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  • lipid vesicles. Its trade namDespite the broad spectrum activity of amphotericin B, the clinical utility of this polyene drug is limited by poor patient tolerance and serious toxic effects, such as nephrotoxocity. Consequently, over the past 15 or so years, efforts to improve the therapeutic index of amphotericin B have been ongoing and have focused primarily on the development of delivery systems which limit exposure of the polyene drug to host cells while achieving therapeutic levels of the drug at the site of the fungal infection. To date, three products have emerged from the various delivery systems under investigation. Lipid formulations of amphotericin B were developed to improve the amphipathic nature of amphotericin B and facilitate drug insertion within the fungal cytoplasmic membrane while reducing uptake in human cells, thereby limiting toxicity. ABLC is composed of amphotericin B complexed with dymyristoyl phosphatidylcholine and dimyristoyl phosphatidylglycerol. The configuration of this complex is ribbon-like. Its trade name is AbelcetT. ABCD is composed of amphotericin B complexed with cholesteryl sulfate. It is a disk-like structure. Its trade name is Amphotec™. Amphocil is an IV form. L-AMB is composed of amphotericin B complexed with hydrogenated soy phosphatidylcholine, distearoylphosphatidylglycerol, and cholesterol. Unlike the other lipid formulations of amphotericin B, it is a true liposome composed of unilamellare is Ambisome™.
  • Fluconazole is principally active against Candida spp. and Cryptococcus spp. However, the spectrum of activity is very wide and includes: 1)Dermatophytes e.g Trichophyton species 2)Dimorphic fungi 3)Some yeasts e.g. C. albicans , C. parapsilosis , C. tropicalis and Cryptococcus neoformans . A limitation of the azoles is the emergence of resistance in fungi , especially Candida species to fluconazole. Non- albicans isolates are often more resistant to fluconazole compared to C. albicans isolates. Candida krusei is intrinsically resistant to fluconazole. Also, isolates of Candida glabrata often generate considerably high fluconazole MICs, with as many as 15% of isolates being completely resistant. Acquired resistance to fluconazole among C. albicans strains has been reported particularly in HIV-infected patients. Most, but not all, C. albicans strains resistant to fluconazole are cross-resistant to other azoles. There are a few reports of fluconazole-resistant strains of C. neoformans recovered from AIDS patients with relapsed meningitis. Fluconazole has no meaningful activity against Aspergillus spp. or most other mould fungi.
  • Transcript

    • 1. Antimicóticos JULIO CESAR GARCIA CASALLAS DEPARTAMENTO INTEGRADO DEFARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA CUS-US
    • 2. a) Anfotericina B presenta los siguientes efectos adversos ,EXCEPTO:1) Anemia2) Fibre3) Escalofrios4) Hepatotoxicidad5) Flevitis
    • 3. b) Marque la respuesta correcta sobre la farmacocinética de Nistatina1) Atraviesa BHE2) Buena absorcion oral3) Metabolismo hepatico4) Eliminación biliar
    • 4. c) La anfotericina B presenta una de esta indicaciones1) Meningitis por histoplasmosis, se administra endovenosa2) Es forma inalatoria para aspergilosis3) Endovenosa para sepsis por candida4) Via oral para tratar candida esofágica
    • 5. d) Los azolicos interactuan con las siguientes farmacos EXCEPTO:1) Teofilina2) Quinidina3) Fenitoina4) Amoxicilina5) Digoxina
    • 6. e) Cual de los azolicos atraviesa BHE?1) Fluconazol2) Itraconazol3) Ketoconazol4) Econazol
    • 7. Micología Reino FUNGI  Cé lulas eucariotas  Nutrició n heteró trofa  Sin diferenciació n tisular Estructura filamentosa (mohos)  Hifas  Micelios Estructura levaduriforme (levaduras)  Blastoconidias
    • 8. Micología Mohos: Hongos multicelulares. Su estructura filamentosa se desarrolla a travé s del crecimiento continuo El elemento tubular que emerge se denomina "hifa". El conjunto y las distintas ramificaciones de las hifas se denomina "micelio" o "thallus". En este micelio se producen elementos de propagació n o propá gulas que pueden ser: esporas, conidios, fragmentos de micelio, esclerocio, etc...
    • 9. Micología Levaduras: Hongo unicelular, redondo o elipsoidal que se reproduce por gemació n o fisió n binaria. Es frecuente que exista el fenó meno del "dimorfismo". Esto es, que una levadura forma parte de la evolució n morfoló gica de un hongo filamentoso y al revé s. El prototipo es la Candida y a diferencia de los anteriores son mas agresivas y difunden mejor por lo que pueden localizarse en partes mas profundas, como las mucosas. Producen las micosis intermedias o candidiasis.
