Carcinoma hepatocelular

Carcinoma Hepatocelular Elaborado por: Médico Freddy García Ortega Hospital Sergio E. Bernales Freddy_g_o@yahoo.es

Epidemiologia del HCC A nivel mundial causa 694,000 muertes[1] Incidencia ajustada por edad en EEUU se ha incrementado en 2 veces entre 1985-1998[2] El incremento continuara hasta el 2015-2020[3] Para cancer hepatico el 2010, la American Cancer Society statistics: Estima 24,120 casos nuevos Estima 18,910 muertes La 5º causa de muertes por cancer en hombres1. GLOBOCAN 2008. 2. SEER stat fact sheets: liver and intrahepatic bile duct. 3. Llovet JM. JGastroenterol. 2005;40:225-235. 4. American Cancer Society. Cancer facts & figures 2010.

HEPATOCARCINOMA INCIDENCIA 5ª Neoplasia más frecuente en varones 6ª en mujeres. (1 millón de defunciones/año) 5% de todos los Cánceres en el mundo. HVC 60-80% de pacientes Occidentales y Japón: Promedio de edad 61-64 años HVB 60-70% en Asia y África: Promedio de edad 50 años. ( 10 años antes que HVC) 1901 Eggel describe 200 casos en autopsias. Bosch FX, et al. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004; 127: S5-S16

Manejo de carcinoma hepatocelular (HCC) un reto dificil Debido a: Epidemiologia cambiante Fondo cirrotico Multiplicidad de algoritmos terapeuticos En EEUU 7 casos de HCC por 100,000 habitantes

FACTORES DE RIESGO EDAD Hepatitis B y C. Cirrosis Hepática.Alcohol. (Hepatitis B y C + 80g Alcohol/día = 7.5 riesgo) Aflatoxina Exposición a Vinilos. Parásitos Porfiria Cutánea, Hemacromatosis. Diabetes NASH Hemocromatosis Okuda K. Hepatocellular carcinoma: recent progress. Hepatology 1992; 15: 948-63.

MORTALIDAD POR CARCINOMA HEPATOCELULARMortalidad por HCC ajustado por edad, por 100,000 habitantes Fuente

Tumores que afectan al hígado

Tendencia de mortalidad por cáncer en EU El mortalidad por cáncer hepático es el que mas rápidamenteesta variando en los EU, en general la mortalidad por cáncer ha Fuentedisminuido, pero hay canceres que están creciendo más rápido

Incidencia de HCC en Pacientes con cirrosis compensada Fattovich et al, Hu and Tong, Serfaty et al., Italia EEUU Francia Numero de pacientes 384 112 103Periodo de seguimiento, años 5.0 4.5 3.3Descompensacion, % por año 3.9 4.4 5.0 HCC, % por año 1.4 2.3 3.3 Fuente

Mortalidad por cancer en varones obesos en EEUU Fuente

Diabetes y riesgo de HCCEn 73,463 pacientes diabeticos y 650,620 no diabeticos Fuente

CH: Presentación Clínica en 547 paciente U. de Pittsburghs Síntomas Pacientes % Asintomáticos 129 24 Dolor abdominal 219 40 Otro (Anemia etc.) 64 12 PFH alteradas 129 24 Pérdida de peso 112 20 Pérdida del apetito 59 11 Debilidad/ cansancio 83 15 Ictericia 30 5 TC alterada de rutina en 92 17 cirróticos Síntomas de cirrosis 98 18 Diarrea 7 1 Ruptura del tumor 1Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969

CH: Presentación Clínica en 547 paciente U. de Pittsburghs Variable Edad media 56 +/- 13 Hombre: Mujer 3:1 Raza: Caucásicos 72% Medio oriente 10% Asiáticos 13% Negros 5% Cirrosis 81% No cirrosis 19%Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969

CH: Presentación Clínica en 547 paciente U. de Pittsburghs Características del tumor # de tumores 1 20% 2 25% 3 o más 65% Invasión a vena porta 75% 25% Unilobar Bilobar 75%Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969

Presentacion clinica del HCC Lo ideal: Detectarlo en estadio temprano en despistaje de hepatitis viral Lo real: La gran mayoria llega en estados avanzadosOcasionalmente puede manifestarse con dolor agudo y pensar en posible ruptura del tumor y hemoperitoneo La metastasis osea es mas frecuente que antes y se explica por un mejor manejo de la cirrosis, habiendose triplicado

Mecanismos moleculares inductores de hepatocarcinogenesis en cirróticos Disfuncion del telomero Microambiente: Hepatitis Activacion de celulas cronica esteladas, señales Ambiente inflamatorias inhibitorio de crecimiento: inhibicion de ciclo celular, apoptosis Macroambiente: Perdida de metabolitos de masa hepatica Cirrosis Delecion en Estimulo Inestabilidad puntos de proliferativo cromosomal control Fuente Seleccion de clones malignos

Secuencia de Transformacion maligna HCC[2] Alteraciones epigeneticas Alteraciones geneticas Nodulos displasicos[1] Cirrosis hepatica Hepatitis C Hepatitis B Puntos blancos potenciales Etanol Estress oxidativo Oncogenes Carcinogenos NASH e inflamacion Virales Higado Factores de Acortameniento Celulas madrre crecimiento de Telomeros de cancer Normal Perdidad de Antiapoptosis Angiogenesis checkpoints del ciclo celular1. Tornillo L, et al. Lab Invest. 2002;82:547-553.2. Verslype C, et al. AASLD 2007. Abstract 24.

