18 janv. 2013     VHC     Traitement des cas simples     Thierry Poynard                         LiverCentervendredi 18 ja...
18 janv. 2013     Treatment of Acute Hepatitis C:     A la carte from 0 to 1 year                          LiverCentervend...
18 janv. 2013     The Definition of Acute Hepatitis C     • Exposure to HCV     • Within 4 months     • Anti-HCV seroconver...
18 janv. 2013     Rationale for Treating Acute HCV     • High risk (75%) of chronicity     • Risk of spreading the virus  ...
18 janv. 2013     Predictors of Spontaneous Viral Clearance ...     • No HIV     • IL-28B CC genotype     • Inducible Prot...
18 janv. 2013     Prevalence of Symptoms According to Outcome                                Spontaneous Clearance        ...
29 Acute HCV: Initial RNA, viral kinetics, IL-28B                           and spontaneous clearance                     ...
120 Acute HCV: Inducible Protein10, IL-28B                            and spontaneous clearance                           ...
18 janv. 2013     Acute hepatitis C and HIV coinfection  • Patients coinfected HIV-HCV more rapid fibrosis progresssion  • ...
18 janv. 2013     Anti-Viral Treatment of Acute HCV                         Interferon based                              ...
18 janv. 2013     Meta-Analysis of IFN α-2b RCTs in Acute HCV     Sustained Viral Response                                ...
18 janv. 2013         Acute HCV: 12 studies PEG-Interferon in mono-infected                         Grebely, Nat Rev Gastr...
18 janv. 2013        Acute HCV: 10 studies PEG-Interferon in HIV-co-infected                         Grebely, Nat Rev Gast...
18 janv. 2013     Anti-Viral Treatment of Acute HCV                         STRATEGIES                              14vend...
18 janv. 2013     Hypothesis:     Early control of viral replication prevents chronicity     • Treat all patients ?     • ...
18 janv. 2013                    Proposed algorithm for the treatment of acute HCV infection                              ...
18 janv. 2013                             Acute Hepatitis C                            Viral load baseline                ...
18 janv. 2013     Treatment of Chronic Hepatitis C:     A la carte from 0 to 5 years                          LiverCenterv...
18 janv. 2013 Approval of HCV treatments  Date             Endpoint Treatment Approval          Reference  1991           ...
18 janv. 2013       Sustained Virologic Response (SVR): HCV RNA negative           SVR % 100   75   50   25               ...
Hépatite C : virus et marqueurs        Maturation des protéines virales                                                   ...
18 janv. 2013     Prise en charge de l’Hépatite C en 2013     • Guérir du virus           • Tri-thérapie pour Génotype 1  ...
18 janv. 2013                            Chronic Hepatitis C                              Hepatologist                    ...
18 janv. 2013                           Chronic Hepatitis C                             Hepatologist                      ...
18 janv. 2013                            Chronic Hepatitis C                              Hepatologist                    ...
18 janv. 2013  Genotype 1: NS3/4A Protease Inhibitor  • Boceprevir (Victrelis™)  • Telaprevir (Incivek®, Incivo® )        ...
18 janv. 2013     Key Factors for Considering Treatment Candidacy for     Protease Inhibitor-Based Therapy      Factor    ...
18 janv. 2013     Menu traitements 2013: Changement d’atmosphère     • Genotype 1: Toujours Interferon et Ribavirine mais:...
18 janv. 2013     Challenges to Categorizing Previous Therapy Response     • Lack of detailed records     • Lack of standa...
18 janv. 2013     Boceprevir and Telaprevir pivotal Phase-3 Clinical Trials     • Boceprevir plus pegIFN/RBV           • S...
18 janv. 2013     Boceprevir Phase 2: Efficacy naive genotype1     n=520 Lead-in phase: for 4w responders to PEG-Riba      ...
18 janv. 2013     Naivevendredi 18 janvier 13
Boceprevir Naive patients   «Sprint-2» Non Black n= 938 Black n=150                                     PEG-R 48        BO...
SPRINT-2 Subanalysis:   Response to 4-Wk PegIFN/RBV Lead-in   •Response to 4-wk lead-in phase with                  •When ...
HCV genotype 1 naive patients: 12 week Telaprevir Efficacy«Advance» n=1095 750mg x 3                               PEG-R 48...
HCV genotype 1 naive patients: Telaprevir efficacy in extended rapidvirological responder (eRVR) 4w and 12w negative PCR«IL...
18 janv. 2013     Non respondersvendredi 18 janvier 13
Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir   «Respond-2» n= 403                                       PEG-R 48  ...
Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir   «Respond-2» n= 403                               PEG-R 48   BOC RGT...
Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir   «Respond-2» n= 403                                          PEG-R 4...
Genotype 1 Previously non-responders: Telaprevir   «Realize» n=662                                          PEG-R 48      ...
Genotype 1 Previously non-responders: Telaprevir   «Realize» n=662                                               PEG-R 48 ...
18 janv. 2013     Boceprevir, Telaprevir                         Recommendations                               43vendredi ...
Menu à la carte....of European Drug Agency               Victrelis® 200 mg gélules                                        ...
(c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013     http://www.daa-guide.com/register/vendredi 18 janvier 13
1.00 _                                 0.75 _                                          Severe                             ...
for iPad                                             for Desktop (PC + Mac)                              (c) BioPredictive...
What is it ?     • A tablet and desktop application     • To help prescribers           • prescribing           • explaini...
Modus Operandi     • At baseline:           • Prescriber gets the application on line (iPad or Desktop PC Mac)           •...
Demonstration                         (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permi...
Login                         (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionven...
Main Screen                                My patients             Add patient                           (c) BioPredictive...
Add a patient                         Only main data                         - Gender, birth date, genotype 1a ou 1b, weig...
That’s all !                 	 adding a patient is that easy....                           (c) BioPredictive 2008 - All Ri...
According to profile One simple, interactive tool                                                    Patient previously not...
6 pages per patient     Services:                         (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction w...
Profile Page                         (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permiss...
With FibroTest number->                                                                                                   ...
FibroTest Tab                         Auto download                         Based on optional FibroTest ID, application do...
Calendar Page                                                            Integration                                      ...
Page Feuille de Route                                                               «You are here»                        ...
Graphic follow-up                                                                                                         ...
18 janv. 2013     Summary    DAA treatment apparently complex but in fact «à la carte»       • Adapted to various profiles:...
TELAPREVIR Guide According to profile: One simple, interactive tool                         Patient previously not-treated ...
TELAPREVIR Guide According to profile: One simple, interactive tool                                        Patients cirrhot...
18 janv. 2013                         Adverse eventsvendredi 18 janvier 13
Drug Class                     Contraindicated with                Contraindicated with                                Boc...
18 janv. 2013     Boceprevir-Related Adverse Events in Clinical Trials     §   Most notable adverse events occurring more...
18 janv. 2013     Telaprevir-Related Adverse Events in Clinical Trials     §   Most notable adverse events occurring more...