    • 10. Micología Los hongos, como cé lulas eucariotas que son, poseen nú cleo, nucleolo, retículo endoplásmico, ribosomas, mitocondrias, vacuolas, cuerpos lipídicos y otras inclusiones, todo ello rodeado por una membrana bicapa y una pared celular. MEMBRANA  Contienen fosfolípidos y esteroles como las cé lulas eucariotas superiores. Los esteroles a diferencia de los mamíferos (en donde predomina el colesterol) son principalmente el ergosterol y su precursor zimosterol. Son esenciales para su viabilidad y se utilizan como objetivo para el desarrollo de fármacos antifúngicos . PARED  Su principal funció n es proteger al hongo del shock osmó tico y darle rigidez. Estácompuesta por polisacá ridos como la quitina, quitosano, celulosa, b-glucano y manano. Debido a la alta variedad de su composició n bioquímica hace dificultoso el hallazgo de antifú ngicos que interfieran con su síntesis.
    • 11. Micología Reproducció n: puede ser asexual o sexual ASEXUAL : Tiene lugar a travé s de la formació n de unos elementos resistentes y diferenciados que son las propá gulas asexuales. Estas pueden ser de dos tipos: esporas y conidios. SEXUAL : Cuando dos nú cleos haploides compatibles se unen formando un nú cleo diploide, despué s de la meiosis, surgen un número par de cé lulas denominadas esporas sexuales
    • 12. Micología – Clasificació n de Hongos Clasificació n segú la forma de crecimiento n Hongos filamentosos  Microsporum  Trichophyton  Epidermophyton  Aspergillus Hongos levaduriformes  Malassezia  Esporotrix  Histoplasma  Blastomyces  Paracoccidiodes  Cryptococcus  Candida (tambien crece en forma de seudohifa). Hongos de crecimiento inusual  Coccidioides.
    • 13. Micología Clasificació n segú el tipo de infecció n que produce n Micosis superficiales  Cutáneas  Dermatofitosis  Microsporum  Trichophyton  Epidermophyton  Tiñ a versicolor  Malassezia Subcutáneas  Esporotricosis  Esporotrix
    • 14. Micología Clasificació n segú el tipo de infecció n que n produce Micosis profundas Sisté micas  Blastomicosis (Blastomyces)  Paracoccidiodemicosis (Paracoccidiodes)  Coccidiomicosis (Coccidioides)  Histoplasmosis (Histoplasma) Oportunistas  Criptococosis (Cryptococcus)  Candidiasis (Cándida)  Aspergilosis (Aspergillus)
    • 15. Hongos – Micosis superficiales
    • 16. Hongos – Cá ndida albicans
    • 17. Patogénesis de candidiasisEndógena (principal mecanismo):• 1) Colonización o infección local• 2) Deterioro de integridad de mucosa intestinal• (isquemia, malnutrición, trauma, hipotensión, corticoides)• 3) Penetración de seudohifas• 4) CandidemiaExógena:• Asociada a NPT• Manos del personal (C. parapsilosis mas frecuente)• C.krusei o lusitaneae no son flora endógena• Candida spp sobrevive en sup. inanimadas hasta 1 hora
    • 18. Factores de riesgo para candidiasis• Antibioticoterapia múltiple o prolongada• Cateter venoso central (Hickmann)• Perforaciones gastrointestinales recurrentes, cirugía de pancreatitis aguda o esplenectomía• Insuficiencia renal, hemodiálisis• Candida spp aislada de otro sitio que no sea sangre• Nutrición parenteral (induce atrofia mucosa gástrica por deficit de glutamina)
    • 19. Factores de riesgo para candidiasis• Us o de cor tico ide s• Qu em ad
    • 20. CriptococosisCriptococosis
    • 21. Criptococosis• Principal causa de meningitis en HIV+• Criptococcus neoformans se encuentra en MF de palomas y tierra• Alta tasa de recaídas• En HIV+ se observa habitualmente en pacientes con recuentos de CD4 inferiores a 200/mm3• Se puede observar en otros HIC (defícit de inmunidad celular como trasplantados) y en huéspedes normales
    • 22. Criptococosis• Forma de presentación: – Fiebre – Cefaleas – Malestar general – Signos meníngeos – Convulsiones – Deficits focales – Enf. Fuera del SNC: • Neumonía, funguemia, compromisio cutáneo, próstata
    • 23. Criptococosis• Diagnóstico: – Sospecha clínica – Punción Lumbar • Medición de la presión de apertura • LCR: – fisico quimico (glucosa baja, aumento de proteínas y células) – micologico : directo (tinta china) y cultivo – Detección de antigeno polisacarido capsular (aglutinacion de latex) – Otros: hemocultivos, detección Ag en suero
    • 24. Criptococosis• Factores pronósticos: – Alteración del estado de conciencia – TAC anormal – Cultivos positivos extrameníngeos – Títulos de Ag elevados en LCR y suero – Tinta china positiva• Tratamiento: – Anfotericina B – Anfotericina B inicial y luego Fluconazol – Fluconazol• Profilaxis secundaria: Fluconazol en HIV +
