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Calcio farmacología clínica

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  • 1. FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DEL CALCIO LAURA ISABEL PÁRAMO DÍAZ UNIVERSIDAD DE LA SABANA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
  • 2. PROCESOS FISIOLOGICOS VITALES Contracción muscular Señalización intracelular Excitabilidad neuronal Formación de hueso
  • 3. VALORES NORMALES • Calcio total: 8.8-10,4mg/dl • Calcio ionizado:4,5-5,1mg/dl • Requerimientos diarios: 400-1000mg
  • 4. DISTRIBUCIÓN Esqueleto •99% Intracelular •Retículo endoplasmático •Mitocondria Extracelular •Ca libre (45%) •Ca unido a proteínas plasmáticas (45%) •Complejos con aniones como citrato, sulfato y fosfato (10%)
  • 5. Ca Y ALBUMINA • 90% del Ca unido a proteínas se encuentra unido a albumina. • 1g de albumina  une 0.8mg/dL de Ca. Calcio total corregido= Ca actual + 0.8 (4-albumina actual)
  • 6. Ca y pH • Efecto modulador • Aumento en el pH Protones se disocian Ca se une a la albumina Reduce la concentración de Ca libre Reduce la capa catiónica asociada a la membrana celular Serum Albumin in Action Aumentar pH 0.1 unidades  calcio unido a proteínas aumenta 0.12mg/dL Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013
  • 7. BALANCE DE Ca Absorción intestinal (duodeno y colon) Metabolismo óseo Excreción renal Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013
  • 8. ABSORCIÓN INTESTINAL • Menos del 50% del Ca ingerido se absorbe. • La mayoría se absorbe por difusión paracelular en el intestino delgado. • Una pequeña parte se absorbe de forma activa en el duodeno. 1 2 3
  • 9. METABOLISMO ÓSEO • Reservorio de Ca • Cristales de hidroxiapatita (99%) • Mínima proporción (0.5-1%) se intercambia con el liquido extracelular.
  • 10. METABOLISMO ÓSEO • Flujo rápido: Ca intercambiable (550mg) • Flujo lento: Ca estable  Remodelación ósea
  • 11. RENAL • Reabsorción (98%) • Excreción (2%) 65% Túbulo contorneado proximal 20% Rama ascendente gruesa del asa de Henle 15% Túbulo contorneado distal y túbulo colecto Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013
  • 12. TUBULO CONTORNEADO PROXIMAL • 65% de la reabsorción • Transporte pasivo • Reabsorción de agua y Na • No proporciona una regulación independiente.
  • 13. RAMA ASCENDENTE GRUESA DEL ASA DE HENLE • 20% de la reabsorción • Transporte pasivo por vía paracelular • Paracelina 1 .
  • 14. TÚBULO CONTORNEADO DISTAL • 15% de la reabsorción • Transporte activo • Regulado por la PTH, vitamina D y calcitonina. TRPV5
  • 15. CONTROL HORMONAL • Propósitos • Corto plazo: mantener nivel de Ca plasmático dentro de un rango que no perturba la función excitatoria celular. • Largo plazo: asegurar suficiente calcio total para mantener la integridad ósea. PTH VITAMINA D CALCITONINA
  • 16. PTH • Células principales de la paratiroides. • Receptores sensoriales de Ca (CaSR) en las células de la paratiroides censan un descenso en los niveles de Ca. • Prepropeptido pro - PTH PTH • PTH péptido 84aa que se libera de forma continua. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  • 17. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  • 18. PTH • A nivel hepático y renal la PTH se degrada a fragmentos amino-terminal (PTH 1-34) y carboxi-terminal. • Los fragmentos amino-terminales (10%) son biológicamente activos con vida media corta (4-20 minutos). • Los fragmentos carboxi-terminales (80%) no tienen actividad biológica y tienen una vida media más larga. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  • 19. REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PTH 1. Concentración sérica de Ca 2. Vitamina D 3. Fosfato  • Hiperfosfatemia  aumento PTH Reduce la actividad de la Fosfolipasa A y la formación del ácido araquidónico removiendo el efecto inhibitorio sobre la liberación PTH. Insuficiencia Renal Crónica • Hipofosfatemia  reducir de RNAm PTH y la PTH libre. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  • 20. REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PTH 4. Magnesio • Hipomagnesemia frecuentemente asociada a hipocalemia. • Deterioro de la capacidad de liberación de PTH • Evita la capacidad de respuesta del hueso a la resorción. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  • 21. EFECTOS CELULARES DE LA PTH • Aumento del Ca plasmático • PTHR1, PTHR2, PTHR3 acoplados a la proteína G • Efectos: • Aumenta la reabsorción renal de Ca • Movilización de Ca desde la médula • Absorción intestinal de Ca (a través de la Vitamina D3.) • Aumenta la activación de 1α-hidroxilasa • Aumenta la excreción renal de fosfato. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  • 22. EFECTOS CELULARES DE LA PTH Renal • Túbulos distales  Estimula directamente reabsorción Ca 2 + • Estimula la inserción y la apertura de la apical de canal Ca 2 + • Disminuye la reabsorción renal (e intestinal) de fosfato por la disminución de la expresión cotransportador Na + / PO 4 2 - del tipo II • Estimula la actividad de 1α-hidroxilasa. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  • 23. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  • 24. EFECTOS CELULARES DE LA PTH Hueso • Flujo rápido y lento de Ca. • Activación de la resorción ósea  unión a receptores en los osteoblastos  aumento de los niveles de Ca.
