Anticoagulantes orales
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Anticoagulantes orales

on

  • 4,583 views

 

Statistics

Views

Total Views
4,583
Views on SlideShare
4,583
Embed Views
0

Actions

Likes
2
Downloads
114
Comments
0

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Microsoft PowerPoint

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

Anticoagulantes orales Anticoagulantes orales Presentation Transcript

  • Universidad De La Sabana Facultad De MedicinaDepartamento Integrado De Farmacología Clínica Especialización En Farmacología Clínica Anticoagulantes Orales Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  • Anticoagulantes orales Clasificación: Tradicional (inhibidores indirectos) Warfarina Nuevos anticoagulantes(inhibidores directos): Dabigatran Rivaroxaban ApixabanDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Warfarina Warfarina Sódica 4 hidroxicumarinaDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • WarfarinaDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • WarfarinaDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Warfarina Fármaco Biodispo Metaboli Vida Unión a Volumen de pKa eliminació nibilidad mso del media proteinas distribución n primer hrs paso Warfarina 99% Si 48 (r) 97% 0,14/kg 5 Renal 31 (s) Heces Interacciones: Aumentan: Amiodarona Metronidazol TMP/SMX Disminuyen: Fenobarbital Rifampicina CarbamazepinaDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Warfarina Indicaciones:  Profilaxis y/o el tratamiento de la trombosis venosa y sus extensiones, y para la embolia pulmonar.  Profilaxis y/o el tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas con la fibrilación auricular y/o por el reemplazo de las válvulas cardiacas  Infarto del miocardio recurrente y los eventos tromboembólicos como el evento vascular cerebral o la embolización sistémica después del infarto del -miocardio. Consideraciones: Consideración: valorar PT ; INRDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Warfarina  Los enantiómeros difieren en cuanto potencia anticoagulante, metabolismo, eliminación e interacción con otros fármacos  Los preparados comerciales son mezclas racémicas  Las dosis terapéuticas de warfarina disminuye hacia 30 a 50% los factores (II, VII, IX, X, Prot. C y Prot. S)  Las carencias congénitas de las proteinas procuagulantes a esas cifras producen trastornos hemorrágicos leves  No tiene efecto sobre las moléculas carboxiladas circulantes en el plasmaDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Warfarina  Vida media: Prot.C (8 hrs), Factor VII (6hrs), Factor IX (24 hrs), Prot S (30 hrs), Factor X (36 hrs), Factor II (50 hrs).  No hay selectividad sobre algún factor  Medir INR 2 – 3  Fármaco puede administrarse vía rectal  Los alimentos pueden disminuir la tasa de absorción  Detectable en suero 1 hrs post administración 2 a 8 hrs C max  [] fetales = [] maternas, se puede administrar durante la lactancia (no se encuentra en la leche materna)Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Warfarina  Enantiómero R (débil) metabolizados por CYP1A2, CYP2C19 (via menor), CYP3A4( Vía menor).  Enantiómero S (potente) CPY2C9  Metabolitos inactivos se excretan por la orina y heces  Acción de warfarina dura de 4 a 5 días  Absorción del fármaco afectado en tubo digestivo por colestiramina  Hipoproteinemia (Sx. nefrótico) aumento de distribución y semivida breve  Cifras aumentadas de factores de coagulación en el embarazoDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Warfarina  Inducción de CYP2C9 barbituricos, rifampicina y carbamazepina  Inhibición de CYP2C9 amiodarona, azoles, cimetidina, clopidogrel, TMP/SMX, fluoxetina, disulfiram, isoniazida, metronidazol  Competencia proteinas: Diureticos de asa y ácido valpróico  Bacterias en intestino sintetizan vit K  Cefalosporinas que contienen cadenas laterales heterocíclicas inhiben ciclo de vit K epoxidasa  ICC e hipotiroidismo disminuyen niveles de factores de coagulaciónDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Warfarina  Variación genética CYP2C9*2 y CYP2C9*3 inactivas warfarina S con menos eficacia  Paracetamol potencia la warfarina  Necrosis de piel, Sx dedos morados, alopecia, urticaria dermatitis, fiebre anorexiaDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • WarfarinaDr. Miguel L. Rodríguez G. www.evidenciaterapeutica.comR1 Farmacología Clínica
