Fisiopato y tx diabetes mellitus

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presentacion dirigida a estudiantes de medicina ,

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  • 1. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina. 2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención. 3.- Fisopatología de DM2 y su prevención. 4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 DMT2 4.- Tratamiento farmacológico DM1 Y DM2
  • 2. Fisiología; Biosintesis – Secreción y acción de la insulina
  • 3. Fisiología Jugos digestivos al duodeno Acinos 25% A Glucagon Insulina Islotes Insulina inhibe-> glucagon Amilina-> insulina y somatostatina 60% B 10% D Amilina (IAPP) Somatostatina Somatostatina-> Insulina y glucagon Guyton & Hall,”Tratado de fisiología médica” 11va edición, pg 961-962
  • 4. Insulina= Abundancia energética: • Exceso de CBH-> Deposito de glucógeno en hígado y músculo; grasa en tej. Adiposo. • Proteínas-> Cel. Absorben + aa. Y las transforman en Proteínas. • Insulina: inhibe la degradación de las proteínas intracelular.
  • 5. Guyton & Hall,”Tratado de fisiología médica” 11va edición, pg 961-962
  • 6. Biosintesis: • Se sintetiza en las cel. Beta • “Sintesis de proteínas habitual” • • • • • “Preproinsulina (86 aa)”. “Proinsulina (31 a.a)” INSULINA y fragmentos peptidicosPeptido C, Cadenas A(21aa) y b(30 aa). 6ta parte persiste en forma de proinsulina Moleculas de insulina madura y peptido c se almacenan juntos y se segregan simultaneamente desde los gránulos secretores de las cel. B. Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278.
  • 7. Secreción Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278.
  • 8. • La mayoria de la insulina liberada a sangre circula de forma no ligada. • Semivida plasmatica= 6min. • Desaparece de circulacion= 10-15 minutos. • Se degrada por la enzima insulinasa. • Higado, riñon y musculo. Las cel. B secretan polipeptido de amiloide o amilina (IAPP) 37 AA. Componente principal de las fibrillas de amiloide en DMT2 Analogo para tratar las 2 formas de daibetes. Guyton & Hall,”Tratado de fisiología médica” 11va edición, pg 961-962
  • 9. Acción: • Se secreta hacia sangre venosa porta50% degradada en hígado. • El resto llega a circulación Gral. Y se fija receptores de sus sitios diana. Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278.
  • 10. Homeostasis de la glucosa: • • • • Producción hepatica de glucosa y utilización periferica de este. Insulina Regulador + importante. Efecto de otras vías: (Aferencias nerviosas, señales metabólicas y hormonas (glucagon). Ayuno: Glucagon Glugoneogenesis Insulina Captación de glucosa en tej. Insulino sensible (fibra musc.estriado) Movilización de precursores almacenados(a a. Y (lipolisis). Glucogenolisis • Insulina Estimula depositos de CBH, grasas, y sintesis de proteínas. Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
  • 11. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina. 2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención. 3.- Fisopatología de DM2 y su prevención. 4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 DMT2 4.- Tratamiento farmacológico DM1 Y DM2
  • 12. Multifactorial. Genéticos Inmunológicos Ambientales Destrucción de cel. B y ausencia de insulina Fisiopatología DMTI
  • 13. Factor genetico y inmunológico: Tipo Autoanticuerpos frente a los islotes Genética Comentarios DMT1 A Autoanticuerpos + >90% 30-50% DR3 y DR4 90% DR3 o DR4 <3% DQB1*0602 -90% blancos no hispanos Tipo 1A. -50% Negros tipo 1A. -50% hispanos tipo 1A. DMT1 B - Desconocido - Tipo 1B infrecuente en blancos. DMT2 - Desconocido Si hay Ac +, Probable LADA Otras formas de DM - Mutaciones MODY, otros sx Williams, “Tratado de endocrinologia, 10. edición, Edit. Elsevier, vol. II, pg:1599-1605.