  • 25. VITAMINA D • Dieta y la acción de la luz solar a partir de precursores de colesterol. • Calcitriol (vitamina D activada) • 2 precursores: colecalciferol (piel) y ergocalciferol (plantas) • Resultado de 2 pasos de hidroxilación (hepática y renal) P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  • 26. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  • 27. EFECTOS CELULARES DEL CALCITRIOL • Aumentar los niveles de Ca • Unión a un receptor de esteroides de vitamina D • Los efectos : 1. Aumentar absorción intestinal de Ca 2 + 2. Facilitar la reabsorción de calcio mediada por PTH en los túbulos renales distales. 3. Suprimir la síntesis y liberación de la PTH de la glándula paratiroidea. 4. Regulación de la resorción y formación ósea. P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e, Mc Graw- Hill, New York 2013
  • 28. CALCITONINA • Se produce en las células parafoliculares de la glándula tiroides. • Derivado de la procalcitonina. • Las elevaciones en plasma de Ca 2 +superiores a 9 mg / dl estimulan la liberación de calcitonina.
  • 29. EFECTOS CELULARES DE LA CALCITONINA • Disminuye el Ca 2 + y fosfato en plasma • Efectos • Disminución de la resorción ósea. • Inhibición de la motilidad, la diferenciación y la formación de borde rugoso de los osteoclastos. • Inhibe la actividad secretora de osteoclastos, • Inhibe la actividad H + -ATPasa • Altera actividad Na + -K+ -ATPasa
  • 30. EFECTOS CELULARES DE LA CALCITONINA • Aumenta la excreción renal de Ca • Apertura de canales de Ca en la membrana luminal • Estimulación intercambiador Na + / Ca 2 + en la membrana basolateral. La calcitonina no parece ser crítico en la regulación de la homeostasis del calcio
  • 31. CONTROL HORMONAL DEL CALCIO HORMONA HUESO INTESTINO RIÑON EFECTO FINAL PTH Activación de la resorción ósea Aumenta la absorción de Ca y PO4 Aumenta la reabsorción de Ca Aumento Ca Reducción PO4 VITAMINA D Activación de la resorción ósea Aumenta la absorción de Ca y PO4 Aumenta la reabsorción de Ca Aumenta Ca Aumenta PO4 CALCITONINA Disminución de la resorción ósea. Aumenta la excreción renal de Ca Reduce el Ca
  • 32. ESTROGENOS • El estrógeno disminuye el número y la actividad de los osteoclastos, así como la síntesis de citoquinas que afectan a la resorción ósea. • Deficiencia de estrógenos lleva a perdida ósea y aumento en el Ca plasmático y urinario. • Receptores de estrógenos en túbulos proximales y distales  expresión de TRPV5.
  • 33. HORMONA DEL CRECIMIENTO Y FACTOR DE CRECIMIENTO INSULÍNICO TIPO 1 • Efecto en el metabolismo óseo • GF proliferación y diferenciación de osteoblastos, síntesis de proteínas y crecimiento óseo. • IGF-1 • producido por el hígado y por los osteoblastos. • Estimular la formación de hueso mediante el aumento de la proliferación de precursores de osteoblastos .