18 janv. 2013     Telaprevir-Related Adverse Events:     Management of Rash     §   Telaprevir-related rash           – P...
vendredi 18 janvier 13
Boceprevir adverse events:    SPRINT-1 n=520 Genotype 1                                        PEG-R   PEG-R Boceprevir   ...
Telaprevir adverse events «Advance» n=1095 750mg x 3                                PEG-R 48   Tela 12      Tela 8        ...
18 janv. 2013 Boceprevir vs Telaprevir: 25-30% +SVR vs PegRiba                                 Boceprevir               Te...
18 janv. 2013     Treatment of Chronic Hepatitis C                         STRATEGIES                              76vendr...
18 janv. 2013      IL28B CC génotype vs non-CC: réponse au traitement     1,628 HCV Genotype 1 IDEAL study                ...
A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene      IFNL4 is associated with impaired clearance of hep...
18 janv. 2013 Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba Genotype 1                                            ...
18 janv. 2013At week 4Factors of response (SVR) to PEG-Riba-Boceprevir                                                    ...
18 janv. 2013Facteur prédictifs «indépendants» de réponse virologique     Facteur                                         ...
HCV Geno-FibroTest                                                                                                Ref #123...
18 janv. 2013        Geno-FibroTest:        Sustained Virologic Response (SVR) to PEG-Riba                                ...
18 janv. 2013                                 Chronic Hepatitis C                                 FibroTest ActiTest      ...
18 janv. 2013                                 Chronic Hepatitis C                                    Hepatologist         ...
18 janv. 2013     FibroTest screening     is a cost-effective alternative to liver biopsy         «Considering screening-b...
18 janv. 2013     Progression de la fibrose chez les patients VHC avec doubles     biopsies, traités ou non par IFN 24-48 s...
18 janv. 2013     Incidence (per year) of Cirrhosis in patients with Chronic hepatitis C:     2 Randomized trials         ...
18 janv. 2013   Four pivotal International RCTs SPRI   Poynard et al, McHutchison et al, Lindsay et al, Manns et al       ...
18 janv. 2013     Fibrosis progression rate per year     in F2-F3-F4 with paired biopsies and duration of infection       ...
18 janv. 2013     FibroTest: Estimates anti-fibrotic impact                                     Baseline          EOF     F...
18 janv. 2013   Reversal of cirrhosis in 75 (49%) of patients                                                             ...
Impact of treatment on FibroTest n=817                  1.00                                           F METAVIR differenc...
18 janv. 2013         Reversibility of Cirrhosis   F3                                 Regression Pararameters (Repair Comp...
vendredi 18 janvier 13
10 Years Later, Right Lobevendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013     Beware of hepatocellular carcinoma     in sustained virological responders     previously F3 or F4vendre...
18 janv. 2013     Survie sans complications du VHC                                              n = 933                   ...
18 janv. 2013    Maintenance therapy trials                                 HALT-C              COPILOT                EPI...
EPIC 3 Program Design                                       Non-Responder Trial: N=2200                                 CH...
18 janv. 2013     Multivariate Regression Analysis P < 0.0001     Predictors of Response: 23% SVR second chance     • HCV ...
Prognostic value of FibroTest                         in 1,459 HCV virological non responders                             ...
18 janv. 2013     HCV EPIC3 PEG interferon maintenance     in Cirrhotic patients n=441: Improvement FibroTest/ActiTest (Ac...
18 janv. 2013     HCV EPIC3 randomized PegInterferon maintenance in     358 F2/F3 patients: impact on FibroTest           ...
18 janv. 2013     Maintenance therapy with Ribavirin alone                    Interferon                                  ...
18 janv. 2013  Improvement of Activity Grade (HAI) with Ribavirin  16 Ribavirin 1.0-1.2 vs 16 patients placebo non viral r...
322 Outpatients                              131 (41%) of patients                           report poor communication    ...
18 janv. 2013   Time course of side effects                                       Hematologic side effects         Severit...
Time Course of Treatment-Associated                                        Psychiatric Adverse Effects                    ...
18 janv. 2013       Effect of Adherence on SVR       PEG-IFN α-2b 1.5 μg/kg QW α-2b + ribavirin 800-1,400 mg/day          ...
Hépatite C : virus et marqueurs        Maturation des protéines virales                                                   ...
vendredi 18 janvier 13
GS-Sofosbuvir                                                                                BMS-791325                   ...
Phase	  3	  HCV:	  BMS  Results	  2013  • Daclatasvir	  +	  Asunaprevir	  +	  PEG-­‐IFN	  +	  Riba         • G1/G4	  NR  •...
18 janv. 2013     Daclatasvir + Asunaprevir     in 9 HCV genotype 1b-infected null responders                             ...
18 janv. 2013     Daclatasvir + Asunaprevir     in 11 HCV genotype 1a (n=9) and 1b (n=2) null responders                  ...
18 janv. 2013     Quadri Therapy: PEG-Riba + Daclatasvir + Asunaprevir     in 10 HCV genotype 1a (n=9) and 1b (n=1) null r...
Phase	  3	  HCV:	  Gilead     Results	  2013     • Sofosbuvir	  +	  Ribavirin            – G2/G3	  no	  alternaMve:	  3	  ...
18 janv. 2013     NEJM 2013:                         119vendredi 18 janvier 13
Phase	  3	  HCV:	  AbboY     Results	  2013     • ABT-­‐450	  +	  Ritonavir	  +	  ABT-­‐267	  +	  ABT-­‐333            In	...
18 janv. 2013     NEJM 2013     A:   ABT-333 + Ribavirin + 250 mg ABT-450/ + 100 mg Ritonavir     B/C: ABT-333 + Ribavirin...
Pre-­‐Phase	  3	  HCV:	  Boehringer  Results	  2014  • Faldaprevir	  	  (BI	  201335)	  +	  BI	  207127	  +	  Ribavirin   ...
Phase	  3	  HCV:	  Medivir	  Janssen  Results	  2014?  • Simeprevir	  	  (TMC435)	  +	  Ribavirin	  +	  PEG-­‐IFN         ...
18 janv. 2013     2 dernières questions       • Faut il faire attendre des malades, pour les traitements sans IFN ?       ...
18 janv. 2013    Réponses (1)    Faut il faire attendre des malades, pour les traitements sans IFN ?     • Oui si F0-F1 ou...
18 janv. 2013     Réponses (2)     Peut-on utiliser Boceprevir ou Telaprevir pour des génotypes non-1 ?           • Bocepr...
18 janv. 2013     Telaprevir: Genotype 2 yes, Genotype 3 no                              127   Foster Gastro 2011vendredi ...
18 janv. 2013     Telaprevir/PEG-Riba efficacy according to genotype     (Log VL decrease) 1/8 (15%) patient genotype 4 was...
18 janv. 2013      Résumé:      Traitement hépatite C en 2013         • Intensifier dépistage         • Simplifier bilan ini...
