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    Antiparkinsonianos Antiparkinsonianos Presentation Transcript

    • ANTIPARKINSONIANOS Dr. Julián Chuquizala
    • SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL Conjunto de vías y centros que intervienen en el control motor. Formado por una serie de conexiones que se proyectan desde los ganglios basales a distintas áreas del S.N.C. Ganglios basales:  Estriado (Putamen y Caudado)  Globo Pálido  Sustancia Negra  Nucleo subtálamico
    • FUNCIONES DEL SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL Participa en la determinación del tono muscular. Responsable del curso automático de muchos movimientos bien coordinados. Hace posible una secuencia armoniosa de movimientos, en la que cada componente está óptimamente adaptado a los demás.
    • ENFERMEDAD DE PARKINSON (PARÁLISIS AGITANTE)Tetráda sintomatológica: Bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural.Etiología: Enfermedad de Parkinson idiopática Parkinsonismos secundarios. Accidentes vasculares; contusiones y lesiones cerebrales; Antipsicóticos (Bloqueantes R-DA) Enfermedades degenerativas del sistema nervioso centralReducción de la concentración de dopamina en los ganglios basales S. Nigra N. Estriado S. Nigra N. Estriado DA DA Dopa Dopa Ach GABA Ach GABA Normal Parkinson
    • Patogenia: enfermedad de Parkinson Podría desempeñar un papel relevante la formación de peróxidos y otros productos y radicales de oxidación que se generan a partir del metabolismo de la dopamina por la MAO, fundamentalmente del tipo B. Un exceso de dichos radicales en la sustancia negra, debido a una deficiente función de los sistemas enzimáticos encargados de su eliminación, provocaría la lesión tisular responsable de la enfermedad.
    • Farmacología de la enfermedad de Parkinson La lesión fundamental: degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriada. La hipofunción dopaminérgica: temblor, la rigidez, la acinesia y las alteraciones posturales. Los receptores dopaminérgicos estriatales, mayoritariamente postsinápticos, pueden estar aumentados en número como mecanismo de hipersensibilidad compensadora en los casos de enfermedad de Parkinson no tratados farmacológicamente.
    • SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL MANIFESTACIONES CLINICAS Alteraciones del tono muscular: Rigidez en rueda dentada. Alteraciones en la motilidad:  Síndromes hipocinéticos.  Síndromes hipercinéticos. Síntomas Psíquicos: Labilidad emocional, demencia, estados compulsivos, etc.
    • TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
    • ¿En qué se basa la estrategiaterapéutica en la enfermedad deParkinson? Fundamentalmente, en la potenciación de la actividad dopaminérgica central, ya sea:  Directa (Levodopa, agonistas y activadores dopaminérgicos) o  Indirecta (inhibidores de la MAO y de la COMT). COMT: catecol methil transferasa: enzima que degrada catecolaminas, dopa
    • ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: DA ACH tirosina tirosina ANTICOLINÉRGICOS L-Dopa LEVODOPA Neurona lesionada Dopamina (DA) Degradación DA MAO-B SELEGELINA DA (Inhibe MAO-B) Liberación AMANTIDINAEstimula liberaciónInhibe recaptación Recaptación Degradación Unión AGONISTAS COMT INHIBIDORES COMT
    • PARKINSON: TRATAMIENTOArsenal terapéutico Levodopa Anticolinergicos. Agonistas dopaminérgicos. IMAO-B: Selegilina. Rasagilina. ICOMT: entacapone y tolcapone. Amantadina.
    • AntiparkinsonianosAgentes con Agentes conactividad actividadprodopaminérgica anticolinérgica
    • Agentes con actividad prodopaminérgicaLevodopaLevodopa asociado a inhibidor de • Levodopa+ benseracida (Madopar)la dopa-descarboxilasa • carbidopa + levodopa (Sinemet)Agonistas dopaminérgicos •Bromocriptina •Pergolide •Lisurida •CabergolinaNuevos agonistas dopaminérgicos •Pramixepol •Ropinirol •Talipexol •AmantadinaInhibidores de la enzima (IMAO-B) •Selegilina (deprenil)Inhibidores de la enzima •Tolcaponecatecol-O-metil transferasa (COMT) •Entacapone •Nitecaspone
    • Agentes con actividad anticolinérgica Agonistas muscarínicos •Biperideno •Prociclidina •Benztropina •Etopropazina •trihexilfenidil Antihistamínicos con •Difenhidramina propiedades •Orfenadrina anticolinérgicas antidepresivos •Imipramina •Amitriptilina •Prazodona
    • L-DOPA: BIOQUÍMICA Y MTB L-Hidroxifenilalanina Absorción:intestino delgado proximal. Paso de BHE: mecanismo de transporte común con a.a. neutros. Dopa descarboxilasa la transforma en dopamina..