  • 14. Factor genético: • • Susceptibilidad genética: múltiples genes Concordancia entre gemelos 30-70%. Codifican molec. Del MHC Región HLA Presenta el antígeno a las cel. T colaboradoras y participan en el inicio de la REACCION INMUNITARIA Cromosona 6 Polimorfismo en el complejo HLA representa 40-50% riesgo genético. Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
  • 15. Factor genético: • 10 Loci genéticos distintos: • • • Polimorfismo en la región del promotor del gen de insulina gen CTLA-4. El receptor de Interlucina 2, IFH1 y PTPN22 Peligro >10 en pareintes de personas c/ enfermedad. • • Haplotipos comúnes: 90% DMTI HLA* DR3 y DR4 HLA*DR3 o DR4 3-4% Progenitos 5-15% Si un hermano tiene DMTI Haplotipos Frecuentes: 40% DMTI; 2% Gral. DQA1*0301 DQB1*0302 DQB1*0201 Haplotipos protectores: <1% DQA1*0102 DQB1*0602 Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
  • 16. Anatomopatológico • • • • • • • • • • Cel b Vulnerables al efecto de las citocinas: TNF-A, Interferon gama, IL-1. Proceso inflamatorio Moleculas de proceso autoinmunitario: TEORIA: Insulina Muerte prescisa de las celdirigido contra una Proceso inmunitario b desconocida. Linfocito T Descarboxilasa de ácido glutámico GAD. molécula de las cel. B, que después se propaga GABA Tal vez: Formación de metabolitos de Oxido nitrico, ICA-512/IA-2 a otras yDe islote Cel. efectos citotoxicos de las apoptosismoléculas del islote. cel TCD-8. Insulinitis Fogrina proteinaislotes es mediada por linfocitos T NO por La destrucción de granulos secretores • AC vs tejidoel proceso autoinmunitario destruye las Mientras insulinar. Inmunomarcadores cel. B y crea autoantígenos secundarios. • Ciclosporina y Ac vs Linf T Lentifican el proceso  Estudio sobre insulinitis: -Islotes atroficos -Desaparecen inmunomarcadores  1.- Autoanticuerpos vs cel. Islotes  2.-Linfocitos activados en islotes, ganglios linfacticos peripancreaticos, circulación Gral.  3.- Linf T que proliferan cuando son estimulados con proteína de islotes.  4.- Liberación de citocinas en el seno de la insulinitis.
  • 17. Inmunomarcadores:  ICA: islet cell autoantibodies PREVENCION:  GAD  INSULINA  IA-2/ICA-512 • • • • • • • • • • • • • Pruebas de autoanticuerpos Inmunodepresión contra GAD-65. Eliminación selectiva de subgrupos FACTORES ICA Util para clasificar DMT1, de células T. AMBIENTALES: Geneticamenteinmunotolerancia Presente en >75% DMTI, 5-10% a las Inducción de vulnerables. Hipotetico DMTII, <5% DMG, 3-4% familiares. proteínas insulares. Virus: coxsackie y rubeola. ICA + Intolerancia proteínas de Impedir muerte a a la glucosa= Exposición precoz de celulas b riesgo >50% padecer DMTI en los o bloqueando y nitrosoureas. leche de vaca citocinas citotóxicas proximos 5 años.resistencia de los aumentando la islotes al proceso de destrucción. Admon. Insulina antes de padecer DMTI no impide la enfermedad.
  • 18. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina. 2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención. 3.- Fisopatología de DM2 y su prevención. 4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 DMT2 4.- Tratamiento farmacológico DM1 Y DM2
  • 19. Multifactorial. Poligénico Resistencia a la insulina Secreción anormal de insulina Fisiopatología DMTII
  • 20. Poligénico y multifactorial: • • • • • • Concordancia en gemelos identicos: 70-90% Individuo con 2 progenitores de DMTII-40% Familiares en 1er grado no diabéticos: Resistencia a la insulina. Factores ambientales: obesidad, nutrición y actividad física. Variante del gen 2 similar al factor 7 de transcripción Polimorfismo en gen que codifica al receptor gamma activado por proliferación de peroximasas, conducto del K de reactificación interna, transportador de cinc, IRS y calpaina 10.
  • 21. FISIOPATOLOGIA Islote Déficit de insulina Páncreas célula alfa produce exceso de glucagón célula beta produce menos insulina Exceso de glucagón Menos insulina Menos insulina Hiperglucemia en Hígado Producción excesiva de glucosa Músculo y grasa ayuno Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa) Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483, Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.
  • 22. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Insulina (µU/ml) 360 330 300 270 240 110 80 Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) Comida 150 120 90 60 30 0 Glucagón (µg/ml) Glucosa (mg/100 ml) Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos 140 130 120 110 100 90 Respuesta insulínica retardada/diferida Glucagón no suprimido –60 0 60 Tiempo (minutos) *Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115. 120 180 240
  • 23. Prevención:  Prevención o retraso inicio desarrollo DM: - Ejercicio, dieta, pérdida de peso, metformina y rosiglitazona han demostrado reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con intolerancia a la glucosa.  DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en diabéticos.  HbA1c < 6.5%  Metformina: en paceintes con IFG O, IGT  Orlistat  Pravastatinas redujo caso de daibetes.