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Du2013poynardtraitementhcv 130118061904-phpapp01

  1. 1. 18 janv. 2013 VHC Traitement des cas simples Thierry Poynard LiverCentervendredi 18 janvier 13
  2. 2. 18 janv. 2013 Treatment of Acute Hepatitis C: A la carte from 0 to 1 year LiverCentervendredi 18 janvier 13
  3. 3. 18 janv. 2013 The Definition of Acute Hepatitis C • Exposure to HCV • Within 4 months • Anti-HCV seroconversion • Raised ALTs • HCV RNA positivity 3vendredi 18 janvier 13
  4. 4. 18 janv. 2013 Rationale for Treating Acute HCV • High risk (75%) of chronicity • Risk of spreading the virus • Chances for better cure (no fibrosis, recovery of immune response) 4vendredi 18 janvier 13
  5. 5. 18 janv. 2013 Predictors of Spontaneous Viral Clearance ... • No HIV • IL-28B CC genotype • Inducible Protein10 • Younger age (?) • Females (?) • White vs. Blacks (?) • Rare Quasispecies ? • Genotype non-1 ? • ALT useless: can normalize despite viral persistence (50%) 5vendredi 18 janvier 13
  6. 6. 18 janv. 2013 Prevalence of Symptoms According to Outcome Spontaneous Clearance Persistence HCV 100 87 % 87 % P=0.02 P=0.002 75 59 % 47 % 50 25 0 Jaundice Flu-like symptoms OR 4.9 (1.3-19) OR 7.8 (2.2-29) Gerlach, Gastroenterology 2003 6vendredi 18 janvier 13
  7. 7. 29 Acute HCV: Initial RNA, viral kinetics, IL-28B and spontaneous clearance Liui Hepatology 2012vendredi 18 janvier 13
  8. 8. 120 Acute HCV: Inducible Protein10, IL-28B and spontaneous clearance Beinhardt Gastroenterology 2012vendredi 18 janvier 13
  9. 9. 18 janv. 2013 Acute hepatitis C and HIV coinfection • Patients coinfected HIV-HCV more rapid fibrosis progresssion • High risk acute hepatitis C in HIV infected patients • Men who have sex with men • High risk sexual practices • Concomitant genital ulcer disease Jodie Dionne-Odom, Lancet Infect Dis 2009 9vendredi 18 janvier 13
  10. 10. 18 janv. 2013 Anti-Viral Treatment of Acute HCV Interferon based 10vendredi 18 janvier 13
  11. 11. 18 janv. 2013 Meta-Analysis of IFN α-2b RCTs in Acute HCV Sustained Viral Response OR (95% CI) Hwang 1994 (n=33) 4.8 (1.1-22) Lampertico 1994 (n=48) 7.7 (1.6-38) Li 1993 (n=32) 9.9 (1.5-65) TOTAL (n=113) 6.8 (2.6-17.5) * 0.1 1.0 10 100 Favours Control Favours IFN *P<0.0001 Myers R, Cochrane Database Syst Rev 2003 11vendredi 18 janvier 13
  12. 12. 18 janv. 2013 Acute HCV: 12 studies PEG-Interferon in mono-infected Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011vendredi 18 janvier 13
  13. 13. 18 janv. 2013 Acute HCV: 10 studies PEG-Interferon in HIV-co-infected Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011vendredi 18 janvier 13
  14. 14. 18 janv. 2013 Anti-Viral Treatment of Acute HCV STRATEGIES 14vendredi 18 janvier 13
  15. 15. 18 janv. 2013 Hypothesis: Early control of viral replication prevents chronicity • Treat all patients ? • Treat early ? • Doses of PEG-IFN ? • Ribavirin ? • Duration of treatment ? 15vendredi 18 janvier 13
  16. 16. 18 janv. 2013 Proposed algorithm for the treatment of acute HCV infection CC Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011vendredi 18 janvier 13
  17. 17. 18 janv. 2013 Acute Hepatitis C Viral load baseline Viral load 4 week Decrease < 2 Log Decrease ≥ 2 Log Viral load 12 week Treatment Detectable Undetectable PEG-Riba «Poynard Opinion» 2012vendredi 18 janvier 13
  18. 18. 18 janv. 2013 Treatment of Chronic Hepatitis C: A la carte from 0 to 5 years LiverCentervendredi 18 janvier 13
  19. 19. 18 janv. 2013 Approval of HCV treatments Date Endpoint Treatment Approval Reference 1991 ALT Interferon Davis, NEJM Poynard, Lancet 1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison, NEJM Manns, NEJM 2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried, NEJM PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon, Jacobson, 2011 SVR Sherman, NEJM Boceprevir, Telaprevir 2014 ? SVR X-vir + Y-vir ?vendredi 18 janvier 13
  20. 20. 18 janv. 2013 Sustained Virologic Response (SVR): HCV RNA negative SVR % 100 75 50 25 PEG-R-B/T-Previr PEG-R IFN-R 0 IFN 48w IFN 24w Control G 1-4-5-6 G 2-3 20vendredi 18 janvier 13
  21. 21. Hépatite C : virus et marqueurs Maturation des protéines virales Boce/Tela-­‐Previr NS3 ARN  polymérase dépendante  de   Hélicase l’ARN Cytosol Autoprotéase Cana  ionique Protéase NS5A Capside (viroporine) Cofacteur  NS3 Protéine d’ancrage Glycoprotéines   membranaire d’enveloppe Lumière  du  REMoradpour  et  al.,  Nat  Rev  Microbiol  2007,  102(1):  63-­‐74.vendredi 18 janvier 13
  22. 22. 18 janv. 2013 Prise en charge de l’Hépatite C en 2013 • Guérir du virus • Tri-thérapie pour Génotype 1 • Bi-thérapie pour Génotype non-1 • Ne pas mourir de la cirrhose • Traitement de maintenancetr • ATU avec traitements en phase 3 • Transplantation 22vendredi 18 janvier 13
  23. 23. 18 janv. 2013 Chronic Hepatitis C Hepatologist Genotype Genotype 1 Genotype 2/3/4/5/6 Boceprevir Telaprevir PEG-Riba «Poynard’s Opinion» 2013vendredi 18 janvier 13
  24. 24. 18 janv. 2013 Chronic Hepatitis C Hepatologist Genotype Genotype 1 Genotype 2/3/4/5/6 3-24 months according to response factors PEG-Riba «Poynard’s Opinion» 2013vendredi 18 janvier 13
  25. 25. 18 janv. 2013 Chronic Hepatitis C Hepatologist Genotype Genotype 1 Genotype 2/3/4/5/6 Boceprevir Telaprevir «Poynard’s Opinion» 2013vendredi 18 janvier 13
  26. 26. 18 janv. 2013 Genotype 1: NS3/4A Protease Inhibitor • Boceprevir (Victrelis™) • Telaprevir (Incivek®, Incivo® ) 26vendredi 18 janvier 13
  27. 27. 18 janv. 2013 Key Factors for Considering Treatment Candidacy for Protease Inhibitor-Based Therapy Factor Role Genotype § Boceprevir and telaprevir licensed only for genotype 1 Fibrosis stage § Independent response factor § Treatment-naive Treatment § Previous relapsers experience § Partial responders § Previous null responders 27vendredi 18 janvier 13