    • 25. Histoplasmosis
    • 26. Histoplasmosis• Histoplasma capsulatum• Habitat: suelo áreas húmedas y templadas• Vía respiratoria• Presentación clínica: – Pulmonar aguda (PA) – Pulmonar crónica (PC) – Diseminada aguda (DA) – Diseminada crónica (DC)
    • 27. Histoplasmosis• Diagnóstico: – Exámen microscópico con Giemsa – Histopatología: granulomas con tinciones de PAS, Gridley y Gomori – Cultivos a 28° y 37° – PA: antec, RxTx, serología (FC,ID) – PC: RxTx, esputo (+60%), serología – DA: URGENCIA, exámen microscópico y biopsia de lesiones, hemocultivos, medulocultivos, ganglios, piel, etc., serología NO – PC: escarificación o biopsia de lesiones, serología
    • 28. Histoplasmosis• Tratamiento: – PA: no tto. o Itraconazol o Anf. B – PC: Anf. B, Itraconazol (200 – 400 mg/d) x 6 a 12 meses – DA: Anf. B, Itraconazol (400 mg/d) x 3 meses, luego supresivo en HIV – DC: igual a pulmonar crónica
    • 29. Micosis Sistémicas Endémicas
    • 30. Micosis Sistémicas EndémicasHongos dimórficos en fase filamentosaAreas geográficas específicasForma de infección: inhalatoriaDiseminación: hematógenaPrimoinfección: asintomática osintomáticaEnfermedad: hongo en faselevaduriforme
    • 31. ParacoccidiodomicosisParacoccidiodomicosis
    • 32. Paracoccidiodomicosis • Paracoccidioides brasiliensis • Area endémica: sur de Brasil, Paraguay, Venezuela, Colombia y Noreste de la Rep. Argentina • Formas clínicas: – Pulmonar aguda (rara) – Diseminada aguda (infanto juvenil o hepatoesplenoganglionar) – Crónica: compromiso pulmonar y mucocutáneo (adultos)
    • 33. Paracoccidiodomicosis• Diagnóstico: – Exámen microscópico y cultivo – Serología (CIE e ID) – Anatomía patológica
    • 34. Paracoccidiodomicosis• Tratamiento: – Anfotericina B – Ketoconazol – Itraconazol – Trimetroprima-sulfametoxazol
    • 35. Coccidiodomicosis
    • 36. Coccidiodomicosis• Coccidioides immitis• Area endémica: zonas áridas (Cuyo en Argentina, costa oeste de USA)• Formas clínicas: – Pulmonar aguda – Pulmonar crónica benigna – Diseminada• Diagnóstico: – Exámen microscópico y cultivo – Serología (ID y CIE) – Anatomía patológica• Tratamiento: Anfotericina B, Itraconazol y Fluconazol
    • 37. Evolución histórica de la introducción de antifúngicos
    • 38. Antimicóticos Clasificación• SISTÉMICO – Anfotericina B – Algunos Azoles • Imidazoles: ketoconazol • Triazoles: itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol – Echinocandinas: caspofungina, anidulafungina, micafungina – Terbinafina – Griseofulvina – Flucitosina• TÓPICO – Algunos azoles: clotrimazol, econazol, miconazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, sertaconazol – Ciclopirox olamina – Tolnaftato – Naftilina – Terbinafina – Nistatina – Anfotericina B – Ácido undecilénico
    • 39. Azoles Clasificación Imidazoles: Triazoles:• clotrimazol • terconazol• miconazol • itraconazol• ketoconazol • fluconazol• econazol • voriconazol• butoconazol • posaconazol• oxiconazol• sertaconazol• sulconazol
    • 40. Tratamiento Antifúngico Síntesis de la pared celular: Equinocandinas Función de membrana: Pneumocandinas Polienos •Anfotericina B •NistatinaSínteis de ergoesterol:Azólicos •Fluconazol •Ketoconazol •Itraconazol •Voriconazol •Nuevos triazólicos (Posaconazol, •Ravuconazol)
    • 41. Pared celular mannoproteins β1,3 β1,6 glucans Cell β1,3 glucan chitinmembrane synthase ergosterol
    • 42. Antimicóticos Mecanismo de acción• Alteración de la función de membrana – Unión al ergosterol y aumentan la permeabilidad de membrana • Anfotericina B y polienos (ej. nistatina)• Inhibición de la síntesis de ergosterol y acumulación de 14α - metilesteroles – Inhibición de la 14α-esterol demetilasa • Fluconazol, itraconazol, voriconazol• Inhibición de la síntesis de lanosterol – Inhibición de la esqualeno epoxidasa • Terbinafina, naftilina• Inhibición de la síntesis de la pared – Inhiben la formación de glucanos en la pared celular del hongo • Echinocandinas• Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos – Inhibición de la timidilato sintetasa • Flucitosina (deaminada por el hongo a 5-FU)
    • 43. Síntesis del ergosterol
    • 44. ANFOTERICINA B Estructura química• Polieno.• Antibiótico macrólido heptaeno que posee 7 doble ligaduras conjugadas en la posición trans y 3-amino-3,6-dideoximanosa (micosamina) unida al anillo principal por una unión glucosídica.• Comportamiento anfotérico debido a la presencia de un grupo carboxilo en el anillo principal y un grupo amino primario en la micosamina.