  • Dr. Miguel L. Rodríguez G. www.evidenciaterapeutica.comR1 Farmacología Clínica
  • Dr. Miguel L. Rodríguez G. www.evidenciaterapeutica.comR1 Farmacología Clínica
  • Dr. Miguel L. Rodríguez G. www.evidenciaterapeutica.comR1 Farmacología Clínica
  • DabigatranDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • DabigatranDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran Fármaco Biodispo Metaboli Vida Unión a Volumen de pKa eliminación nibilida mso del media proteinas distribución d primer hrs paso Dabigatran 75 Si 12 - 17 35% 60 - 70l/kg 12.4 Renal (85%)Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran  Pro fármaco dabigatran etexilato  Baja disponibilidad oral  Inhibe específicamente y reversible IIa  PK/PD predecible regímenes fijos de dosificación  Efecto anticoagulante se relaciona con los niveles séricos  Excreción mayoritariamente renal sin interacción con CYPDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran  Trombina agonista fisiológico más potente de la activación plaquetaria  Esta acción antitrombínica tendría, además, la posibilidad de modificar la activación plaquetaria mediada por trombina, una acción que no poseen los fármacos que inhiben específicamente la función plaquetaria  Molécula pequeñas 628 Da fácil absorción  Adición de una cadena lateral hidrofuga facilita la absorción del pro fármaco  Se activa por hidrólisis (esterasa vena porta, enterocito e hígado)Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran  Núcleo de ácido tartárico facilita su absorción (estómago e intestino)  Actúa a nivel de trombina libre como a trombina unida a fibrina  IC₅₀ trombina = 0,56μmol/L  Efecto máximo 1 hr  PTT se activa de forma proporcional, alcanza meseta [400 ng/ml], PT baja sensibilidad, TT prueba más efectiva para valorar la presencia de dabigatran  Cmax entre 0,5 y 2 h  Cinética de primer orden en la absorciónDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran  Efecto de primer paso no saturable (1200mg/d)  Administración con alimentos no modifica la biodisponibilidad en magnitud, pero retrasa la Cmax 2 hrs  Pantoprazol reduce 22% AUC en dosis de 150mg y 220 no son clínicamente relevantes  El grado de absorción se ven reducidos en las primeras 24 h tras las intervenciones quirúrgicas, la Cmáx se alcanza a las 6 h, aunque el AUC no se modifica  Cinética modificada, por motilidad gástrica, cambios de pH, efecto de los anestésicos, no modificada por opioidesDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran  Cmáx post operatoria inmediata no tan elevada, que podría reducir el riesgo de hemorragia aun cuando la administración del fármaco fuera poco después de la intervención.  Volumen de distribución aparente 60-70 L  Fármaco bicompartimental 30,8L compartimiento central, 136L compartimiento periférico  Cinética de distribución de primer orden, donde volumen aparente de distribución, el aclaramiento plasmático y la semivida de eliminación son independientes de la dosis administradaDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran  Fase de disposición rápida hace que la concentración plasmática de DB disminuya más del 70 %, seguidamente se produce una fase de disposición lenta en la que la concentración se encuentra más mantenida.  La t1/2 es de 12 a 14 h, tanto en jóvenes sanos como en los de más edad y algo más (12-17 h) en pacientes convalecientes de cirugía ortopédica mayor.  Se requiere de 2-3 días en sujetos jóvenes sanos —hasta 7 días en pacientes con fi brilación auricular— para alcanzar el estado estacionario, en régimen de dosis múltiples  No se acumula en tejidos por ende no necesita ajuste a peso corporal  Catalizado por carboxilesterasas microsomales.Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran  Se puede usar daño hepático moderado (Child-Pugh clase B).  