Anticonvulsivantes Farmacología Clínica Parte 3

2,972 views
2,707 views

Published on

Published in: Education
0 Comments
5 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
2,972
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1
Actions
Shares
0
Downloads
212
Comments
0
Likes
5
Embeds 0
No embeds

No notes for slide
  • Imbalance entre actividad inhibitoria y excitaroria en el cerebro con aumento de excitación sobre inhibición. GABA principal neurotransmisor inhibitorio
  • 5 subunidades compuestas por 4 porciones transmembrana
  • Canal iónico, de Cloro.Múltiples sitios de unión o alostéricos: benzodiacepinas, barbitúricos, etanol, otros (picrotoxinas, neuroesteroides, bicuculina) que modulan este canal. Según su sitio de unión, ejercen su mecanismo de acción. Hay varios receptores GABA: los A, B (canales de potasio y acoplados a proteína G) y C
  • A: receptor inactivo y canal cerrado. B: unión de GABA al receptor causa apertura de canal de cloro y se hiperpolariza la célula. C: unión de GABA y Benzodiacepina al receptor resulta en mayor entrada de cloro a la neurona.
  • Lorazepam y diazepam generan tolerancia, tienen un rápido inicio de su efecto, por lo que se usan en status
  • Benzodiacepina de acción prolongada
  • Sustitución en la posición 1,4. Una de las primeras benzodiacepinas que se empezó a usar en epilepsia. Poco se usa en epilepsia refractaria
  • Altamente liposoluble, por lo que pasa barrera hematoencefálica. Más usado en niños. Controles periódicos con hemograma y función hepática
  • Contraindicado en glaucoma agudo de ángulo estrecho y glaucoma de ángulo abierto, excepto que estén en tratamiento adecuado. Efectos adversos: trombosis venosa, y flebitis en el lugar de la infección. Puede generar abuso y dependencia
  • Contraindicado en glaucoma agudo de ángulo estrecho. Puede generar dependencia
  • Desmetildiazepam: meabolito activo.
  • Al retirarlo abruptamente puede inducir convulsiones, insomnio, ansiedad, psicosis y tremor. Leucopenia (reacción idiosincrática)
  • Al unirse afectan la duración de la apertura del canal de cloro. Usados a nivel mundial. Potentes anticonvulsivantes, pero con muchos efectos adversos que limitan su uso, por lo que son medicamentos de segunda línea. Mecanismo de acción similar a las benzodiacepinas, varían en el tiempo de apertura del canal de cloro
  • Fenobarbital se absorbr en el intestino delgado.
  • Aumenta el metabolismo de estrógenos, esteroides, Warfarina, Carbamazepina,Diazepam, Clonazepam, Ácido valproico
  • Al retirarlo abruptamente puede inducir convulsiones, insomnio, ansiedad, psicosis y tremor. Leucopenia (reacción idiosincrática). Primidona: intensa sedación, náuseas, mareo
  • Al retirarlo abruptamente puede inducir convulsiones, insomnio, ansiedad, psicosis y tremor. Leucopenia (reacción idiosincrática)
  • Reduce la recaptación neuronal y astrocitaria de GABA, aumentando la cantidad de éste en la hendidura sinóptica.