    • 45. Origem: biossintetizados por fungos Anfotericina B Nistatina (uso tó pico) (uso (de Streptomyces noursei) parenteral)Natamicina Candicidina
    • 46. ANFOTERICINA B Mecanismo de acción• Se une al ergosterol de la pared celular de los hongos susceptibles produciendo alteración en la permeabilidad de membrana que causa la muerte celular• Induce la estimulación de macrófagos oxidación dependiente. Esta inmunomodulación es aumentada por metabolitos oxidativos como el peróxido de hidrógeno y puede deberse a la autooxidación del fármaco junto con la formación de radicales libres, o puede ser atribuible a un aumento de la permeabilidad de membrana, especialmente a cationes monovalentes
    • 47. ANFOTERICINA B Formulaciones:• Es insoluble en agua, pero fue formulada para infusión EV combinándola con deoxicolato: – 50 mg de anfotericina + 41 mg de deoxicolato.• Debe ser reconstituida en DA5% (es incompatible con SSN).• La AnB deoxicolato forma un coloide en agua con partículas con diámetro menor a 0,4 µm.• La naturaleza anfipática de la AnB permitió la formulaciones lipídicas: – AnB complejo lipídico – AnB dispersión coloidal – AnB liposomal
    • 48. ANFOTERICINA B Formulaciones: AnB AnB complejo AnB dispersión AnB liposomal deoxicolato lipídico coloidalComposición DMPC/DMPG Colesteril sulfato HPC/Col/DSPGfosfolipídica (7:3) (2:1:0,8)(relaciónmolar)Contenido de 33% 50% 10%AnB (mol %)Partícula Micela Tiras u hojas Discos lipídicos Liposomas, pequeñas vesículas unilamelaresTamaño (nm) <25 500-11000 100-140 80-90AnB: anfotericina B; DMPC: dimiristoilfosfatidilcolina; DMPG: dimiristoilfosfatidilglicerol;HPC: fosfatidilcolina hidrogenada; Col: colesterol; DSPG: distearoilfosfatidil glicerol
    • 49. ANFOTERICINA B Formulaciones lipídicas:AnB complejo lipídico AnB dispersión coloidal AnB liposomal
    • 50. ANFOTERICINA B Espectro de actividad• La mayoría de las especies de hongos que producen infecciones en humanos son susceptibles a la AnB.• Valores elevados de CIM, resistencia a la AnB: – Pseudallescheria boydii, Fusarium sp, Candida lusitaniae, Trichosporon sp, algunos de los agentes etiológicos de cromoblastomicosis y aislamientos de C. lusitanea y Aspergillus sp.• RESISTENCIA: – Asociada con alteración de lípidos de membrana, particularmente el ergosterol – Aumento de la actividad de la catalasa con disminución de la susceptibilidad al daño oxidativo.
    • 51. ANFOTERICINA B Farmacocinética• Administración EV. Absorción por vía oral es baja.• Cmax: 0.5-2 µg/mL (dosis 0.4-0.6 mg/kg). -La mayoría de los hongos susceptibles son destruidos con concentraciones menores a 1 µg/mL-.• Unión proteica: 90%• Concentración en LCR: baja• Metabolismo: hepático. – El metabolismo y la excreción no son del todo comprendidos.• t½: 24 hs. Aumenta en la insuficiencia renal.• Se pueden detectar niveles de AnB 3-7 semanas luego de la última dosis.
