrinipatias • Hiperparatiroidismo primario, secundario severo (ER) y terciario (post-trasplante.) • Hipertiroidismo • Acromegalia • Feocromicitoma Neoplasia maligna • Cáncer de seno, pulmón, tiroides, riñón • Mieloma, linfoma, leucemia Enfermedad granulomatosa • Sarcoidosis • Histoplasmosis, coccidiomicosis • Lepra Fármacos Tiazidas Teofilina Litio Vitamina A y D Antiácidos que contengan calcio Hipercalcemia hipocalciurica familiar
  36. 36. CLINICA • Asintomáticos, • leve fatiga, cambios vagos en la función cognitiva o estreñimiento. <11 mg / dl •Anorexia, náuseas, debilidad, y estado mental deprimido. 12 a 14 mg / dl • Deshidratación profunda • Disfunción renal, • SNC: letargo progresivo, desorientación y coma- >14 mg / dl
  37. 37. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO • Principal causa de hiperCa • Incidencia de 21,6 por 100.000 personas-año. • Resultado de la producción de PTH exceso causada por: • Adenoma paratiroideo benigno (75% a 80%) • Hiperplasia parotidea (15% a 20%) • Carcinoma de paratiroides (0,5%)
  38. 38. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO 1. Los niveles de PTH son por lo general dentro de 1,5 a 2,0 veces por encima del límite superior. 2. Hipercalcemia leve, dentro de 1 mg / dl por encima del límite superior. 3. Ca urinario en orina normal 4. Ausencia de litio
  39. 39. HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO • Resultado de alteraciones fuera de la glándula paratiroides. • Causas: • Deficiencia de vitamina D, • Mala absorción intestinal de calcio o vitamina D • Deficiencia de calcio nutricional severa • insuficiencia renal crónica en especial.
  40. 40. HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO • Enfermedad renal temprana • La reducción de vitamina D y Ca  > receptores de Vitamina D y Ca en la paratiroides • Progresión de la enfermedad renal • Reduce la expresión de receptores de vitamina D y Ca en la paratiroides • Resistencia a la retroalimentación negativa de Vitamina D y el Ca • Hiperfosfatemia
  41. 41. HIPERCALCEMIA MALIGNA • Calcio elevado (moderado o grave) • PTH es baja o indetectable. • Formas de presentación: • Hipercalcemia humoral maligna (HHM) • Carcinomas de células escamosas • Adenocarcinoma de mama o de ovario. • Carcinoma renal. • Hipercalcemia osteolítica local. • Mieloma multiple • Ca de mama
  42. 42. HIPERCALCEMIA HUMORAL MALIGNA • Proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP). • Implicado en el manejo del calcio celular, contracción del músculo liso, y el crecimiento y el desarrollo. • Cuando la PTHrP circula a concentraciones suprafisiológicas, induce efectos metabólicos similares a la PTH.
  43. 43. HIPERCALCEMIA OSTEOLÍTICA LOCAL. • Invasión directa de hueso por el tumor, asociado con la destrucción lítica y la liberación de calcio. 1. Proceso mecánico 2. Producción local de las citoquinas que conducen a la resorción ósea mediada por osteoclastos. • En la hipercalcemia osteolítica local PTHrP y calcitriol están dentro de límites normales
  44. 44. HIPOCALCEMIA • Valor sérico <8,8mg/dl Por la alta prevalencia de hipoalbuminemia ante un resultado reportado como hipoCa se debe calcular el Ca total corregido Calcio total corregido= Ca actual + 0.8 (4-albumina actual)
  45. 45. CAUSAS DE HIPOCALCEMIA DEFICIENCIA O RESISTENCIA A PTH El hipoparatiroidismo • Postquirúrgico • Síndromes autoinmunes • La deficiencia de magnesio grave • El síndrome DiGeorge: Congénita • Infiltrativa: hemocromatosis, la talasemia • La enfermedad de Wilson Resistencia a la PTH • Pseudohipoparatiroidismo
  46. 46. DEFICIENCIA O RESISTENCIA A LA VITAMINA D La deficiencia nutricional Ingesta alimentaria insuficiente de vitamina D Malabsorción Alteración del metabolismo de la vitamina D Los medicamentos anticonvulsivos (aumento del metabolismo de la vitamina D) Insuficiencia renal Resistencia a la vitamina D Pseudo deficiencia de vitamina (VDDR I) Receptor de vitamina D anormal (VDDR II) Osteomalacia oncogénica CAUSAS DE HIPOCALCEMIA
  47. 47. OTRAS CONDICIONES • La sepsis, enfermedad crítica • La hipoalbuminemia (ficticia) • Mala absorción de calcio • La hiperfosfatemia • La pancreatitis aguda • La rabdomiolisis • Múltiples transfusiones de que contiene citrato de hemoderivados • Metástasis osteoblásticas (próstata o carcinoma de mama) CAUSAS DE HIPOCALCEMIA
  48. 48. CLINICA Aguda •Parestesias en labios y extremidades •Calambres musculares que pueden progresar a tetania •Estridor laríngeo •Convulsiones Crónica •Fatiga •Debilidad muscular •Perdida de memoria •Confusión •Irritabilidad neuromuscular •Tetania •Convulsiones •Fragilidad ungueal •Cataratas
  49. 49. EXAMEN FISICO Signo de Chvostek Signo de Trousseau
  50. 50. EKG Prolongación del segmento ST y el intervalo QT

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