  • Es importante tener presente que la mayoría de anticonvulsivos pueden empeorar los episodios depresivos o generar pensamientos o ideas suicidas
  • Anticonvulsivantes Farmacología Clínica Parte 3

    1. 1. ANTICONVULSIVANTESDEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y TERAPEUTICA CLINICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA María Mercedes Córdoba Alejandro Lindarte Mariana Pineda Luisa Fernanda Restrepo
    2. 2. CLASIFICACIÓN POR MECANISMO DE ACCIÓN Bloqueadores de canales de Sodio Fármacos que abren canales de Potasio neuronales Agonistas de receptores GABA Inhibidores de recaptación de GABA Inhibidores de transaminasa de GABA Antiepilépticos con potencial efecto GABA Bloqueadores de Glutamato Otros http://www.clinicalascondes.com/area_academica/Revista_Medica_Octubre_2004/foto04.JPG
    3. 3. AGONISTAS DE RECEPTORES GABA Benzodiacepinas Barbitúricos
    4. 4. AGONISTAS DE RECEPTORES GABA Actividad excitatoria* Actividad inhibitoria GABA EPILEPSIA
    5. 5. RECEPTOR GABA http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/gaba_rec_struc_anx.pnghttp://journals.sfu.ca/coactionbks/index.php/Bindslev/article/viewFile/19/62/623
    6. 6. SITIOS DE UNIÓN EN RECEPTOR GABA-A http://www.guiasdeneuro.com/wp-content/uploads/2008/10/gaba.png 5 subunidades:
    7. 7. BENZODIACEPINAS Clobazam Clonazepam Diazepam Lorazepam
    8. 8. BENZODIACEPINAS – MECANISMO DE ACCIÓN http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/drug_benzo.png
    9. 9. BENZODIACEPINAS – MECANISMO DE ACCIÓN http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/pharmakologia/classes_stud/en/nurse/bsn/ptn/Pharmacology/4r/03%20Central%20N ervous%20Sysytem%20Depressants.htm
    10. 10. BENZODIACEPINAS Lorazepam • Urgencias Diazepam • Urgencias Clonazepam Clobazam
    11. 11. CLOBAZAM - MECANISMO DE ACCIÓN Agonista GABA-A Afecta conductancia de canales de Calcio dependientes de voltaje Afecta canales de Sodio
    12. 12. CLOBAZAM Insoluble en agua •No IM ni IV Epilepsia •Parcial*, síndrome de Lennox- Gastaut, convulsiones generalizadas primarias o secundarias •Coadyuvante Genera tolerancia •Sedación* (10x efecto sedativo), antiepiléptico Leve efecto ansiolítico •80% reducción efecto ansiolítico
    13. 13. CLONAZEPAM  Convulsiones mioclónicas y mioclonías subcorticales  Convulsiones generalizadas  Crisis parciales  Trastorno de ansiedad  Síndrome de Lennox-Gastaut  Crisis de ausencia resistentes (petit mal)  Status epiléptico  IV o rectal
    14. 14. MECANISMO DE ACCIÓN - CLONAZEPAM Benzodiacepina de larga acción Ligera acción sobre conductancia de canales de Sodio Mayor afinidad por receptores GABA-A
    15. 15. DIAZEPAM Indicaciones Trastornos de ansiedad Abstinencia por alcohol Status convulsivo Premedicación Coadyuvante en epilepsia
    16. 16. LORAZEPAM Indicaciones Trastornos de ansiedad Insomnio Status epiléptico Sedación preoperatoria