    • 52. ANFOTERICINA B AnB AnB AnB dispersión AnB liposomal deoxicolato complejo coloidal lipídicoCmáx* Menor Menor MayorAUC* Menor Menor o Mayor equivalenteDistribucióntisular1:Hígado 93,2 (26,2) 196 175,7 (18,3)Bazo 59,3 (1,0) 290 201,5 (3)Pulmón 12,9 (3,1) 222 16,8 (0,6)Riñón 18,9 (0,8) 6,9 22,8 (0,3)Cerebro No estudiado 1,6 0,56 (0,1)Corazón 3,7 (0,13) 5,0 4,3 (0,1)Dosis 0.1-1.5 mg/kg 5 mg/kg 3-6 mg/kg 3-5 mg/kg* En comparación con AnB deoxicolato.1. µg por g de tejido (% de la dosis total)
    • 53. ANFOTERICINA B Indicaciones. Vías de administración• Principal: Endovenosa• Menos frecuentes (en situaciones particulares): oral, intraocular, LCR, aerosolizada, intravesical• Dosis: dosis de prueba: 1 mg• Dosis: se aumenta gradualmente desde 0.1 hasta 1.5 mg/kg o 3-5 mg/kg.• Infusión Continua en DAD y CVC
    • 54. ANFOTERICINA B Reacciones adversas infusionalesReacción adversa Forma de prevenirlaReacción aguda anafilactoide Dosis de prueba de 1 mg(hipotensión, disnea, hipoxemia, Suspender el tratamientotaquicardia)Fiebre, escalofríos, temblor, Premedicar con: difenhidramina,nauseas, vómitos, diseña, acetaminofen, meperidina,hipoxemia, broncoespasmo hidrocortisona (solos o en combinación) Tratamiento: meperidinaFlebitis Cuidado local, rotar los sitios de infusión, heparina 500U en la solución, colocar vía centralHipotensión, hipertensión, dolorprecordial, cefalea, dolorarticular
    • 55. ANFOTERICINA B Efectos adversos renales y constitucionales Efectos adversos Forma de prevenirloRenales Insuficiencia renal SSN antes y después de la infusión Intervalo menos frecuentes Alteración de los niveles Reponer electrolitos plasmáticos de potasio y magnesio Acidosis tubular renalReacciones Nauseas, vómitos, anorexia Tratamiento sintomáticoadversas Malestar, depresiónconstituciona Anemiales
    • 56. ANFOTERICINA BEfectos adversos: comparación entre las formulaciones AnB AnB complejo AnB AnB deoxicolato lipídico dispersión liposomal coloidal Toxicidad Alta Moderada Moderada Leve relacionada con la infusión Aumento en la ++++ ± ± ± concentración de creatinina Disminución de la ++++ ± ± ++ concentración de potasio Anemia ++++ ± ± ± Con las formulaciones lipídicas también pueden producirse efectos adversos relacionados con la infusión por lo cual debe realizarse la dosis de prueba con 1 mg La AnB complejo lipídico en los estudios iniciales se asoció con embolia pulmonar, esto de asocia al agregado de los lípidos, luego ha sido reformulada y se debe administrar con un filtro (5µm).
    • 57. ANFOTERICINA B Anfotericina B deoxicolato. Indicaciones y dosisIndicación Dosis• Tratamiento empírico en 0.5-1.0 mg/kgneutropénicos febriles• Candidiasis moderada (ej. esofagitis, 0.3-0.5 mg/kgcandidiasis hepatoesplénica)• Candidiasis severa (candidemia, 0.5-1 mg/kgendoftalmitis, osteomielitis)• Aspergilosis 0.8-1.5 mg/kg• Criptococosis 0.3-1 mg/kg con o sin flucitosina• Micosis endémicas 0.2-1 mg/kg La duración del tratamiento está relacionada con la dosis acumulada de AnB
    • 58. ANFOTERICINA B Formulaciones lipídicas. Indicaciones y dosisFormulación Indicación principal Dosis recomendadaAnB complejo lipídico Infección invasiva refractaria 5 mg/kg/día (o intolerancia) a AnB deoxicolatoAnB dispersión Aspergilosis invasiva 4-6 mg/kg/díacoloidal refractaria (o intolerancia) a la AnB deoxicolatoAnB liposomal Infección invasiva refractaria 1-3 mg/kg/día (o intolerancia) a AnB deoxicolato Tratamiento empírico en 3 mg/kg/día neutropénicos febriles Leishmaniasis visceral Cinco ó 6 dosis de 3-4 mg/kg en 10 días
    • 59. AZOLES Imidazoles Triazoles• Clotrimazol • Butoconazol • Fluconazol• Miconazol • Oxiconazol • Itraconazol• Ketoconazol • Sulconazol • Terconazol• EconazolMECANISMO DE ACCIÓN:• Inhibición de la esterol 14-α-demetilasa (enzima dependiente del sistemaP450 microsomal).• Inhibe la conversión de lanosterol en ergosterol• Interfiere con la síntesis y la permeabilidad de membrana
    • 60. INIBIDORES DA CITOCROMO P450 14 α -DESMETILASEvoriconazolñ potência e amploespectro ravuconazol (ensaios clínicos) terconazol