HEPATITIS C Y CARCINOMA HEPATOCELULAREstudio en norteamericanos en el MD Andersen Medical Center in Houston,Texas, se busco evidencias serologicas de HCVy HBV, solo el CHC con HCV se Fuenteincremento.

Ayuda diagnostica en HCC Alfa-fetoprotein: su validez como marcador pronostico no ha sido confirmada En un estudio de 263 HCC 70 (29.3%) tuvieron AFP >400 ng/mL, pero 107 (41.1%) tuvieron AFP <20 ng/mL * Tomografia computarizada con componente trifasico ayuda a mejor identificacion de las lesiones hepaticas Resonancia magnetica tambien es util Ecografia: util, uso en programas de deteccionConfirmacion histologica, aunque no requerida, es benefica para confirmar diagnostico y analizar el tejido a fin de entender nuevas terapias * World J Gastroenterol 2006 August 7; 12(29): 4656-4659 http://www.wjgnet.com/1007-9327/12/4656.pdf

Ecografia mostrando masa hipoecoica de 5x10 cm

Tomografia computarizada mostrando una lesion de 3cm enlobulo derecho

Tomografia mostrando HCC encapsulado con patron de mosaico y trombo en porta

Angiografia mostarndo pequeño carcinoma hepatocelular

Sensibilidad relativa de varios modalidades de imagenes en el diagnostico de carcinoma hepatocelular

Carcinoma hepatocelularTumor hepático con coloración verdosa, cursan con elevación de AFP y de fosfatasa alcalina por que obstruyen vías biliares en forma localizada Fuente

Carcinoma hepatocelular Comúnmente se dan en hígados cirróticos, frecuentemente por virus perotambién en otras causas de cirrosis. Se ve gran tumor algo verdoso por su contenido de bilis, y a la derecha se observas nódulos satélites Fuente

Histología normal del hígadohttp://www.udel.edu/biology/Wags/histopage/colorpage/clg/clg.htm

Histología normal del hígadohttp://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/AnatomiaPatologica/Imagen

Carcinoma hepatocelular Las células malignas están sobre todo al lado derecho, son biendiferenciadas e interdigitan con hepatocitos grandes que se ven mas al lado izquierdo

Carcinoma hepatocelularCordones hepáticos mucho mas anchos que lo normal , se ha perdido laarquitectura lobular normal, pero aun se ven las estructuras vasculares

¿En quienes hacer despistaje de HCC?  Varones asiaticos portadores de HBV mayores de 40 años  Mujeres asiaticas portadoras de HBV mayores de 50 años  Portadores de HBV con historia familiar de HCC  Africanos/norte americanos negros con HBV  Cirroticos por HBV  Hepatitis C con cirrosis  Cirrosis biliar primaria en estadio 4  Hemocromatosis genetica y cirrosis  Deficit de alfa-1 antitripsina y cirrosis  Otras cirrosis  80% de pacientes con HCC tienen cirrosis defondoBruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.Simonetti RS, et al. Dig Dis Sci. 1991;36:962-972.

Guias de despistaje del AASLD  Se recomienda despistaje en grupos en riesgo – Pacientes con virus de hepatitis B – Cirrosis hepatitis B negativos  El despistaje de HCC debe hacerse con ECO  El despistaje deben hacerse con intervalos de 6 meses – No es necesario hacer despistajes mas frecuentesBruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.

Sistemas de estadiaje en HCC y variables que usanSistema Estadio del tumor Funcion hepatica Estado de saludEuropa-EEUUGETCH/ French Trombosis de vena porta ; AFP < 35 or > Bilirubina, Fosfatasa Karnofsky 35 ug/L alcalinaCLIP Numero de nodulos, tumor > o < 50% de CTP No area hepatica, y trombosis de vena porta ; AFP< 400 o ≥ 400 ng/mLBCLC Tamaño del tumor, numero de nodulos y CTP PST trombosis de vena portaTNM Numero de nodulos, tamaño del tumor, No No presencia de trombosis de vena porta, y presencia de metastasisAsiaJIS TNM CTP NoOkuda/ Tokyo Tumor > o < 50% de area de seccion Ascitis, albumina, y No transversal del higado bilirubinaCUPI TNM; AFP< 500 or ≥ 500 ng/mL Bilirubina, ascitis, Sintomas fosfatasa alcalina Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-716.