  • 34. HIPERCALCEMIA • Valores séricos superiores a 10.4mg/dL. Aumento de la resorción ósea Aumento en la absorción Disminución en la excreción renal
  • 35. CAUSAS DE HIPERCALEMIA Endocrinipatias • Hiperparatiroidismo primario, secundario severo (ER) y terciario (post-trasplante.) • Hipertiroidismo • Acromegalia • Feocromicitoma Neoplasia maligna • Cáncer de seno, pulmón, tiroides, riñón • Mieloma, linfoma, leucemia Enfermedad granulomatosa • Sarcoidosis • Histoplasmosis, coccidiomicosis • Lepra Fármacos Tiazidas Teofilina Litio Vitamina A y D Antiácidos que contengan calcio Hipercalcemia hipocalciurica familiar
  • 36. CLINICA • Asintomáticos, • leve fatiga, cambios vagos en la función cognitiva o estreñimiento. <11 mg / dl •Anorexia, náuseas, debilidad, y estado mental deprimido. 12 a 14 mg / dl • Deshidratación profunda • Disfunción renal, • SNC: letargo progresivo, desorientación y coma- >14 mg / dl
  • 37. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO • Principal causa de hiperCa • Incidencia de 21,6 por 100.000 personas-año. • Resultado de la producción de PTH exceso causada por: • Adenoma paratiroideo benigno (75% a 80%) • Hiperplasia parotidea (15% a 20%) • Carcinoma de paratiroides (0,5%)
  • 38. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO 1. Los niveles de PTH son por lo general dentro de 1,5 a 2,0 veces por encima del límite superior. 2. Hipercalcemia leve, dentro de 1 mg / dl por encima del límite superior. 3. Ca urinario en orina normal 4. Ausencia de litio
  • 39. HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO • Resultado de alteraciones fuera de la glándula paratiroides. • Causas: • Deficiencia de vitamina D, • Mala absorción intestinal de calcio o vitamina D • Deficiencia de calcio nutricional severa • insuficiencia renal crónica en especial.
  • 40. HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO • Enfermedad renal temprana • La reducción de vitamina D y Ca  > receptores de Vitamina D y Ca en la paratiroides • Progresión de la enfermedad renal • Reduce la expresión de receptores de vitamina D y Ca en la paratiroides • Resistencia a la retroalimentación negativa de Vitamina D y el Ca • Hiperfosfatemia
  • 41. HIPERCALCEMIA MALIGNA • Calcio elevado (moderado o grave) • PTH es baja o indetectable. • Formas de presentación: • Hipercalcemia humoral maligna (HHM) • Carcinomas de células escamosas • Adenocarcinoma de mama o de ovario. • Carcinoma renal. • Hipercalcemia osteolítica local. • Mieloma multiple • Ca de mama
  • 42. HIPERCALCEMIA HUMORAL MALIGNA • Proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP). • Implicado en el manejo del calcio celular, contracción del músculo liso, y el crecimiento y el desarrollo. • Cuando la PTHrP circula a concentraciones suprafisiológicas, induce efectos metabólicos similares a la PTH.
  • 43. HIPERCALCEMIA OSTEOLÍTICA LOCAL. • Invasión directa de hueso por el tumor, asociado con la destrucción lítica y la liberación de calcio. 1. Proceso mecánico 2. Producción local de las citoquinas que conducen a la resorción ósea mediada por osteoclastos. • En la hipercalcemia osteolítica local PTHrP y calcitriol están dentro de límites normales
  • 44. HIPOCALCEMIA • Valor sérico <8,8mg/dl Por la alta prevalencia de hipoalbuminemia ante un resultado reportado como hipoCa se debe calcular el Ca total corregido Calcio total corregido= Ca actual + 0.8 (4-albumina actual)
  • 45. CAUSAS DE HIPOCALCEMIA DEFICIENCIA O RESISTENCIA A PTH El hipoparatiroidismo • Postquirúrgico • Síndromes autoinmunes • La deficiencia de magnesio grave • El síndrome DiGeorge: Congénita • Infiltrativa: hemocromatosis, la talasemia • La enfermedad de Wilson Resistencia a la PTH • Pseudohipoparatiroidismo
  • 46. DEFICIENCIA O RESISTENCIA A LA VITAMINA D La deficiencia nutricional Ingesta alimentaria insuficiente de vitamina D Malabsorción Alteración del metabolismo de la vitamina D Los medicamentos anticonvulsivos (aumento del metabolismo de la vitamina D) Insuficiencia renal Resistencia a la vitamina D Pseudo deficiencia de vitamina (VDDR I) Receptor de vitamina D anormal (VDDR II) Osteomalacia oncogénica CAUSAS DE HIPOCALCEMIA
  • 47. OTRAS CONDICIONES • La sepsis, enfermedad crítica • La hipoalbuminemia (ficticia) • Mala absorción de calcio • La hiperfosfatemia • La pancreatitis aguda • La rabdomiolisis • Múltiples transfusiones de que contiene citrato de hemoderivados • Metástasis osteoblásticas (próstata o carcinoma de mama) CAUSAS DE HIPOCALCEMIA
  • 48. CLINICA Aguda •Parestesias en labios y extremidades •Calambres musculares que pueden progresar a tetania •Estridor laríngeo •Convulsiones Crónica •Fatiga •Debilidad muscular •Perdida de memoria •Confusión •Irritabilidad neuromuscular •Tetania •Convulsiones •Fragilidad ungueal •Cataratas
  • 49. EXAMEN FISICO Signo de Chvostek Signo de Trousseau
  • 50. EKG Prolongación del segmento ST y el intervalo QT