    • 61. AZOLES Propiedades farmacológicas Ketoconazol Fluconazol ItraconazolFormulación Tabletas Tabletas, solución para Cápsulas, uso EV, suspensión oral suspensión oralAbsorción oral Sí No Cápsulas: sídisminuida por Suspensión oral: noantiácidos o antiH2Hidrosolubilidad Baja Alta BajaUnión proteica (%) 99 12 99Vida media (hs) 9 25 15-42Clearance Hepático Renal HepáticoConcentración Baja Alta Bajaurinaria de la drogaactivaPenetración en LCR Pobre Excelente Pobre
    • 62. Fluconazol• Hidrosoluble.• Se puede administrar por vía endovenosa• Biodisponibilidad oral: 85-90% (no depende de un pH ácido, no posee interacción con drogas que aumentan el pH gástrico)• Distribución: – Baja unión a proteínas (12%) – Se encuentran niveles elevados en: orina, esputo, saliva, líquido peritoneal, bilis, tejidos de vagina, ojo, cerebro, piel, hígado y próstata. – LCR: 60% (meninges no inflamada), 80% (meningitis)• Metabolismo hepático. Excreción urinaria: 80%• Debe ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Hemodiálisis remueve el 50% de la droga, por lo tanto debe ser administrada postdiálisis
    • 63. Itraconazol• Liposoluble• Cápsulas: – Absorción en requiere de un medio ácido (aumenta si se administra inmediatamente luego de las comidas). Disminuye la absorción con drogas que aumenta el pH gástrico. La absorción disminuye en algunos pacientes con HIV (gastropatía), se puede administrar con gaseosas. – La absorción es baja a través de una SNG – En algunos casos se recomienda monitorear las concentraciones plasmáticas• Suspensión oral: – Absorción: 30% mayor que con cápsulas – Se absorbe en forma adecuada independientemente de su relación con las comidas y el pH gástrico. Máxima absorción: en ayunas.
    • 64. Itraconazol• Unión proteica: 99%• Vida media: 15-42 hs• Concentración en estado de equilibrio: 1-2 semanas• Baja concentración en saliva, orina y LCR (si bien puede tener concentración adecuada en meninges)• Metabolismo hepático. Hidroxiitraconazol es activo, con espectro similar al de la droga madre.• Se elimina lentamente de los tejidos.• No requiere ajuste en insuficiencia renal, ni es eliminado por hemodiálisis ni diálisis peritoneal
    • 65. AZOLES Efectos adversos Ketoconazol Fluconazol ItraconazolMalestar gastrointestinal Malestar gastrointestinal Malestar gastrointestinalRash cutáneo (menor que con el (menor que con elPrurito ketoconazol) ketoconazol)Elevación transitoria de Rash Rashtransaminasas Cefalea PruritoHepatotoxicidad severa Elevación transitoria de Cefalea(rara) transaminasas MareosAlopecia Hepatotoxicidad severa (?) Elevación transitoria deDisminución de la síntesis Alopecia transaminasasde testosterona Hepatotoxicidad severa (?)(disminución de la libido, posiblemente impotencia yimpotencia, ginecomastia) ginecomastiaTrastornos menstruales Síndrome de exceso deDisminución de la síntesis mineralocorticoidesde cortisolSíndrome de exceso demineralocorticoides(posible)
    • 66. ITRACONAZOL• Candidiasis oral 100-200 mg/d VO• Candidiasis vaginal 400 mg/d el día 1, luego 200 mg/d durante 3 días• Candidiasis esofágica (no es 1ª línea) 100 mg VO 2 veces por día• Blastomicosis (pulmonar y extrapulmonar) 200 mg/d VO (hasta 400 mg/d) hasta la resolución del cuadro clínico• Histoplasmosis (cavitaria crónica, diseminada, 200 mg/d VO (hasta 400 mg/d) hasta la resolución del cuadro clínicono meníngea)• Histoplasmosis (profilaxis secundaria o 200 mg/d VO en forma inde-finidasupresión crónica en SIDA)• Esporotricosis 200-400 mg/d VO• Aspergilosis (pulmonar o extrapulmonar, en 200-400 mg/d VO (200 mg cada 8 hs durante 3 dosis como dosis de carga)pacientes con mala tolerancia o refractarios a laanfotericina B, tratamiento inicial si el pacientese encuentra estable)• Aspergilosis broncopulmonar alérgica 200 mg VO 2 veces por día• Coccidiodomicosis (no meníngea) 400 mg/d VO durante 1 año• Criptococosis (incluyendo meningitis) –no es 200 mg 2 veces por día1ª línea• Onicomicosis 200 mg/d ó 200 mg 2 veces por día durante 1 semana cada 4 semanas, hasta un total de 3 meses