    17. 17. FARMACOCINÉTICA - BENZODIACEPINAS Farmacocinétca Lorazepam Diazepam Clobazam Clonazepam Biodisponibilidad 90% 90% 90-100% 90% Inicio de acción 1 a 5 min 15 a 45 min 2 a 3h 20 a 60 min Unión a pt 85% 98% 83% 85% Vd 1,3L/kg 0,8 a 1L/Kg 0,9L/kg 1,5 a 4,4L/Kg T 1/2 14 horas 30 a 60 horas 30 a 100 horas (desmetildiazepam) 36 a 42 horas 20 a 50 horas Metabolismo Conjugación con ácido glucorónico 2C19, 3A4 (sustratos) 2B6, 2C19,3A4 (sustrato*), 3A4 (inductor débil), 2D6 (inhibidor débil). Metabolito activo Sustrato de glicoproteína P 3A4 (sustrato) Eliminación Orina Orina Orina* y heces Orina
    18. 18. EFECTOS ADVERSOS - BENZODIACEPINAS Sedación Mareo Ataxia Visión borrosa Diplopía Irritabilidad Depresión Fatiga y debilidad muscular Depresión respiratoria o CV Tolerancia Leucopenia marcada
    19. 19. DOSIS - BENZODIACEPINAS Clobazam Diazepam Clonazepam Lorazepam Presentación Tabletas 10 y 20mg, suspensión 2,5mg/ml Tabletas 0,5, 1 y 2mg Tabletas 0,5, 1, 2, 0,125, 0,5 y 1,2mg Tabletas 0,5, 1, 2mg, solución 2mg/ml y ampolla 2 o 4mg/ml Dosis 10-20mg c/día 0,25 a 4mg/día (una o dos veces al día) 05 a 2mg c/8-12h 2 a 3mg c/8-12h Dosis máxima 40mg c/día 30mg c/8h 20mg/día 10mg/día
    20. 20. AJUSTE DE DOSIS EN FALLA RENAL Clobazam: Falla renal severa, no definido Clonazepam, Di azepam, Loraze pam: no ajuste
    21. 21. AJUSTE DE DOSIS EN FALLA HEPÁTICA Clobazam •Clase A o B: iniciar con dosis 5mg c/día, luego 5mg VO c/12h y continuar a 10mg VO c/12h Diazepam y Lorazepam: precaución en falla leve a moderada Contraindicado en falla hepática severa: Clonazepam, Diazepam, Lorazepam
    22. 22. INTERACCIONES Lorazepam • Depresores SNC • Alcohol • Ansiedad
    23. 23. INTERACCIONES – 3A4 - DIAZEPAM, CLOBAZAM, CLONAZEPAM INDUCTORES •Carbamazepina •Dexametasona •Efavirenz •Glucocorticoides •Nevirpina •Oxcarbazepina •Fenobarbital •Rifabutina, Rifampicina
    24. 24. INTERACCIONES – 3A4 - DIAZEPAM, CLOBAZAM, CLONAZEPAM •Amiodarona •Ciprofloxacina, Norfloxacina •Claritromicina •Ciclosporina •Efaviren •Eritromicina •Fluconazol, Itraconazol, Keotoconazol •Fluoxetina, Sertraina •Isoniazid •Metronidazol •Metilprednisolona, Prednisona •Nicardipino, Nifedipino •Verapamilo INHIBIDORES
    25. 25. SOBREDOSIS - BENZODIACEPINAS Cuadro clínico • Somnolencia, confusión, coma, reflejos disminuidos, depresión respiratoria Flumazenil • Antagonista específico del receptor de benzodiacepinas • Reversión completa o parcial • Realizar ABC Niños: 0,01 mg/kg (máximo 0,2 mg) cada minuto, hasta 5 dosis. Infusión continua: 5-10 µg/kg/hora. Adultos: 0,2 mg en no menos de 15 segundos Si no se obtiene respuesta en 1 min. puede inyectarse una 2° dosis de 0,1 mg. Puede repetirse 0,1 mg cada 60 segundos hasta dosis total de 1 mg. Ampollas de 5 ml: 0,1 mg/ml
    26. 26. BARBITÚRICOS Fenobarbital Primidona
    27. 27. BARBUTÚRICOS Fenobarbital Primidona
    28. 28. FENOBARBITAL Potente anticonvulsivante Amplio espectro de acción •Efectos adversos Ampliamente usado en el siglo XIX Relativamente insoluble en agua •Todas las convulsiones, excepto ausencias Indicación