  28. 28. 18 janv. 2013 Menu traitements 2013: Changement d’atmosphère • Genotype 1: Toujours Interferon et Ribavirine mais: • SVR >= 70% • Plus court • Plus d’effets indésirables • Risque de résistance • Plus cher de 30 à 60.000 € • Frustration pour les non-Genotype 1 non-répondeurs 28vendredi 18 janvier 13
  29. 29. 18 janv. 2013 Challenges to Categorizing Previous Therapy Response • Lack of detailed records • Lack of standardized definitions of response • Lack of patient evaluation at key time points on pervious therapy • Potential lapses in patient memory • Differentiation of previous partial response vs null response • Many clinics unable to characterize exact log10 decline in HCV RNA levels at key time points 29vendredi 18 janvier 13
  30. 30. 18 janv. 2013 Boceprevir and Telaprevir pivotal Phase-3 Clinical Trials • Boceprevir plus pegIFN/RBV • SPRINT-2: treatment-naive patients: Poordad, NEJM 2011 • RESPOND-2: treatment-experienced patients, Bacon NEJM 2011 • Telaprevir plus pegIFN/RBV • ADVANCE: treatment-naive patients Jacobson NEJM 2011 • ILLUMINATE: treatment-naive patients Sherman NEJM 2011 • REALIZE: treatment-experienced patients Zeuzem NEJM 2011 30vendredi 18 janvier 13
  31. 31. 18 janv. 2013 Boceprevir Phase 2: Efficacy naive genotype1 n=520 Lead-in phase: for 4w responders to PEG-Riba Kwo, Sprint-1 Lancet 2010vendredi 18 janvier 13
  32. 32. 18 janv. 2013 Naivevendredi 18 janvier 13
  33. 33. Boceprevir Naive patients «Sprint-2» Non Black n= 938 Black n=150 PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48 70% 67 68 53% 53 SVR 40 35% 42 18% 23 0% Non Back Black Poordad NEJM 2011vendredi 18 janvier 13
  34. 34. SPRINT-2 Subanalysis: Response to 4-Wk PegIFN/RBV Lead-in •Response to 4-wk lead-in phase with •When 4-wk lead-in phase included pegIFN/RBV strongest predictor of SVR in as continuous variable, IL28B multivariate analysis (OR: 9.0; P < .001) genotype no longer significantly predictive of SVR 90% 79 81 68% SVR 38 51 45% 28 23% 2 0% < 1 log10 decline in HCV RNA ≥ 1 log10 decline in HCV RNA PEG-R 48 BOC RGT BOC 48 Poordad NEJM 2011vendredi 18 janvier 13
  35. 35. HCV genotype 1 naive patients: 12 week Telaprevir Efficacy«Advance» n=1095 750mg x 3 PEG-R 48 Tela 12 Tela 8 100% 75% 75% 69% 50% 44% 25% 0% Jacobson NEJM 2011vendredi 18 janvier 13
  36. 36. HCV genotype 1 naive patients: Telaprevir efficacy in extended rapidvirological responder (eRVR) 4w and 12w negative PCR«ILLUMINATE» n=540 750mg x 3 Tela12 PEG-R 24 Tela12 PEG-R 48 Tela12 PEG-R 48 non eRVR 100% 92% 88% 75% 64% 50% 25% 0% 24 weeks is OK Sherman NEJM 2011vendredi 18 janvier 13
  37. 37. 18 janv. 2013 Non respondersvendredi 18 janvier 13
  38. 38. Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir «Respond-2» n= 403 PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48 80% 75 60% 69 SVR 52 40% 40 29 20% 7 0% Partial Relapser Bacon NEJM 2011vendredi 18 janvier 13
  39. 39. Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir «Respond-2» n= 403 PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48 70% 66 68 68 53% SVR 44 35% 23 18% 13 0% F0-2 F3-4 Bacon NEJM 2011vendredi 18 janvier 13
  40. 40. Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir «Respond-2» n= 403 PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48 80% Stage METAVIR 77 64 66 60% 40% 35 20% 24 0% No Cirrhosis 0 CirrhosisFor both boceprevir and telaprevir, fixed duration therapy ratherthan response-guided approach in cirrhotics Bacon NEJM 2011vendredi 18 janvier 13
  41. 41. Genotype 1 Previously non-responders: Telaprevir «Realize» n=662 PEG-R 48 Telaprevir 90% 88 68% SVR 54 45% 24 23% 33 15 0% Relapsers Partial 5 Null Zeuzem NEJM 2011vendredi 18 janvier 13
  42. 42. Genotype 1 Previously non-responders: Telaprevir «Realize» n=662 PEG-R 48 Telaprevir 86 85 84 90% 72 68% 56 SVR 32 45% 34 41 13 39 13 18 20 23% 0 0% F0-1 F2-3 F4 6 10 14 F0-1 F2-3 0 F4 F0-1 F2-3 F4 Relapser Partial Null Zeuzem NEJM 2011vendredi 18 janvier 13
  43. 43. 18 janv. 2013 Boceprevir, Telaprevir Recommendations 43vendredi 18 janvier 13
  44. 44. Menu à la carte....of European Drug Agency Victrelis® 200 mg gélules 2 Mentions obligatoires complètes – Juillet 2011 Vic/mlc-1107-1 Tableau 1 Durée du traitement adaptée en fonction de la cinétique virale précoce (Response-Guided Therapy/ RGT) chez les patients non cirrhotiques non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement par interféron et ribavirine EVALUATION* 12 Menus with (Taux d’ARN-VHC†) A la A la semaine ACTION semaine de de traitement 8 traitement 24 Patients non Durée du traitement = 28 semaines «Amuses bouche préalablement 1. Administrer peginterféron alfa traités et ribavirine pendant 4 semaines, puis 2. Poursuivre avec les trois Indétectable Indétectable médicaments (peginterféron Entrées alfa et ribavirine [PR] + Victrelis) et arrêter le traitement à la fin de la semaine 28 (S 28). Durée du traitement = 48 semaines‡ Plats 1. Administrer peginterféron alfa et ribavirine pendant 4 semaines, puis Détectable Indétectable 2. Poursuivre avec les trois médicaments (PR + Victrelis) Desserts jusqu’à la fin de S 36, puis 3. Administrer peginterféron alfa et ribavirine et arrêter le traitement à la fin de S 48. Patient en Durée du traitement = 48 semaines Digestifs» échec à un Indétectable Indétectable 1. Administrer peginterféron alfa précédent et ribavirine pendant 4 traitement semaines, puis 2. Poursuivre avec les trois médicaments (PR + Victrelis) jusqu’à la fin de la semaine 36, Détectable Indétectable puis 3. Administrer peginterféron alfa et ribavirine et arrêter le traitement à la fin de S 48. *Règles d’arrêt de traitement : - Si le patient a un taux dacide ribonucléique du virus de lhépatite C (ARN-VHC) supérieur ou égal à 100 UI/ml à S 12; arrêter la trithérapie. - Si le patient a un ARN-VHC détectable confirmé à S 24; arrêter la trithérapie. † Dans les essais cliniques, lARN-VHC plasmatique a été mesuré par méthode Roche COBAS Taqman 2.0, avec une limite de détection à 9,3 UI/ml et une limite de quantification à 25 UI/ml. ‡ Ce schéma na été testé que chez les patients répondeurs lents en échec à un précédent traitement (Cf. Propriétés pharmacodynamiques). (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  45. 45. (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  46. 46. 18 janv. 2013 http://www.daa-guide.com/register/vendredi 18 janvier 13