    • 67. FLUCONAZOL• Candidiasis vaginal 150 mg VO como única do-sis (alternativa, 100 mg/d o cada 3 días durante 1 se-mana)• Candidiasis orofaríngea 200 mg VO el 1er día, luego 100 mg/día hasta 2 semanas• Candidiasis esofágica 200 mg VO el 1er día, luego 100 mg/día durante 3 sema-nas o más (pueden utilizarse hasta 400 mg/d)• Candidiasis mucocutánea crónica ≥ 100 mg VO o EV por día• Síndromes candidiásicos no mucosos 400 mg/d EV o VO (100-200 mg/d en infecciones urina-rias)(peritonitis, tracto urinario, neumonía)• Candidemia, candidiasis diseminada 400 mg/d EV durante 7-14 días (se puede rotar a VO luego de 7 días)• Meningitis criptocóccica 400 mg/d EV (vía preferida) el día 1, luego 200-400 mg/d durante 10-12 semanas• Criptococosis (profilaxis secundaria) 200 mg/d VO luego del tra-tamiento inicial• Profilaxis en pacientes neutropénicos, 400 mg/d EV o VO hasta finalizar el período de riesgotrasplante de MO u órganos sólidos• Meningitis por coccidiodomicosis (2ª línea, 200-400 mg/d VOluego de anfotericina B)• Coccidiodomicosis no meníngea 200-400 mg/d VO• Onicomicosis (3ª línea, luego de 200-300 mg/d VO durante 3-6 mesesitraconazol y terbinafina)
    • 68. Fluconazol – Actividad antimicótica • Buena actividad contra C. albicans y Cryptococcus neoformans • Las especies no albicans es más probable que tengan resistencia primaria Siempre resistente A veces resistenteC. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis C. tropicalis C. kefyr
    • 69. Azólicos - Interacciones• Debido al metabolismo hepático de este grupo de fármacos se debe tener presente las potenciales interacciones de las mismas.• Fármacos con potencial interacción: – astemizol, rifampicina, cisaprida, quinidina, pimozida, simvastatina, lovastatina, triazolam, midazolam, terfenadina, ritonavir, indinavir, claritromicina; anticoagulantes orales, inhibidores de la proteasa, alcaloides de la vinca, antagonistas del Ca, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, digoxina, carbamazepina, metilprednisona, teofilina
    • 70. Voriconazol• Estructura similar al fluconazol• Mayor actividad in vitro que el fluconazol• Mayor espectro antimicótico• Pobre solubilidad acuosa• Case D en embarazadas (FDA)• Bd oral: 96%; unión proteica: 56%; Vd: 4,6 L/kg• Metabolismo hepático: principalmente CYP2C19; CYP2C9 y CYP3A4 en menor medida. También es inhibidor enzimático.• Principal metabolito: voriconazol N-oxido (inhibe también las enzimas CYP2C9>CYP3A4>CYP2C19)• El 80% se elimina como metabolitos en orina• La dosis oral no requiere ser ajustada en insuficiencia renal o en hemodiálisis• t½: 6 h• Cinética de eliminación NO lineal
    • 71. Voriconazol• Polimorfismo genético de CYP2C19: diferencia en 4x el nivel de exposición a la droga• Metabolizadores pobres: – Asiáticos: 15-20% – Caucásicos y afro-americanos: 2%• >65a tienen un AUC 86% mayor que los de 18-45 años• Insuficiencia hepática leve-moderada: AUC 223% de los controles apareados por edad y peso• Cirrosis: igual dosis de carga; 50% de la dosis de mantenimiento
    • 72. Voriconazol Interacciones• Metabolizado e inhibe el CYP2C19, 2C9 y 3A4• Afinidad: CYP2C19>CYP2C9>>CYP3A4• Interacción con inductores o inhibidores de estas enzimas• Rifampicina, rifabutina, ritonavir aceleran el metabolismo del voriconazol• Efavirenz (NNRTIs) incrementan el metabolismo del voriconazol e inhibe el metabolismo de los NNRTIs• Duplicarse la dosis de voriconazol cuando se lo administra con fenitoína• La administración de voriconazol aumenta la concentración de: ciclosporina, tacrolimus, fenitoína, rifabutina, warfarina, sirolimus• La dosis de omeprazol debe disminuirse al 50%
    • 73. Voriconazol Efectos adversos• Teratogénico en animales.• FDA categoría D en el embarazo• Generalmente bien tolerado• Ocasionalmente hepatotoxicidad (monitorear el hepatograma)• Prolongación del intervalo QTc• Efectos visuales (30%): visión borrosa, alteración de la percepción de los colores, fotofobia (avisarle a los pacientes). No produce secuelas.• Rara vez: alucinaciones visuales o confusión• Reacciones anafilactoides en la primera infusión EV: nauseas, rash, febrícula• Rash 5,8% de los pacientes
    • 74. Mecanismos de resistencia a azoles Clinical Microbiology Reviews, April 1998, p. 382-402,
    • 75. Resistencia a fluconazol Clinical Microbiology Reviews, April 1998, p. 382-402