    29. 29. FENOBARBITAL – MECANISMO DE ACCIÓN Se une a receptores GABA-A •Prolonga la apertura de canales de Cloro Reduce •Conductancia de Sodio y Potasio •Flujo de Calcio Disminuye la excitabilidad del Glutamato
    30. 30. PRIMIDONA Se metaboliza a Fenobarbital Mismas indicaciones
    31. 31. BARBITÚRICOS - FARMACOCINÉTICA Farmacocinétca Fenobarbital Primidona Biodisponibilidad 80 a 100% 90 a 100% Unión a pt 20 a 45% 70% Vd 0,42 a 0,75L/Kg 0,7L/kg T 1/2 75 a 120h 3 a 23h, Fenobarbital* Metabolismo CYP 3A4, 2B6, 2C19*, 2C9-10 (inductor) CYP3A4, 2C19, 2C9, 1A2, 2B6, 2C8 (inductor) Eliminación Orina Orina
    32. 32. BARBITÚRICOS – INTERACCIONES 2C19 Inhibidores  Fenitoína  Ácido valproico  Felbamato  Efavirenz  Fluconazol, Ketoconazol  Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina  Telmisartan  Omeprazol  Oxcarbazepina  Topiramato Inductores Rifampicina Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Prednisona
    33. 33. BARBITÚRICOS – EFECTOS ADVERSOS Alteraciones cognitivas y comportamentales Sedación Mareo, náuseas Enlentecimiento psicomotor Dependencia Alteración en la concentración Depresión Irritabilidad Ataxia Disminución de la líbido
    34. 34. BARBITÚRICOS – EFECTOS ADVERSOS A LARGO PLAZO Engrosamiento de rasgos faciales Osteomalacia Contracturas de Dupuytren Déficit de folatos • Anemia megaloblástica (raro) Reacciones cutáneas (raro) Hepatitis autoinmune (raro)Suplemento vitamínico
    35. 35. BARBITÚRICOS - DOSIS Fenobarbital Primidona Presentación Tabletas 15, 30, 50, 60, y 100mg, elíxir 15mg/ml, ampollas 200mg/ml Tabletas 50 y 250mg, suspensión 250mg/5ml Dosis 30 a 60mg cada día 100 a 250mg c/8h Dosis máxima 240mg c/día 2g c/día Niveles terapéuticos 15 a 40mg/L 5-10mg/L 250mg de Primidona = 60mg de Fenobarbital
    36. 36. AJUSTE DE DOSIS EN FALLA RENAL  Fenobarbital  TFG <10ml/min: cada 12 a 16h  Hemodiálisis: dosis previa, y luego 50% de dosis usual post-diálisis  Primidona  FG >50ml/min: cada 12h  TFG <10ml/min: cada 24h  Hemodiálisis: dosis post-diálisis
    37. 37. AJUSTE DE DOSIS EN FALLA HEPÁTICA Fenobarbital Disminuir dosis (?) Evitar uso en encefalopatía hepática Primidona Usar con precaución
    38. 38. INHIBIDOR DE RECEPTACIÓN GABA Tiagabina
    39. 39. TIAGABINA Aprobada por la FDA en 1997 Coadyuvante en crisis parciales con o sin generalización secundaria. No monoterapia
    40. 40. TIAGABINA Tiagabina  inhibe Transportador GAT1 (SLC6A1)  disminución en recaptación de GABA en membrana presináptica http://www.nature.com/nrd/journal/v9/n1/fig_tab/nrd2997_F1.html
    41. 41. TIAGABINA – FARMACOCINÉTICA Y EFECTOS ADVERSOS FARMACOCINÉTICA  Biodisponibilidad: 90 a100%  Unión a proteínas: 96%  Metabolismo: sustrato CYP 3A4  Vida media: 7 a 9h  Excreción: heces* (63%) y orina EFECTOS ADVERSOS  Vértigo  Temblor  Sedación  Alteración en la concentración  Ataxia  Insomnio  Astenia  Náuseas  Status no convulsivos y mioclonías