    • L-Dopa (I)• La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de aquellas que poseen L-aminoácido aromático-descarboxilasa (LAAD).• Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especial relevancia en los efectos antiparkinsonianos.• En la enfermedad de parkinson, las neuronas dopaminérgicas que aún sobreviven captan la levodopa y tratan de compensar la actividad perdida; de hecho, los niveles de dopamina llegan a normalizarse.
    • Levodopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina)Es el precursor de la DA ya que esta no cruza la BHE.L-DOPA DA (Neuronas (LAAD) inespecífica; Noradrenérgicas, serotoninérgicas).L-DOPA DA (Hígado en un 95%). No atraviesa BHE; E. Adversos periféricos.Inhibidores periféricos de LAAD (intestino, hígado) carbidopa y benserazida: Disminuye la cantidad de DA periférica y los E. Adversos. Se necesita menos L-DOPA y la t ½. LEVODOPA SOLA L-Dopa + IP-LAAD Encéfalo Encéfalo 10% 100% 30% 1 a 3% 100% 60% Sangre Ints. Sangre Intestino 70% 27 a 29% 40% 50% Tejidos. Tejidos. Met. en el Periféricos Met. en el Periféricos tracto GI tracto GI (toxicidad) (toxicidad)
    • L-DOPA: Acciones farmacológicas75% DE PACIENTES EXPERIMENTAN MEJORÍAMejora la bradicinesia y mejora la rigidez; en menor medida el temblor.La levodopa NO frena el curso de la enfermedadA los 5 años, en el 50% de los pacientes pierde la eficacia terapéutica.
    • Aumento de DA Hipotensión postural y supina Disminuye la actividad Simpática: bradicardia y vasodilatación. Estimula receptores Beta cardiacos provoca Taquicardias y arritmias Estimula ZQ Bulbo: Náuseas y Vómitos. Hipófisis: Aumenta Hormona del crecimientoSNC: Alteraciones psiquiátricas (alucinaciones, cuadros psicóticos),discinesias, alteraciones del sueño, (más frecuentes en ancianos).Fluctuaciones en la respuesta a L-DOPA (2º o 3º año de tratamiento)De un estado motor aceptable a cambios bruscos o bloqueo motor (off-on)
    • LEVODOPA: Arsenal terapéutico combinado FORMAS DE LIBERACION INMEDIATA:  Sinemet 25/250 (carbidopa/levodopa)  Sinemet plus (25/100: carbidopa/l-dopa)  Madopar 250 (50/250: enseracida/l-dopa) FORMAS DE LIBERACIÓN RETARDADA:  Sinemet retard (50/200: carbidopa/l-dopa)  Sinemet plus retard (25/100: carbidopa/l-dopa
    • PARKINSON:ttoRasagilina IMAO-B Retrasa las necesidades de L-Dopa. Eficacia terapéutica en monoterapia escasa Posible efecto neuroprotector.
    • Inhibidores de la MAO-B: selegilina o depreniloInhibición de la MAO-B, aumenta los niveles de DA.Retarda la progresión clínica y la sintomatología incapacitante.Efecto neuroprotector: Inhibe la oxidación, al disminuir la formación de radicales libres u otros productos de oxidación tóxicos.A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO-B,náuseas; sudoración; midriasis; confusión; alucinaciones; insomnio.Permite reducción de la dosis de levodopa entre 10 y 20 %.La eficacia clínica se reduce 1 – 2 años después.
    • Inhibidores de la COMT: Entacapona ytolcapona Inhiben la degradación de catecolaminas a nivel periférico. Tolcapona también inhibe la degradación a nivel cerebral.
    • PARKINSON: TTO.Anticolinérgicos Buena actividad contra la rigidez y el temblor. Escasa mejoría de la acinesia. Es conveniente evitar en mayores de 65 años:  trastornos vesicales  trastornos intestinales  acción adversa sobre la memoria  confusión  psicosis
    • PARKINSON: TRATAMIENTOAmantadina Mecanismo de acción:  aumenta síntesis y liberación de dopamina,  inhibe su recaptación,  algunas propiedades anticolinérgicas. Efecto beneficioso sobre la acinesia. Carece de efectos adversos graves. Eficacia moderada. Puede utilizarse en ancianos.