La eliminación mayoritariamente por la orina de forma inalterada (en un 85 %)  El remanente es conjugado con ácido glucurónico por una reacción catalizada por las acilglucuronidasas y es eliminado vía biliar/fecal (6 %)  Estos conjugados son farmacológicamente activos, con 4 isómeros de actividad similar a DB no conjugado y se pueden encontrar en cantidades muy pequeñas en la orina debido a que la eliminación de DB es principalmente renalDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran  En pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr = 30-50 ml/min) el AUC se incrementa 2,7 veces, por lo que se recomienda utilizar una dosis de 150 mg/día y la mitad de ésta (75 mg), el día antes de la operación  La administración de DBE está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min), donde el AUC se ve aumentada 6 veces y la t1/2 es el doble.  Sustrato de glucoproteina P  Aumenta un 60 % en presencia de amiodarona, por lo que debe reducirse la dosis del anticoagulant a 150 mg/día o ¼ de la dosis de amiodaronaDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran  No se recomienda el uso concomitante con heparina y derivados, trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina y antagonistas de la vitamina K o AINE de larga semivida biológica de eliminación (> 12 h)  Pueden recibir ASA < 160mg/d o AINES (VM <12 hrs) en pacientes con prevención de TEV 220mg OD (mismo riesgo de sangrado que recibir Dabigatran solo)  En pacientes con Fibrilación auricular (110 mg c/12hrs y 150 mg c/12hrs) ASA incrementan en riesgo de sangrado  No se recomienda en niños, embarazo ni en elevación aguda de enzimas hepáticas el doble del limite superior de la normalidad European Heart Journal (2013) 34, 489–Dr. Miguel L. Rodríguez G. 500R1 Farmacología Clínica doi:10.1093/eurheartj/ehs408
  • Dabigatran Indicaciones:  Aprobado en Europa y EE.UU. para tromboprofilaxis en cirugía ortopédica de reemplazo articular; se recomiendan 110 mg/día iniciados entre 6 y 10 h después de la cirugía (cuando los catéteres de anestesia regional hayan sido retirados), con una duración de 12 días en cirugía de rodilla y 35 en cirugía de cadera.  En Canadá y Europa, ambas dosis (110 y 150 mg) han sido aprobadas para EVC isquémico. Se recomienda entre tres y cinco días después del EVC isquémico menor o entre 10 y 14 días después de un EVC isquémico mayor o con transformación hemorrágica. Si el paciente esta ya con warfarina, esta debe suspenderse e iniciarse dabigatran tan pronto como cuando el INR sea < 2 (comúnmente al tercer día de haber suspendido la warfarina).Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran  F.D.A. aprobo dabigatran 150 mg dos veces al día para pacientes con FA y DCr > 30 ml/min. Una dosis mas pequena, de 75 mg dos veces al dia (que no es la del estudio RE-LY), se aprobo para pacientes con DCr de 15 a 30 ml/min. En Canada y Europa, ambas dosis (110 y 150 mg) han sido aprobadas.Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • DabigatranDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • DabigatranDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Dabigatran  Estudios que han evaluado los efectos de dabi-gatrán tratamiento (4 semanas) en un modelo de ratón singénico de mama cáncer demostrado una reducción tanto en el crecimiento del tumor primario y la metástasis en roedores tratados con dabigatran en comparación con el control  S. aureus Coagulasa convierte directamente protrombina a trombina, pasando por la cascada de coagulación y permite S. aureus producir sobre sí mismo hebras de fibrina de protección, que pueden ayudar en su capacidad de resistencia a los antibióticos (Vanasscheetal., 2011). Dabiga- Tran inhibe directamente la coagulasa, a diferencia de la heparina y la hirudina, y por tanto, impide la formación de fibrina y puede aumentar la sensibilidad de S. aureus a los antibióticos (Vanasscheetal., 2010, 2011, 2012).Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • RivaroxabanDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • OxazolidinonaDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Rivaroxaban OxazolidinoneThiomorpholine Morpholinone ChlorothiophèneDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • RivaroxabanDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Rivaroxaban Fármaco Biodispo Niveles Vida Unión a Volumen de Peso eliminación nibilida plasmátic media proteinas distribución mole d os hrs cular máximos Rivaroxaba 80% 3 – 4 hrs 5–9 92% 50 L 435d Renal (66%) n 11 –13 a Heces (21%) CYP3A4/5 CYP2J2 No metabolitos activosDr. Miguel L. Rodríguez G. http://medicina.ufm.edu/images/5/55/Rivaroxaban.pdfR1 Farmacología Clínica