    42. 42. TIAGABINA – DOSIS • 2, 4, 12 y 16mg Tabletas • 4mg c/día por 1 semana Inicial • Semanalmente • 4 a 8mg Titulación • 56mg c/día dividida en 2 a 3 dosis Dosis máxima Mismas interacciones de Benzodiacepinas
    43. 43. AJUSTE DE DOSIS FALLA RENAL  No requiere ajuste FALLA HEPÁTICA  Considerar disminuir dosis  Disminuir dosis y/o frecuencia  Mayor precaución en titulación
    44. 44. EMBARAZO Y LACTANCIA EMBARAZO  Categoría C  Clobazam  Tiagabina  Categoría D  Clonazepam  Lorazepam  Diazepam  Fenobarbital  Primidona LACTANCIA  Posiblemente inseguro  Clobazam  Lorazepam  Diazepam  Primidona  Desconocido  Clonazepam  Fenobarbital  Tiagabina
    45. 45. BLOQUEADORES DEL GLUTAMATO Topiramato Felbamato
    46. 46. GLUTAMATO
    47. 47. Receptores y sitios de unión del Glutamato  AMPA - ácido alfa - amino - 3 - hidroxi - 5 - metilisoxazol - 4 – propiónico  NMDA - N – metil - D – aspartato  Kainato  Glicina  Rc metabotrópicos 7 subunidades ( GluR 1-7) - antagónicos Na y Ca K Aprendizaje Memorizaciòn
    48. 48. FELBAMATO
    49. 49. FELBAMATO Antagonista en el sitio de reconocimiento de glicina de NMDA  Bloquea canales de Na dependientes de voltaje
    50. 50. FELBAMATO  Absorción: > 90%  Tmax 1 a 4 h  Vida media: 20 a 23 h  Cmax 17-49 mcg/mL  Unión a proteínas: 20 a 35%  Aclaramiento: 26 +/- 3 mL/hr/kg (Dosis 1200 mg dose] 30 +/- 8 mL/hr/kg [mult. dosis of 3600 mg]  Eliminación renal : 40% sin cambio
    51. 51. FELBAMATO . Metabolismo  CYP 2C19  CYP 3A7 y 2E1 2-Fenil-1,3-propanediol monocarbamato 2- Hidroxifelbamato  Hidrólisis  Conjugación 3-Carboil 2- fenilpropioanaldeido Acido 3-Carboil 2- fenilpropioanaldeido
    52. 52. FELBAMATO Induce: CYP3A4 Inhibe: CYP2C19 Disminuye niveles de CBZ Valproato aumenta contración
    53. 53. FELBAMATO – Indicaciones  Epilepsia parcial grave  Síndrome de Lennox- Gastaut Que no responden a otros medicamentos
    54. 54. FELBAMATO – Dosis / Presentación  Niños: 15 mg / kg / día, con incrementos semanales de hasta 45 mg/kg/día.  Adultos: 1200mg/día dividido cada 8 h incrementos cada 3 semanas no mayor a 3600mg día  Felbatol 400 mg tableta  Felbatol 600 mg tableta  Felbatol 600 mg/5ml Suspensión
    55. 55. FELBAMATO – Eventos Adversos Anemia aplásica Falla hepática aguda  Nauseas, emesis, constipación --------- 15 – 30%  Anorexia, Fiebre, Purpura --------20 – 50%
    56. 56. FELBAMATO Disminuir dosis 50% Contraindicado Contraindicado
    57. 57. Interacciones FELBAMATO = INHIBIDOR DE CYP 2C19 INHIBIDORES AZOLES TOPIRAMATO ISONIAZIDA SERTRALINA TELMISARTRAN EFAVIRENZ FLUOXETINA OMEPRAZOL OXCARBAZEPINA Aumentan la concentración de FELMATO al disminuir su metabolismo INDUCTORES FENITOINA FENOBARBITAL FENITOINA PREDNISONA CARBAMAZEPINA Disminuyen niveles de Felbamato
    58. 58. TOPIRAMATO Derivado de la D- Fructosa Desarrollado como antidiabético Antiepiléptico potente
    59. 59. Topiramato inhibe neurotransmisión excitatoria Inhibe la anhidrasa carbónica débil (calculos renales) Aumenta la actividad GABA al controlar canal de cloro Inhibe Rc kainato y AMPA de Glicina