  47. 47. 1.00 _ 0.75 _ Severe 0.50 _ Moderate 0.25 _ Minimal 0.00 _ FibroTest An interactive guide for HCV Direct Anti-viral Acting therapyvendredi 18 janvier 13
  48. 48. for iPad for Desktop (PC + Mac) (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  49. 49. What is it ? • A tablet and desktop application • To help prescribers • prescribing • explaining to patients • training their staff « Everything to ease DAA treatments » (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  50. 50. Modus Operandi • At baseline: • Prescriber gets the application on line (iPad or Desktop PC Mac) • Enter data defining baseline profile • Previous treatment, previous response, chosen Direct Active Antiviral • Fibrosis stage : Biopsy, FibroTest or Fibroscan • A each visit • Clinician enter ALT and viral load • The application automatically produces for each profile • Corresponding approved treatment • Interactive road map • Simple tools for followup: calendar, graphics, table (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  51. 51. Demonstration (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  52. 52. Login (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  53. 53. Main Screen My patients Add patient (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  54. 54. Add a patient Only main data - Gender, birth date, genotype 1a ou 1b, weight - DAA Treatment (Boceprevir or Telaprevir) -Treatment start date Profile - Previously not-treated not-cirrhotic ? - Previously treated not null-responder (≧2Log W12)? - Cirrhosis ? - Previously null-responder (<2Log W12) ? (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  55. 55. That’s all ! adding a patient is that easy.... (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  56. 56. According to profile One simple, interactive tool Patient previously not-treated non-cirrhotic (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  57. 57. 6 pages per patient Services: (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  58. 58. Profile Page (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  59. 59. With FibroTest number-> automatic input Page Fibrosis (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  60. 60. FibroTest Tab Auto download Based on optional FibroTest ID, application downloaded all informations regarding the patient’s diagnostic : - Fibrosis stage - Activity grade - IL28B profile (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  61. 61. Calendar Page Integration Outlook/iCal Simple (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  62. 62. Page Feuille de Route «You are here» Shorter than there.. (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  63. 63. Graphic follow-up Treatment ALT Viral Load (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  64. 64. 18 janv. 2013 Summary DAA treatment apparently complex but in fact «à la carte» • Adapted to various profiles: • From rapid responder with minimal fibrosis • To cirrhosis previously non-responder 64vendredi 18 janvier 13
  65. 65. TELAPREVIR Guide According to profile: One simple, interactive tool Patient previously not-treated or relapsers, not cirrhotic (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  66. 66. TELAPREVIR Guide According to profile: One simple, interactive tool Patients cirrhotics, previously non-responders (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionvendredi 18 janvier 13
  67. 67. 18 janv. 2013 Adverse eventsvendredi 18 janvier 13
  68. 68. Drug Class Contraindicated with Contraindicated with Boceprevir Telaprevir Alpha 1-adrenoreceptor Alfuzosin Alfuzosin antagonist Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, N/A phenytoin Antimycobacterials Rifampin Rifampin Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine, Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine ergotamine, methylergonovine GI motility agents Cisapride Cisapride Herbal products Hypericum perforatum (St John’s Hypericum perforatum wort) HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin Oral contraceptives Drospirenone N/A Neuroleptic Pimozide Pimozide PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for Sildenafil or tadalafil when used treatment of pulmonary arterial for treatment of pulmonary hypertension arterial hypertension Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered Orally administered midazolam, midazolam triazolamvendredi 18 janvier 13
  69. 69. 18 janv. 2013 Boceprevir-Related Adverse Events in Clinical Trials § Most notable adverse events occurring more frequently with boceprevir plus pegIFN/RBV vs pegIFN/RBV alone – Anemia, neutropenia, and dysgeusia Boceprevir + PegIFN/ Adverse Event, % PegIFN/RBV RBV Treatment-naive patients (n = 1225) (n = 467) § Anemia 50 30 § Neutropenia 25 19 § Dysgeusia 35 16 Treatment-experienced patients (n = 323) (n = 80) § Anemia 45 20 § Dysgeusia 44 11 Boceprevir [package insert]. May 2011. 69vendredi 18 janvier 13
  70. 70. 18 janv. 2013 Telaprevir-Related Adverse Events in Clinical Trials § Most notable adverse events occurring more frequently with telaprevir vs pegIFN/RBV alone – Rash, anemia, and anorectal symptoms Telaprevir + PegIFN/RBV PegIFN/RBV Adverse Event, % (n = 1797) (n = 493) Rash 56 34 Anemia 36 17 Anorectal symptoms 29 7 70 Telaprevir [package insert]. 2011.vendredi 18 janvier 13