  • Rivaroxaban  Cribado farmacológico de las oxazolidinonas  Elevada biodisponibilidad por ausencia de un grupo muy básico en su dominio de unión a sitio de acción  Comprimidos de liberación inmediata de polvo micronizado clase II (según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (baja solubilidad, alta permeabilidad)  Una sola molécula del factor Xa puede generar más de 1.000 de trombina  No actua sobre las plaquetas  Se une factor Xa libre y unido a coaguloDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Rivaroxaban  IC50 de 21 nmol/l.  La inhibición del factor Xa es dependiente de la dosis y en estudios  (Emáx) osciló entre el 20 y el 61 % para el intervalo de dosis de 5-80 mg, que se alcanza 1 a 4 h después de la administración oral de dosis únicas de rivaroxaban  Eliminación dual (renal 66% y biliar 28%)  Interactua con CYP3A4 y CYP2J2  No presenta reacción cruzada con TIHDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Rivaroxaban  Absorción oral es rápida  Efecto inicia 30 a 180 minutos posterior a toma  En ayunas, al tomarlo con la comida se produce un incremento en el Cmáx y en el AUC cercano al 30 %, mientras el tmáx se retrasa signifi cativamente (de 2,75 h en ayunas hasta 4 h con alimentos)  La administración en ayunas reduce ligeramente el valor máximo del tiempo de protrombina y la máxima inhibición de la actividad del factor Xa. Estos datos han conducido a que rivaroxaban se administre junto con la comida.  La administración de ranitidina o antiácidos no afecta significativamente a su absorción en sujetos sanos.Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Rivaroxaban  Cmáx post operatoria inmediata no tan elevada, que podría reducir el riesgo de hemorragia aun cuando la administración del fármaco fuera poco después de la intervención  Cinética de primer orden  Vida media 5 a 9 h, y 12 h (ancianos, IRC y postoperatorios inmediatos)  Sin evidencias de acumulación en el estado estacionario con ninguna de las dosis ensayadas  No se acumula en órganos ni tejidosDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Rivaroxaban  El AUC del fármaco se incrementa:  52 % IRC moderada (30-49 ml/min)  64 % IRC grave (< 30 ml/min)  Esta elevación en el AUC también se traslada al efecto farmacodinámico: la actividad anti-Xa, el TP y el TPPa se incrementan de forma muy significativa.  Se puede administrar en IRC leve  IRC severa 5 mg una vez al día (CrCl es 15 to 50 mL/min)  Se puede usar en Insuficiencia hepática (Child-Pugh B Y C)Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Rivaroxaban  Rivaroxaban no muestra interacciones farmacológicas relevantes con (AINE) o digoxina  Rivaroxaban y enoxaparina pueden administrarse concomitantemente o en terapia secuencial.  Rivaroxaban prolonga más el PT que el Dabigatran  PT es también un método validado y se podría usado para medir rivaroxaban pero no es una prueba específica.  Rivaroxaban prolonga el tiempo de hemorragia cuando se administra conjuntamente con ácido acetilsalicílico o clopidogrel (SCA terapia acompañada de antiagregación dual aumenta riesgo de sangrado pero disminuye mortalidad) European Heart Journal (2013) 34, 489–Dr. Miguel L. Rodríguez G. 500R1 Farmacología Clínica doi:10.1093/eurheartj/ehs408
  • Rivaroxaban Indicaciones:  Aprobado en Europa y EE.UU. para tromboprofilaxis en cirugia ortopedica de reemplazo articular; se recomiendan 10 mg/dia iniciados entre 6 y 10 h despues de la cirugia (cuando los cateteres de anestesia regional hayan sido retirados), con una duracion de 12 dias en cirugia de rodilla y 35 en cirugia de cadera.  la FDA aprobo rivaroxaban como tromboprofilaxis en pacientes con FA no valvular. La dosis aprobada fue de 20 mg/dia en pacientes con DCr > 50 ml/min y de 15 mg/dia para aquellos con DCr de 15 a 50 ml/min. Para pasar a un paciente de warfarina a rivaroxaban, debe suspenderse la warfarina e iniciar rivaroxaban cuando el INR sea < 2.Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Rivaroxaban  Suspender rivaroxaban en pacientes con FA puede incrementar el riesgo de sufrir un embolismo, por lo que para pasar de rivaroxaban a warfarina debe suspenderse rivaroxaban y al día siguiente se inicia warfarina junto con una HBPM, suspendiendo esta ultima cuando el INR este en el rango terapeutico. Para pasar de HBPM a rivaroxaban debe suspenderse la HBPM y dar rivaroxaban 2 h antes del horario en que hubiera correspondido la siguiente dosis de HBPM.Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • ApixabanDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • ApixabanDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Apixaban Fármaco Biodispo Niveles Vida Unión a Volumen de Peso eliminación nibilida plasmátic media proteinas distribución mole d os hrs cular máximos Apixaban 66% 3 hrs 12 87% 21 L 459, Renal (25%) 50da Heces CYP3A4/5 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, y 2J2 P-gpDr. Miguel L. Rodríguez G. http://ec.europa.eu/health/documents/community-R1 Farmacología Clínica register/2012/20121119124682/anx_124682_es.pdf
  • ApixabanDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Apixaban  Su efecto tarda entre 30 y 120 min  Su vía de eliminación es fecal (70%) y renal (25%)  Aun así, esta contraindicado con una DCr < 30 ml/min  También es sustrato de la P-gp  Inductores de P-gp (carbamazepina, rifampicina,trazodona) inhibidor (amiodarona, verapamilo, ketokonozol, quinidina, claritromicina, jugo de grapefruit)  No tiene antídoto especificoDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Apixaban  Prueba anti – factor Xa es la prueba indicada para estimar la actividad de apixaban  No se recomienda en niños, embarazo ni en elevación aguda de enzimas hepáticas el doble del limite superior de la normalidad al igual que los anteriores European Heart Journal (2013) 34, 489–Dr. Miguel L. Rodríguez G. 500R1 Farmacología Clínica doi:10.1093/eurheartj/ehs408
  • Apixaban Indicaciones:  Aprobado en Europa y Canada a dosis de 2.5 mg dos veces al día, como tromboprofilaxis en artroplastia electiva de cadera o de rodilla. Se recomienda su uso durante 32-38 dias en el primer caso y durante 10-14 días en el segundo17. En EE.UU. no se ha aprobado debido al fracaso de apixaban en demostrar superioridad en el estudio ADVANCE-1  Aprobado en Europa para prevención de trombosis en FA no Valvular European Heart Journal (2013) 34, 489–Dr. Miguel L. Rodríguez G. 500R1 Farmacología Clínica doi:10.1093/eurheartj/ehs408
  • ApixabanDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
  • Sangrado por nuevos anticoagulantes orales Recomendaciones:  Suspender dosis de anticoagulantes orales 24 hrs antes de cirugía (función renal normal)  Suspender dosis de anticoagulantes orales 2 - 4 días antes de cirugía (función renal moderada)  Suspender dosis de anticoagulantes orales 2 - 6 días antes de cirugía procedimientos con alto riesgo de sangrado ( cirugía cardiaca mayor, anestesia epidural o espinal, neurocirugía, etc) European Heart Journal (2013) 34, 489–Dr. Miguel L. Rodríguez G. 500R1 Farmacología Clínica doi:10.1093/eurheartj/ehs408
  • Sangrado por nuevos anticoagulantes oralesAlternativas:1. Complemento concentrado de protrombina (PCC)  No hay evidencia clínica pero puede ser razonable el uso de 50 IU/kg de PCC de 4 factores ( II, VII, IX, X) en sangrados severos o que comprometan la vida por dosis de rivaroxaban y apixaban y 80 UI/kg de PCC (II, VII, IX, X, prot. C y prot. S) en sangrados asociados con Dabigatran.  Es asociado con incremento del riesgo de trombosis
  • Sangrado por nuevos anticoagulantes oralesAlternativas:2. Agentes prohemostáticos:  PCCa ha demostrado corregir los efectos anticoagulantes de altas dosis de ribaroxaban en animales  PCCa 75 – 80 U/kg reducen efectos anticoagulantes en pacientes que recibieron dosis de rivaroxaban, dabigatran y apixaban  Limitación de farmacovigilancia mayor riesgo de trombosis en pacientes sin hemofilia
  • Sangrado por nuevos anticoagulantes oralesAlternativas:3. Carbón activado:  Puede ser efectivo para reducir la absorción de dabigatran  No hay datos de su uso para apixaban y rivaroxaban4. Hemodialisis:  Se puede considerar en sangrados mayores por dabigatran  Rivaroxaban y apixaban alta unión a proteinas5. Terapia adjunta:  Desmopresina y Ácido tranexámico pueden considerarse su uso rn sangrados mayores (no evidencia clínica)