    60. 60. Topiramato  Biodisponibiidad: 80%  Concentración plasmática: 2 h en liberación prolongada 24horas después de 200mg  En ancianos y jóvenes concentración plasmática max. 1 a 2 h.  Unión a proteínas: 13 al 17%  Metabolismo hepático 30% a seis metabolitos formados por hidroxilación, hidrólisis, y glucuronidación  Vida media: 19 – 23 h , Aclaramiento 20-30 mL/min  70% sin cambios en orina
    61. 61. Topiramato –USOS Convulsiones tónico clónicas secundarias Crisis tónico clónicas generalizadas primarias Sx de Lennox Gastaut
    62. 62. TOPIRAMATO – Dosis / Presentación  Niños: 1mg/kg/d con incremento semanal 05 a 1mg/Kg/día (max 12mg/kg)  Dosis inicial de 25mg /día  Incremento semanal de 25 a 50mg en dos tomas  Mantenimiento 200 a 600mg día  Tabletas 25, 50, 100 y 200 mg  Cápsulas de 15, 25, 50, 100 y 200 mg  No parenteral
    63. 63. Topiramato – Eventos adversos  Ataxia, concentración disminuida, confusión, mareos, fatiga, parestesias en las extremidades, somnolencia, alteración de la memoria, depresión, agitación y lentitud del habla.  Somnolencia, anorexia, fatiga y nerviosismo.  Pérdida de peso por supresión del apetito .  Cálculos renales
    64. 64. Topiramato Disminuir dosis 50% TFG < 60 Se usa con precaución Contraindicado
    65. 65. INTERACCIONES FELBAMATO Acetazolamida: aumenta riesgo de cristaluria, cálculos renales, nefrolitiasis Tiazidas: aumentan concentración sérica de felbamato y aumenta el riesgo de hipocalemia Anticonceptivos orales: sus efectos disminuyen
    66. 66. OTROS LEVETIRACETAM
    67. 67. LEVETIRACETAM • Derivado del piracetam • Desarrollado en 1980 para mejorar funciones cognitivas y de ansiedad
    68. 68. LEVETIRACETAM
    69. 69. LEVETIRACETAM Inhibe liberación de Ca desde Inositol Triifosfato Unión a la proteína de vesicula presináptica 2VA
    70. 70. LEVETIRACETAM  Biodisponibiidad: 99%  Concentración plasmática: 0,6-1,3 horas posterior a su administración  Metabolismo por Hidrólisis (grupo acetamida) 24 – 27%  Unión a proteínas: Menor del 10%  No CYP  Vida media: 6 – 8 horas (aumenta en falla renal 24h)  Aclaramiento : 0.96 mL/min/kg  Excreción: 66% sin cambios en orina –por Filtración Glomerular  48 horas ausencia de metabolitos
    71. 71. LEVETIRACETAM –USOS Crisis parciales complejas con focalización secundaria Crisis parciales generalizadas Convulsiones Mioclónicas
    72. 72. LEVETIRACETAM – Presentación /Dosis  Tabletas de 250, 500, 750 y 1000mg  Ampollas de 100mg/mL Dosis  500 mg dos veces al día, con incrementos semanales de 500 a 1000 mg / día a 3000 mg.  6-15 años - 20 mg / kg / día por vía oral dividida 2 d; incrementos de 20 mg / kg Cada 2 semanas  Max. 30 mg / kg dos dosis (3g)
    73. 73. Levetiracetam – Eventos Adversos Astenia Somnolencia Cefalea Infección tracto respiratorio superior
    74. 74. LEVETIRACETAM NO ALTERACIÓN Contraindicado
    75. 75. LEVETIRACETAM Dialisis de 4 horas – remoción del 50%
    76. 76. Interacciónes Carbamazepina = aumenta eventos adversos SNC
    77. 77. GRACIAS

    ×