  71. 71. 18 janv. 2013 Telaprevir-Related Adverse Events: Management of Rash § Telaprevir-related rash – Primarily eczematous – Resolves with discontinuation of therapy – Typically observed within first 4 wks of treatment but can occur at any time during therapy Rash Severity Definition Grade 1 Mild, localized skin eruption Grade 2 Diffuse skin eruption involving ≤ 50% of body surface area Severe, generalized skin eruption involving > 50% of body surfacegeneralized skin eruption involving > 50% of body surface area, or Severe, area, or Rash with bullae, vesicles, mucous membrane Grade33 Grade rash with substantial systemic signs/ ulceration, target lesions, purpura, or with epidermal detachment, general symptoms 71vendredi 18 janvier 13
  72. 72. vendredi 18 janvier 13
  73. 73. Boceprevir adverse events: SPRINT-1 n=520 Genotype 1 PEG-R PEG-R Boceprevir 60% Adverse events 55 45% 34 30% 27 15% 0% Anemia 9 Dysgeusia Zeuzem 2010vendredi 18 janvier 13
  74. 74. Telaprevir adverse events «Advance» n=1095 750mg x 3 PEG-R 48 Tela 12 Tela 8 8% Adverse events 7,7% 6,9% 6% 4% 3,6% 2% 0% Telaprevir 12 stopped in: 0.8% Anemia, 1.4% Rash Jacobson 2010vendredi 18 janvier 13
  75. 75. 18 janv. 2013 Boceprevir vs Telaprevir: 25-30% +SVR vs PegRiba Boceprevir Telaprevir Lead-in PR 4 weeks No PegInterferon 2a or 2b 2a or 2b PI Dosing 3x4 tablets meal 3x2 tablets fatty meal Duration PI 24-44 after 4w 12w PRI 12-36w PR Response Guided W8 eRVR w4-12 Short treatment % 44 % 58 % SVR % 63-66% 69-75% Relapse % 9 % 9 % Adverse events Anemia dysgueusia Rash, anemia, prurit, nauea PEG 2b 1.5 ug/kg/w 2a 180 ug Riba 800-1400 mgvendredi 18 janvier 13
  76. 76. 18 janv. 2013 Treatment of Chronic Hepatitis C STRATEGIES 76vendredi 18 janvier 13
  77. 77. 18 janv. 2013 IL28B CC génotype vs non-CC: réponse au traitement 1,628 HCV Genotype 1 IDEAL study   Ge et al Nature 2009, Thomson et al, 2010vendredi 18 janvier 13
  78. 78. A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus Prokuna, Nature Genetics 2013vendredi 18 janvier 13
  79. 79. 18 janv. 2013 Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba Genotype 1 Odds Ratio (All <0.0004) IL28B CC genotype vs non-CC 5.2 Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1 Caucasien vs Afro-Américain 2.8 Fibrose METAVIR F012 vs F34 2.7 Hispanique vs Afro-Américain 2.1 Glycémie < 5.6 vs > 5.6 mmol/L 1.7 Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010vendredi 18 janvier 13
  80. 80. 18 janv. 2013At week 4Factors of response (SVR) to PEG-Riba-Boceprevir Odds Ratio n = 912 (All <0.004) Response 4W > Log1 2.3 Viral load baseline ≤ 400,000 vs > 400,000 IU/mL 6.3 HCV 1 Subtype 1b vs 1a 1.8 Age <40 vs >40 1.7 BMI <25 vs 25-30 vs >30 2.1 Poordad EASL 2011 Submitted 2011vendredi 18 janvier 13
  81. 81. 18 janv. 2013Facteur prédictifs «indépendants» de réponse virologique Facteur PEG-Riba DAA Genotype 2-3 (1b vs 1a ?) x x Fibrosis stage F0F1/F2/F3/F4 x x Viral load: baseline/W4/W8/W12.. x x Age (Duration) x HIV negative x Female x No Steatosis, Diabetes x Ethnicity/IL28 CC CT x x ALT elevated ActiTest x Previous treatment/response x x Poynard Lancet 2007, Poynard Gastroenterology 2009, Ge Nature 2009, Thompson Gastroenterology 2010 81vendredi 18 janvier 13
  82. 82. HCV Geno-FibroTest Ref #123456 Internal reference : TEST http://www.biopredictive.com/ Patient Biomarkers Hepatitis C Birth date 1935-09-22 Sample date 2009-05-06 HCV Viral Load 250000 Sex Female Alpha2 3.12 g/l HCV Genotype Genotype 2 Macroglobulin IL28B Genotype C/C Apolipoprotein A1 1.82 g/l Bilirubin 13.00 µmol/l Haptoglobin 1.18 g/l Gamma GT 149.00 IU/l ALT 47.00 IU/l Tests results FibroTest ActiTest HCV Geno-FibroTest FibroTest assesses the ActiTest assesses activity Chance of sustained fibrosis of the liver (inflammation in chronic virological response. viral hepatitis C or B) Score: 0.72 Score: 0.41 Score: 0.14 (F3) (A1-A2) (SVR ++) F3: advanced fibrosis A1-A2: minimal activity SVR ++: very good response Precautions of use and interpretability • The reliability of results is dependent on compliance with the preanalytical and analytical conditions recommended by BioPredictive. • The Tests have to be deferred for: acute hemolysis, acute hepatitis, acute inflammation, extra hepatic cholestasis. • The advice of a specialist should be sought for interpretation in chronic hemolysis and Gilberts syndrome. • The Test interpretation is not validated in liver transplant patients. • Isolated extreme values of one of the components should lead to caution in interpreting the results. • In case of discordance between a biopsy result and a Test, it is recommended to seek the advice of a specialist. The causes of these discordances could be due to a flaw of the Test or to a flaw in the biopsy: i.e. a liver biopsy has a 33% variability rate for one fibrosis stage • FibroTest is interpretable for chronic hepatitis B and C, alcoholic and non alcoholic steatosis. • ActiTest is interpretable for chronic hepatitis B and C. • HCV Geno-FibroTest is interpretable when FibroTest is interpretable and when the IL28b genotype is interpretable. C/C : good response, C/T : intermediate response, T/T : poor response.vendredi 18 janvier 13
  83. 83. 18 janv. 2013 Geno-FibroTest: Sustained Virologic Response (SVR) to PEG-Riba • Independent Factors (OR; P value) 100% • Genotype 2/3 (5.7 <0.0001) 75% • IL28B CC (4.8 <0.0001)SVR 50% 94% • FibroTest low (4.2 0.03) 61% 25% 44% • ActiTest high (3.9 0.03) 19% 0% 0-0.25 0.25-0.50 0.50-0.75 0.75-1 • Viral load <5.8 Log (1.9 0.03) HCV-GenoFibroTest Score Costa CRHG 2011 vendredi 18 janvier 13
  84. 84. 18 janv. 2013 Chronic Hepatitis C FibroTest ActiTest Applicability No (2%) Yes (98%) F2F3F4 Advanced fibrosis FibroScan or AixPlorer or A2A3 Advanced activity No FibroTest ActiTest Hepatologist Every 2-4 year «Poynard’s Opinion» 2013vendredi 18 janvier 13