    • Amantadina Fármaco antivírico útil para prevenir epidemias de influenza, conmoderada actividad antiparkinsoniana. Esta se debe a su capacidad de liberar dopamina y de inhibir surecaptación en las terminaciones sinápticas; tiene también ligeros efectosantiicolinérgicos. Se absorbe por vía oral con un tmáx entre 1 a 4 horas y una semivida de2-10 horas.
    • Amantadina Uso clínico:  Menos potente que la levodopa.  Efecto solo dura pocas semanas Efectos adversos:  SNC: inquietud, depresión, irritabilidad, insomnio Contraindicaciones:  Pctes. Con historia de ICC o convulsiones.
    • PARKINSON: TRATAMIENTOAgonistas Dopaminérgicos Bromocriptina (Parlodel) Lisurida (Dopergín) Pergolida (Pharken) Ropinirol (Requip) Pramipexole (Mirapexin) Apomorfina Cabergolina (Sogilen) Rotigotina (Parches transdérmicos).
    • LEVODOPOTERAPIA CRONICAComplicaciones motoras asociadas .-Fluctuaciones motoras:  deterioro final de dosis "wearing off".  falta de respuesta inicial..  respuesta suboptima..  respuesta retrasada o ausente  Episodios “off” impredecibles. 2.-Discinesias:  discinesias del periodo "on” o “pico de dosis”.  discinesias bifásicas.  distonías "off".
    • PARKINSON: TRATAMIENTOdel deterioro fin de dosis Asociar un AD. Asociar un ICOMT. Incrementar la frecuencia de L-dopa. Redistribución proteica en la dieta.
    • E.PARKINSON: TRATAMIENTO DE LASDISCINESIAS Reducir L-Dopa. Cambiar a formulaciones retard. Reducir L-Dopa y añadir AD. Fraccionar L-Dopa.
    • Agonistas dopaminérgicosDerivados ergóticos: Bromocroptina, pergolida, lisurida, cabergolinaAgonistas de los receptores dopaminérgicos D2: N Estriado: mejoría acinesia (n. estriado). Eje hipotalamo-hipofisiario: reducción de la liberación de prolactina. Corteza cerebral: fenómenos psicóticos.Activación noradrenégica central: efecto hipotensor.Bloqueo -adrenoceptores periféricos: hipotensión postural.
    • La bromocriptina requiere la presencia de dopamina en laterminación sináptica.Intensa metabolización hepática:baja biodisponibilidad (6% para la bromocriptina).T ½ = 3 horas (bromocriptina). Dificultad para atravesar laBHC.Alteraciones psiquiátricas más frecuentes que conlevodopa, (+ Lisurida).Uso clínico asociado a L-DOPA para disminuir dosis deL-dopa, retrasar la aparición de fluctuaciones y paliarfenómenos de fluctuacion y on - off:
    • AGONISTAS DE LOS RDA NO ERGÓTICOSLos dopaminérgicos más recientes no derivados del cornezuelo.1. Pramiprexol:  Agonista D3  Eficaz para pakinsonismo moderado y avanzado, así la dosis de levodopa.  Posible efecto neuroprotector.  Absorción, metabolismo y excreción.  Ajustar dosis en isuficiencia renal.2. Ropinirol:  Agonista D2.  Además es eficaz como monoterapia en E.P. leve  Dosis de inicio y a intérvalos
    • Antimuscarínicos de Acción Central (Anticolinérgicos) Trihexifenidilo, Biperideno, BenzotropinaEl bloqueo de receptores muscarínicos mejora algunos de los síntomas. El temblor y la rigidez son los más beneficiados. No son afectadas la acinesia y la pérdida de reflejos posturales.Anticolinérgicos puros: trihexifenidilo, biperideno, cicrimina y prociclidina.Anticolinérgicos con actividad antihistaminica:Benzotropina también inhibe la recaptación de DA, aumentando la DA.utilidad restringida, pero bien delimitada en parkinsonismo iatrogénicosecundario al bloqueo de receptores dopaminérgicos (Antipsicóticos)
    • Efectos adversos: Contraindicaciones:  SNC: somnolencia  Hipertrofia torpeza mental, prostática. falta de atención,  Enfs. inquietud, etc. Intestinales obstructivas.  Sequedad bucal, visión borrosa, Retención urinaria, taquicardia, etc.
    • Enfermedad de Parkinson Como iniciar terapia Como manejar síntomas motores Si NO Compromiso capacidad funcional Ver tabla de consideraciones Edad Selegilina Amantadina >65 <65 DOC Si NOLevodopa + ID Levodopa + ID Agonistas Dopaminérgicos Monoterapia Monoterapia o Asociada Pérdida eficacia