  • 24. Cuadro comparativo DMTI Y DMTII TIPO I TIPO II Clínica • Inicio >30años • Ac vs islotes • Disminución concentración de insulina • Comienzo rápido • <35 años • Concentracion de insulina normal o aumentada. • No Ac • Comienzo insidioso Síntomas Polidípsia, polifagia, poliuria No se manifiesta Complicaciones Frecuente Frecuente Variación estacional Presente Ausente
  • 25. TIPO I TIPO II Genética • 50% concordancia gemelos 70-80% Patogenia • Mecanismo inmunopatológico • Resistencia insulina y deficiencia de insulina Células de los islotes • Insulinitis temprana • Atrofia y fibrosis notable • Disminución importante de Cel. B • Sin insulinitis. • Atrofia focal relativa y deposito de amiloide. • Disminución moderada de cel. B. Medicación • Insulina • Hipogluceminates • Insulina
  • 26. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina. 2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención. 3.- Fisopatología de DM2 y su prevención. 4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 DMT2 4.- Tratamiento farmacológico DM1 Y DM2
  • 27. Deficiencia absoluta de insulina DMTI DMTII Cuadro clínico:
  • 28. Cuadro clínico DMTI: • • • Poliuria:Diuresis osmotica por hiperglucemia constante. Polidipsia: Deshidratación, estado hiperosmolar, Polifagia Perdida de peso: Perdida de agua, glucogeno, • • • Mareo Debilidad Neurotoxicidad • reserva de TGC, degradación de A.A. para formar glucosa y cuerpos cetónicos.
  • 29. Manifestaciones clínicas de diabetes al momento del dx: Diabetes TI Diabetes TII Poliuria y sed ++ + Debilidad o Fatiga ++ + Polifagia con perdida de peso ++ - Vision borrosa recurrente + ++ Vulvovaginitis o prurito + ++ Neuropatía periferica + ++ Enuresis nocturna ++ - - ++ Frecuente asintomatico
  • 30. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina. 2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención. 3.- Fisopatología de DM2 y su prevención. 4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 DMT2 5.-Criterios dx (ADA 2011) 6.- Tratamiento DM1 Y DM2
  • 31. Criterios diagnóstico ADA 2011
  • 32. Criterios diagnósticos: DIABETES 1. 2. 3. 4. A1C >= 6.5% ó FPG >= 126mg/dl(7.9mmol/l) ó 2hr PG >= 200mg/dl en OGTT (75g) ó Glucosa al azar >= 200mg/dl (11.1mmol/L) + Síntomas de hiperglicemia o crisis de hiperglicemia. PREDIABETES 1. IFG: FPG100-125mg/dl 2. IGT:2-hPG140-199mg/dl en OGTT(75g) 3. A1C5.7-6.4% • A1C: hemoglobina glicocilada FPG( fasting plasma glucose): Glucosa plasmatica ayunas 2hr-PG( two hour plasma glucose): glucosa plasmatica despues de 2hrs de una carga de glucosa oral. Random glucose: Prueba de glucosa al AZAR. • • IFG: Glucosa en ayunas alterada IGT: Intolerancia a la glucosa • • •
  • 33. Criterios para realizar test de DMT2 en asintomáticos adultos: 1. Adultos con sobrepeso IMC>=25 + >= 1 FR: • • • • • • • • • • • • - sedentarismo - relación de primer grado con diabetes - profesión de alto riesgo / origen étnico ( África Americanos, latinos, nativos americanos, Asiático-americanos, las islas del Pacífico…) - mujeres que dieron a luz un bebé macrosómico / DMG - HTA (≥140/90 mmHg ) - HDL<35 mg / dl y / o TGC≥250 mg/dl - SOP - A1C ≥ 5,7%, intolerancia a la glucosa o IFG A1c - otras condiciones clínicas asociadas con FPG resistencia a la insulina (obesidad severa, acantosis nigricans) GOTT 2hr - antecedentes de ECV PG
  • 34. Criterios para realizar test de DMT2 en asintomáticos adultos: 1. 2. En ausencia de los criterios anteriores, las pruebas para la diabetes debe comenzar a los 45 años. Si los resultados son normales, las pruebas deben repetirse al menos cada 3 años, con examen de las pruebas más frecuentes dependiendo de los resultados iniciales y el riesgo.