  85. 85. 18 janv. 2013 Chronic Hepatitis C Hepatologist Genotype Genotype 1 Genotype 2/3/4/5/6 3-24 monthsNeed Lead In Phase Accept dermato AE according to response factors No DAA possible Need short treatment Boceprevir Telaprevir PEG-Riba «Poynard’s Opinion» 2013vendredi 18 janvier 13
  86. 86. 18 janv. 2013 FibroTest screening is a cost-effective alternative to liver biopsy «Considering screening-based strategies using triple therapy (Telaprevir), FibroTest Only is cost- effective»: • Incremental Cost-Effectiveness Ratios (ICER): • $21,200/QALY for men • $26,100/QALY for women Liu et al, PlosOne 2011 86vendredi 18 janvier 13
  87. 87. 18 janv. 2013 Progression de la fibrose chez les patients VHC avec doubles biopsies, traités ou non par IFN 24-48 semaines F METAVIR 102 contrôles 4 3 2 91 “non répondeurs” ALT 3 mo 1 94 “répondeurs” ALT 3mo 0 0 10 20 30 40 Années Sobesky et al, Gastroenterology 1999vendredi 18 janvier 13
  88. 88. 18 janv. 2013 Incidence (per year) of Cirrhosis in patients with Chronic hepatitis C: 2 Randomized trials Reinforced 3MU TIW 6 mo 15 10 p=0.14 p=0.004 5 0 Poynard Degos Poynard T, N Engl J Med 1995 Degos F, J Hepatol 1998vendredi 18 janvier 13
  89. 89. 18 janv. 2013 Four pivotal International RCTs SPRI Poynard et al, McHutchison et al, Lindsay et al, Manns et al 4,493 Patients 4 Trials Naive HCV patients 3,010 Patients with paired biopsies One pathologist One virologist Poynard et al Gastroenterology, 2002vendredi 18 janvier 13
  90. 90. 18 janv. 2013 Fibrosis progression rate per year in F2-F3-F4 with paired biopsies and duration of infection Before After 0,2 0,1 0,14 0,14 0 0,00 -0,59 -0,1 -0,2 -0,3 P<0.001 -0,4 -0,5 NR (n=679) SVRs (n=210) Titre de catégorie Poynard et al Gastroenterology, 2002vendredi 18 janvier 13
  91. 91. 18 janv. 2013 FibroTest: Estimates anti-fibrotic impact Baseline EOF FibroTest 1,0 -10% -31% 0,8 0,71 0,64 0,68 0,6 0,47 0,4 0,2 0 F234 NR n=110 F234 SVR n=65 Poynard et al Hepatology, 2003 91vendredi 18 janvier 13
  92. 92. 18 janv. 2013 Reversal of cirrhosis in 75 (49%) of patients F0 F1 153 F2 F3 78 F4 First Second Poynard et al Gastroenterology 2002, Pol et al Hum Pathol 2004, Camma et al Hepatology 2004 92vendredi 18 janvier 13
  93. 93. Impact of treatment on FibroTest n=817 1.00 F METAVIR difference 0.75 -3 -2 Fibrotest 0.50 -1 0 1 2 0.25 3 Baseline Follow-up 0.00 Poynard et al Hepatology, 2003vendredi 18 janvier 13
  94. 94. 18 janv. 2013 Reversibility of Cirrhosis F3 Regression Pararameters (Repair Complex) Delicate perforated septa Isolated thick collagen fibers Delicate periportal fibrosis spikes Portal tracts, Hepatic Vein remnants Prolapsed Hepatocytes, Inside Portal tracts or splitting septa, minute regenerative nodules, aberrant parenchymal veins. F4 Wanless, Arch Pathol Lab Med 2000vendredi 18 janvier 13
  95. 95. vendredi 18 janvier 13
  96. 96. 10 Years Later, Right Lobevendredi 18 janvier 13
  97. 97. 18 janv. 2013 Beware of hepatocellular carcinoma in sustained virological responders previously F3 or F4vendredi 18 janvier 13
  98. 98. 18 janv. 2013 Survie sans complications du VHC n = 933 NS SVR n=4 3 HCC 1 Cholangiocarcinome Tous F4 avant 2 F2 aprèsvendredi 18 janvier 13
  99. 99. 18 janv. 2013 Maintenance therapy trials HALT-C COPILOT EPIC3 Patients Ishak 4-6 Ishak 3 – 6 Metavir 2 –4 N 1000 800 2200 (3 studies) End-point Fibrosis/Clinical Fibrosis /Clinical Fibrosis/Clinical PEG-IFN α−2a PegIntron® Initial Tx. None +riba 800 mg + Rebetol® WBD PEG-IFN α−2a PegIntron® PegIntron® Maintenance Tx. 90 μg 0.5 μg/kg 0.5 μg/kg Maintenance Control Placebo Colchicine Observation Treatment 3.5 4 3-5 Duration (years) Recruitment Complete Mid-point Analysis Complete Status 99vendredi 18 janvier 13
  100. 100. EPIC 3 Program Design Non-Responder Trial: N=2200 CHC with fibrosis (F2, F3 or F4 METAVIR) who failed to respond any IFN alfa/alpha + Ribavirin PEG-Intron 1.5 μg/kg/wk + Rebetol 800-1400mg/d N=3136 screened*, 1843 treated* 1369 analyzed for EVR * HCV RNA negative at week 12 METAVIR F4 CHC subjects Subject continue 36 weeks trt Non-responder to any + 24 weeks follow-up IFN alfa/alpha + Ribavirin 978 analyzed for SVR* DIRECT ENROLLERS 570 EVR: 341 neg 229 pos 346 non EVR 2 na Chronic Suppression for Chronic Suppression Non-Cirrhotics, n=700 for Cirrhotics, n=1000 HCV RNA positive at week 12 HCV RNA positive at week 12 METAVIR F2 or F3 subjects METAVIR F4 subjects PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control Duration: 3 years Max duration: 5 years 385 Randomized* 404 Randomized* 100vendredi 18 janvier 13
  101. 101. 18 janv. 2013 Multivariate Regression Analysis P < 0.0001 Predictors of Response: 23% SVR second chance • HCV genotype G2/3 vs. G1 • Previous response: Relapser vs. non-responder • Baseline METAVIR fibrosis score F2/F3/F4 • Previous IFN treatment (PEG or not) • Baseline viral load Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010 101vendredi 18 janvier 13
  102. 102. Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 40 30 29 SVR % 27 27 24 20 20 16 15 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2011vendredi 18 janvier 13
  103. 103. 18 janv. 2013 HCV EPIC3 PEG interferon maintenance in Cirrhotic patients n=441: Improvement FibroTest/ActiTest (Actitest) PEG2b (n=222) Controls (n=219) P=0.006 P=0.29 P=0.0006 20 Improvement % 16 12 8 4 1 Grade 0 1 Stage Either Bruix, Poynard et al Gastroenterology 2011vendredi 18 janvier 13
  104. 104. 18 janv. 2013 HCV EPIC3 randomized PegInterferon maintenance in 358 F2/F3 patients: impact on FibroTest PEG2b (n=174) Controls (n=184) P=0.31 P=0.05 P=0.003 Difference FibroTest 0,100 0,070 0,05 0,040 0,03 0,02 0,010 -0,020 -0,003 -0,004 -0,01 -0,050 1 year 2 years 3 years Poynard et al J Hepatol 2012vendredi 18 janvier 13
  105. 105. 18 janv. 2013 Maintenance therapy with Ribavirin alone Interferon Follow-up Ribavirin Tx 120 P=0.06 n=32 100 80 Sustained R ALT Ribavirin IU/L 60 Placebo 40 20 0 Baseline EOT 12 months 18 months Hoofnagle et al Hepatology, 2003 105vendredi 18 janvier 13