    • 76. Echinocandinas• Caspofungina• Inhibición de la formación de β (1,3) D-glucanos en la pared celular• Actividad contra Candida sp y Aspergillus sp• Resistencia in vitro de C. albicans: mutación de uno de los genes que codifica la β (1,3) D-glucan sintetasa• No se absorbe a través del tracto GI• Administración EV una vez al día• Metabolismo: hidrólisis y N-acetilación• CsA aumenta el AUC de la caspofungina un 35%• Generalmente bien tolerado• Flebitis en sitio de administración• Efecto histamino-símil con la infusión rápida
    • 77. Anidulafungina• Metabolismo lento.• No metabolizado por hígado o riñón.• Interacción con otras fármacos?• Similar eficacia en esofagitis candidiásica comparada con fluconazol.• No inferior a Fluconazol en tratamiento de candidiasis invasiva. Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-75 Pfaller. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13:1183-97 Reboli AC. N Engl J Med. 2007;356:2472-82
    • 78. Candida sppNo todas las especies son iguales en la respuesta a antifúngicos
    • 79. Terbinafina• Inhibición de la esqualeno epoxidasa (para inhibir la enzima de mamíferos se requieren concentraciones 400x)• Buena absorción VO; Bd: 40% por 1er paso hepático• Unión proteica 99%• Acumulación en piel, uñas y tejido adiposo• t½ inicial: 12-36h; en estado de equilibrio: 200-400 h (eliminación lenta de la piél y tejido adiposo)• Luego de tratamiento prolongado se encuentra en plasma por 4-8 sem luego de finalizado el tratamiento• No se recomienda en IR o IH (↓ Cl 50% comparado con sujetos normales)• Metabolismo extenso; 70% de la dosis se elimina en orina
    • 80. Terbinafina• Efectos adversos: cefalea, síntomas GI, alteración función hepática, rash, prurito, alteración del gusto• No se recomienda su uso en hepatopatías• Se recomienda transaminasas previas al inicio del tto• Dar información acerca de síntomas de alarma de hepatopatías a los pacientes• Casos raros de toxicidad hepática severa• Cambios en el cristalino y retina en EC (significado clínico incierto)∀ ↓ recuento absoluto de linfocitos transitorio• Casos raros de neutropenia reversible
    • 81. Terbinafina• Inhibe el metabolismo del CYP2D6 (cuidado con ATC, IMAO, ISRS)• La terbinafina ↑ Cl de Csa aprox 15%• La CsA no afecta el Cl de terbinafina• RMP aumenta 100% el Cl de la terbinafina• Cimetidina disminuye 33% el Cl de la terbinafina
    • 82. NISTATINA• Primer antimicótico disponible para uso en humanos• Amplio espectro antimicótico• Se une al ergosterol de membrana y produce alteración de la permeabilidad• Durante la década del ´50 su uso endovenoso produjo toxicidad renal y su uso se restrin-gió al uso tópico
    • 83. NISTATINA Farmacocinética• No se absorbe cuando se lo administra por vía oral, vaginal o cutánea• La mayor parte de la dosis administrada por vía oral se elimina en materia fecal• VÍAS DE ADMINISTRACIÓN – Oral: suspensión o tabletas – Tópica: shampoo, crema, ungüento, polvo – Vaginal: crema o supositorio
    • 84. NISTATINA Indicaciones: Los azoles han reemplazado a la nistatina en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea (mayor eficacia, mayor aceptación)• Candidiasis mucosa, oral, vaginal, cutánea• Profilaxis de la candidiasis oral en inmunosuprimidos• El polvo no penetra en el lecho ungueal por lo tanto no es efectivo en el tratamiento de la onicomicosis
    • 85. NISTATINAIndicación/vía de administración DosisProfilaxis o tratamiento de la 400.000-600.000 U cada 4-6 hscandidiasis orofaríngea (buches ytragar)Candidiasis gastrointestinal 500.000 U cada 8 hs ( hasta 48 hs luego de la resolución de los síntomas)Cutánea (crema o polvo) Administración 1 ó 2 veces al díaVaginal (supositorio) 100.000 U 1 ó 2 veces por día durante 14 días
    • 86. NISTATINA Efectos adversos• Diarrea, nauseas, vómitos con dosis elevadas• Irritación y dolor vaginal
    • 87. FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS RECORDAR!ANFOTERICINA B:  De elección en la mayoría de las infecciones fúngicas sistémicas graves  Monitorear función renal y medio interno  Las formulaciones lipídicas presentan mejor tolerancia y menor nefrotoxicidadAZOLES  Utiles en infecciones sistémicas por Cándida y Criptococo  Monitoreo de función hepática  Precaución con interaccionesCASPOFUNGINA  Útil en infecciones resistentes a ttos convencionales  Escasos efectos adversos (ojo: poco tiempo de evaluación)  Podría ser mas eficaz que Anfo para infecciones graves por Candida