  • 35. Criterios para DMG: Nuevos criterios (ADA2011) 1.- Ayuno: GP ≥ 92 mg / dl (5.1 mmol/l) 2.- Tras TTOG (75gr): 1ªh : ≥ 180 mg / dl (10.0 mmol/l) 2ªh : ≥ 153 mg / dl (8.5 mmol/l)
  • 36. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina. 2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención. 3.- Fisopatología de DM2 y su prevención. 4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 DMT2 5.-Criterios dx (ADA 2011) 6.- Tratamiento DM1 Y DM2
  • 37. Objetivos del tx Objetivos terapéuticos Estilo de vida Tx Farmacológico Farmacos Tratamiento
  • 38. Objetivo del tx: 1. 2. 3. Eliminar síntomas relacionados con hiperglucemia. Reducir o eliminar complicaciones de microangiopatía a largo plazo. Permitir al paciente un modo de vida tan normal como sea posible.
  • 39. Objetivo de control glucemico 1. 2. 3. A1C < 7.0% Glucemia capilar pre - prandial 70 - 130 mg / dl Glucosa postpandrial <180 mg / dl Objetivo de control HTA: 1. <130 mmMg Objetivo de Lípidos: 1. Perfil lipídico anualmente (ayunas) LDL < 100 mg / dl HDL > 50 mg / dl Tgc < 150 mg / dl
  • 40. TRATAMIENTO DMT1: insulinoterapia Educación profunda Registro presiso de mediciones de glucosa plasmática Tx intensivo: Euglucemia Alimentación Regimen de insulina Multiples inyecciones Dispositivos de Admon. IV Pancreas artificial • Complicaciones micro y macroangiopáticas. • Prolonga producción de peptido C. • Riesgo de hipoglucemias.
  • 41. Preparados de insulina: Humana ORIGEN Análogos Según su concentración Duración de acción Rápida Lenta 40 U/ml 100 U/ml 500 U/ml
  • 42. Preparados de insulina: I n s u l i n a s Breve: -Agregación subcutánea. -Hipoglucemias +Rápida Duración corta Breve + Larga: -Cubre necesidades basalesde insulina Larga 1.- Lispro: Análogo de insulina aa Covertura 28 y 27 invertidos 2.- Aspart prandial. 3.- Glulisina 4.- Simple(humana): Sec. original de aa.; 500u/ml = Liberación fisiológica 1.- NPH: Secuencia original de aa. 2.-Detemir: Cadena lateral de ag. Que prolonga su acción al lentificar su absorción y catabolismo. 2.- Glargina: Aspargina sustitudida por glicina en el sitio 21 y se añade2 resitduos de argina en el extremo c terminal de la cadena B. + tardio que la NPH -Hipoglucemia que NPH. Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
  • 43. Combinaciones: + Breve Simple 30% 50% Aspart 30% + ó Larga + Lisproprotamina 70% NPH Breve = 70% 50% Lisproprotamina 75% 50% 1.- Mezclar en la jeringa las presentaciones inmediatamente antes de inyectarlas. 2.- No almacenar insulina 1 vez mezclada. 3.- No mezclar insulina glargina o detemir con otras. Más comodas para el paciente (solo 2 inyecciones al día. No permite ajuste segun la actividad, + Breve Retraso en la absorción de alguna de las frómulas + Lispro 25% 50% Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.