  106. 106. 18 janv. 2013 Improvement of Activity Grade (HAI) with Ribavirin 16 Ribavirin 1.0-1.2 vs 16 patients placebo non viral responders Activity Grade Ribavirin Placebo 10 P=0.02 8 6 4 2 0 M0 M18 Hoofnagle et al, Hepatology 2003vendredi 18 janvier 13
  107. 107. 322 Outpatients 131 (41%) of patients report poor communication with physicians 28% 23% 9% Physician incompetence Feelings of Misdiagnosis Stigmatized by Physician Dx and Tx Abandoned (n=29) (n=91) (n=74) Zickmund S, Hepatology 2004 107vendredi 18 janvier 13
  108. 108. 18 janv. 2013 Time course of side effects Hematologic side effects Severity Flu-like Fatigue symptoms Depressive/anxiety symptoms 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 IFN-Riba Treatment (Weeks) 108vendredi 18 janvier 13
  109. 109. Time Course of Treatment-Associated Psychiatric Adverse Effects 100 80 Incidence/Severity Depression 60 Anxiety 40 FaPgue 20 Influenza-­‐like   symptoms 0 0 1 2 3 4 Months Dan,  J  Hepatol.  2006;      Constant    J  Clin  Psychiatry.  2005  vendredi 18 janvier 13
  110. 110. 18 janv. 2013 Effect of Adherence on SVR PEG-IFN α-2b 1.5 μg/kg QW α-2b + ribavirin 800-1,400 mg/day Adherent ≥80% of both drugs (n=35/146) Not Adherent <80% of one or both drugs (n=7/21) 0,97 0,84 0,71 0,76 HCV 2 HCV 3 Zeuzem et al, J Hepatol, 2004 110vendredi 18 janvier 13
  111. 111. Hépatite C : virus et marqueurs Maturation des protéines virales NS3 ARN  polymérase dépendante  de   Hélicase l’ARN Cytosol Autoprotéase Cana  ionique Protéase NS5A Capside (viroporine) Cofacteur  NS3 Protéine d’ancrage Glycoprotéines   membranaire d’enveloppe Lumière  du  REMoradpour  et  al.,  Nat  Rev  Microbiol  2007,  102(1):  63-­‐74.vendredi 18 janvier 13
  112. 112. vendredi 18 janvier 13
  113. 113. GS-Sofosbuvir BMS-791325 ATU ? ABT-333 BMS-Daclatasvir BI-207127 GS-5885 ABT-267 BMS-Asunaprevir BI-Faldaprevir J-Simeprevir ABT-450vendredi 18 janvier 13
  114. 114. Phase  3  HCV:  BMS Results  2013 • Daclatasvir  +  Asunaprevir  +  PEG-­‐IFN  +  Riba • G1/G4  NR • Daclatasvir  +  Asunaprevir   • 2  Japanese:  1  NR/ineligible;  1  vs  Telaprevir Results  2014 • Daclatasvir  +  Asunaprevir:  G1  Naïve/NR • Daclatasvir  +  PEG-­‐IFN  +  Riba:  G1  naive • Daclatasvir  +  PegIFN-­‐lambda:  G1b  Naïve/Relapser Results  2015: (IFN-­‐Ribavirin-­‐Ritonavir)  Free  start  2014 • Daclatasvir  +  Asunaprevir  +  BMS-­‐791325vendredi 18 janvier 13
  115. 115. 18 janv. 2013 Daclatasvir + Asunaprevir in 9 HCV genotype 1b-infected null responders 1a et Daclatasvir ? 115 Chayama Hepatology 2012vendredi 18 janvier 13
  116. 116. 18 janv. 2013 Daclatasvir + Asunaprevir in 11 HCV genotype 1a (n=9) and 1b (n=2) null responders 1a et Daclatasvir ? 116 Lok NEJM 2012vendredi 18 janvier 13
  117. 117. 18 janv. 2013 Quadri Therapy: PEG-Riba + Daclatasvir + Asunaprevir in 10 HCV genotype 1a (n=9) and 1b (n=1) null responders Daclatasvir BMS-790052 HCV NS5A replication inhibitor Asunaprevir BMS-650032 HCV NS3 protease inhibitor 117 Lok NEJM 2012vendredi 18 janvier 13
  118. 118. Phase  3  HCV:  Gilead Results  2013 • Sofosbuvir  +  Ribavirin – G2/G3  no  alternaMve:  3  trials  12-­‐16W • SVR12=    93%/61%  vs  0%  (Placebo) • Sofosbuvir  +  Ribavirin  +  PEG-­‐IFN – G1/G4/G5/G6  naïve  12W Results  2014    One  Pill • Sofosbuvir    +  NS5A  inhibitor  GS-­‐5885 – G1  :  No  calendarvendredi 18 janvier 13
  119. 119. 18 janv. 2013 NEJM 2013: 119vendredi 18 janvier 13
  120. 120. Phase  3  HCV:  AbboY Results  2013 • ABT-­‐450  +  Ritonavir  +  ABT-­‐267  +  ABT-­‐333 In  G1  (Naïve/NR)    97%/93%  phase  2 – Non-­‐F4:  12W  with  and  without  Ribavirin – F4:  12-­‐24W  with  Ribavirinvendredi 18 janvier 13
  121. 121. 18 janv. 2013 NEJM 2013 A: ABT-333 + Ribavirin + 250 mg ABT-450/ + 100 mg Ritonavir B/C: ABT-333 + Ribavirin + 100 mg ABT-450/ + 100 mg Ritonavir Naive Naive Null/ Partial 121vendredi 18 janvier 13
  122. 122. Pre-­‐Phase  3  HCV:  Boehringer Results  2014 • Faldaprevir    (BI  201335)  +  BI  207127  +  Ribavirin G1  including  F4vendredi 18 janvier 13
  123. 123. Phase  3  HCV:  Medivir  Janssen Results  2014? • Simeprevir    (TMC435)  +  Ribavirin  +  PEG-­‐IFN 12W  All  genotypes  ?  Naïve/NRvendredi 18 janvier 13
  124. 124. 18 janv. 2013 2 dernières questions • Faut il faire attendre des malades, pour les traitements sans IFN ? • Peut-on utiliser Boceprevir ou Telaprevir pour des génotypes non-1 ? 124vendredi 18 janvier 13
  125. 125. 18 janv. 2013 Réponses (1) Faut il faire attendre des malades, pour les traitements sans IFN ? • Oui si F0-F1 ou F2 stables protocole «IFN Free» • Non si • F2 rapid fibroseur • F3/F4 • Traiter par ATU ou • Plus forte dose PEG-Riba si 4 Semaines <1Log + Boce-Tela • Si toujours PCR positif 8S: maintenance PEG-Riba a dose supportable 125vendredi 18 janvier 13
  126. 126. 18 janv. 2013 Réponses (2) Peut-on utiliser Boceprevir ou Telaprevir pour des génotypes non-1 ? • Boceprevir: non • Telaprevir: cas par cas • G2 grave OUI • G4 peut-être... 126vendredi 18 janvier 13
  127. 127. 18 janv. 2013 Telaprevir: Genotype 2 yes, Genotype 3 no 127 Foster Gastro 2011vendredi 18 janvier 13
  128. 128. 18 janv. 2013 Telaprevir/PEG-Riba efficacy according to genotype (Log VL decrease) 1/8 (15%) patient genotype 4 was PCR negative at day 5 Benhamou EASL 2009 128vendredi 18 janvier 13
  129. 129. 18 janv. 2013 Résumé: Traitement hépatite C en 2013 • Intensifier dépistage • Simplifier bilan initial et suivi: biomarqueurs validés • Traiter « à la carte »: pharmaco-génomique • Genotype 1a, IL28b, Fibrose, Activité, Poids, Stéatose, • ATU si fibrose avancée et non-répondeur • Tolérance clinico-biologique, résistance • Ne pas oublier l’efficacité non virologique: • Freiner la progression de la Fibrose • Surveiller les F2F3F4 «Guéris virologiques» 129vendredi 18 janvier 13

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