  • 44. Regímenes de insulina: Breve: -20 minutos antes de cada comida o exactamente después. Simple: -30-45 min antes de la comida. Pauta + fisiológica: +Inyecciones +Insulina acción corta +GPC • .5-1U de insulina/kg/día dividida en varias dosis • 50% Basal • Dosis de Lispro, Glusina o Aspart Individual, según ingesta de CBH. • 1-1.5 U/10g de CBH
  • 45. Regímenes de insulina: Regimen 1: • Aplicar insulina NPH antes de acostarse. • Dosis pequeña en el desayuno (20-30% de la nocturna). • Insulina preprandial de accion breve. • • Regimen 2: • 1 insulina de acción larga (NPH 2/DIA) + Insulina de acción breve antes del desayuno y la cena. 66% dosis total en la mañana(66% larga + 33% corta). 33% antes de la cena.(50%larga + 50% corta)
  • 46. Tratamiento DMT2:
  • 47. Mecanismo de acción: Biguanidas: MetforminaReduce producción hepática de glucosa MA no determinado. • Mejora utilización periférica de glucosa • -Glucosa plasmática • -Insulina en ayunas • Mejora perfil lipídico • Dosis: 500mg 1-2v/d o1000mmg 2v/d • Tóxico: Acidosis metabólica. Tiazolidinedionas: Reducen la resistencia a la insulina, se fija al receptor PPAR; se encuentra en adiposito: • -grasa higado • -resist. Insulina • -Almacenamiento a.g. • +Niveles de adiponectina • -Insulina • DOSIS: Pioglitazona 15-45mg/día Rosiglitazona 2-8 mg/día en 2 dosis Inhibidores de la DPP-4, GLP-1 (incretinas) mejoran la respuesta ante el nivel de glucosa Inhibidores de a-glucosidasa: (Acarbosa y miglitol) Retrasa absorción de la glucosa inhibiendo la enzima que desdobla los oligosacaridos a azucares simples en la luz intestina. Dosis: inicio25mg c/comida tarde y 50-100 mg c/comida Secretagogos: Estimulan secreción a traves de la interacción con el canal de K sensible a ATP de las cel. B. • Diabetico reciente -5 años • 1era generación- +semivida y +hipoglucemia • Metabolismo en hígado y excreción renal.
  • 48. Secretagogos: Nombre genérico Intervalos psologicos diarios aprovados, mg Duración de acción, h Sulfonilureas 1era: • • • Clorpropamida Tolazamida Tolbutamida 100-500 100-1000 500-3000 >48 12-24 6-12 1-8 2.5-40 5-10 1.25-20 0.75-12 24 12-18 24 12-24 12-24 .5-16 180-360 2-6 2-4 Solfonilureas 2da: • • • • • Glimepirida Glipizida Glipizida(Liberación prolongada) Gliburida Gliburida micronizada No sulfonilureas: • • Repaglinida Neteglinida
  • 49. GLP-1: Exenatide BYETTA (plumas precargadas de 5 ó 10 mcg, 60 dosis) • Antidiabético que se administra por vía subcutánea dos veces al día. • Se usa + metformina y/o una sulfonilurea, • cuando éstas hayan resultado insuficientes, en pacientes con sobrepeso e IMC≥ 30 kg/m2 + asociar insulina. • Sus ventajas son que permite controlar mejor la glucemia postprandial, provoca saciedad y pérdida de peso y no requiere controles diarios de glucemia. • La reacción adversa: náuseas (>50%),vómitos (15%). Se han descrito casos de pancreatitis grave y de deterioro de la función renal. • Su perfil de seguridad es incierto. • Podría ser una alternativa a la insulina en situaciones concretas, cuando la obesidad sea una limitación del tratamiento.
  • 50. Mecanismo de acción Islote Déficit de insulina Páncreas Suprime secreción de glucagon Menos glucagón célula beta produce más insulina Más insulina Mas insulina Músculo y grasa Hiperglucemia en Hígado Descenso en la Producción de glucosa ayuno Enlentece vaciamiento gástrico Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.
  • 51. TRATAMIENTO DMT2:
  • 52. INSULINOTERAPIA EN DMT2 : INDICADA EN: • • • • • Sujetos delgados Pérdida de peso intensa Nefropatía Hepatopatía Hospitalizada DOSIS INICIO:  Unica de acción intermedia ó prolongada(.3-.4/kg/día) Antes del desayuno(NPH) ó antes de acostarse (NPH, glargina, detemir). FIJA: Insulina intermedia 15-20 U * la mañana ó 5-10 U antes de acostarse. Ajuste : +10% Insulina + hipoglucemiantes.
  • 53. Objetivo de control glucemico 1. 2. 3. A1C < 7.0% Glucemia capilar pre - prandial 70 - 130 mg / dl Glucosa postpandrial <180 mg / dl Objetivo de control HTA: 1. <130 mmMg Objetivo de Lípidos: 1. Perfil lipídico anualmente (ayunas) LDL < 100 mg / dl HDL > 50 mg / dl Tgc < 150 mg / dl
  • 54. 1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina. 2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención. 3.- Fisopatología de DM2 y su prevención. 4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 DMT2 5.-Criterios dx (ADA 2011) 6.- Tratamiento DM1 Y DM2
  • 55. Bibliografía http://www.historiadelamedicina.org/banting.html Revista de Endocrinología y Nutrición, Vol. 17, No. 2 • Abril-Junio 2009 pp 84-90 Revisión monográfica “Incretinas: Un nuevo paradigma en el tratamiento la diabetes mellitus tipo 2”
  • 56. ….☺•FIN•☺….