Sistemas de estadiaje por HCCClasificacion Tipo Estadios Okuda 3 Estadios Estadios I, II, III A: 0 puntos French 3 grupos B: 1–5 puntos C: ≥6 puntos CLIP 7 puntos 0, 1, 2, 3,4, 5, 6 0: Muy temprano A: Temprano BCLC 5 estadios B: Intermedio C: Avanzado D: Terminal Bajo riesgo: score ≤1 CUPI 3 grupos Riesgo intermedio: score 2–7 Riesgo alto: score ≥8 TNM 3 estadios Estadios I, II, III JIS 4 estadios Estadios I, II, III, IV ER tipo salvaje ER 2 grupos ER variante

Comparacion de sistemas de estadiajeAutores Revista Año Pais Comparacion El mejor ConclusionCillo et al. J Hepatol 2004 Italy 5 sistemas BCLC ValidarVilla et al. J Clin Oncol 2003 Italy 5 sistemas ER Propone ER Eur J GastroenterolRabe et al. 2003 Germany 5 sistemas None – Hepatol ProponeLeung et al. Cancer 2002 China 4 sistemas CUPI CUPIGiannini et al. J Intern Med 2004 Italy 4 sistemas None –Ueno et al. Hepatology 2002 Japan 3 sistemas CLIP ValidarFarinati et al. Cancer 2000 Italy 3 sistemas CLIP ValidarLevy and Gut 2002 Canada 3 sistemas CLIP ValidarShermanKudo et al. J Gastroenterol 2003 Japan 2 sistemas JIS Propone JIS

Clasificacion Japan Integrated Staging (JIS) Parametro/ score 0 1 2 3 Child Child-Pugh A B C Estadio por el LCSGJ I II III IVA o IVBLCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan Fuente: J Gastroenterol Hepatol 2004 Blackwell Publishing

Criterios de las categorias T de la LCSGJ 1- Tumor solitario 2- Diametro <= 2 cm 3- No invasion vascular o de conducto biliarLCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

categorias T de la LCSGJLCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

Clasificacion SLiDe Parametro/ score 0 1 2 3 Child Child-Pugh A B C Estadio por el LCSGJ I II III IVA o IVB Des-♉-carboxy prothrombin (mAU/ <400 ≥400 ml)LCSGJ: Liver Cancer Study Group of JapanSlide: S (stage), Li (liver damage), De (des-♉-carboxy prothrombin) Fuente: J Gastroenterol Hepatol 2004 Blackwell Publishing

Grado de daño hepático por la LCSGJ Grado de daño hepatico Item A B C Ascitis No Controlable Incontrolable Bilirrubina ( mg/dL) < 2.0 2.0 – 3.0 > 3.0 Albumina (g/dL) > 3.5 3.0 – 3.5 < 3.0 ICG R15 (%) < 15 15 - 40 > 40Actividad de protrombina (%) > 80 50 - 80 < 50ICG R15: retención de verde de indocianina a los 15 minutosLCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

CLIP Staging Classification Variables 0 Puntos 1 Punto 2 Puntos Child-Pugh A B C Nodulo unico y Nodulos Masiva oMorfologia del tumor < 50% area Multiples > 50% areaAlfa-fetoproteina, ng/ < 400 ≥ 400 mL Trombosis de vena No Si porta CLIP: Cancer of the Liver Italian Program

Sistema Child-Pugh Variable 1 Punto 2 Puntos 3 puntos Bilirubina (total), < 34 (< 2) 34-50 (2-3) > 50 (> 3) μmol/L (mg/dL) Serum albumin, g/L > 35 28-35 < 28 INR < 1.7 1.71-2.20 > 2.20 Cede con Ascitis No Refractaria medicacion Grado 1-2Encefalopatia hepatica Grade 3-4 No (o mejora con encephalopathy (o refractaria) medicacion) INR, international normalized ratio.

Sistema de estadiaje de Okuda Puntos Variables 0 1Tamaño del tumor* <= 50% del higado > 50% Ascitis No Si Albumina (g/dl) >=3 <3 Bilirrubina (mg/dl) <= 3 >3* La mayor area de seccion cruzada del tumor al area de seccion cruzada del higado Estadio I 0 puntos, Estadio II 1 a 2 puntos, Estadio III 3 o 4 puntos

Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Eta escala se usa para ver progresion de enfermedad, ver como la enfermedad afecta el quehacer cotidiano del paciente, y para el tratamiento y pronostico Grado Performance Status (PS) Totalmente activo, capaz de llevar a cabo todas las actividades previas a la 0 enfermedad sin restriccion alguna Restriccion de actividades forzadas, ambulatorio y puede realizar actividades 1 ligeras o de naturaleza sedentaria, e.g., trabajo de casa simple, trabajo de oficina Ambulatorio y capaz de prodigarse autocuidados pero incapaz de trabajar. En 2 pie y asi mas del 50% de las horas que esta despierto. Capacidad de autocuidado solo limitadamente, confinado en cama o en una 3 silla mas del 50% de las horas que esta depierto Completamente incapaz. No puede prodigarse autocuidado, totalmente 4 confinado a la cama o en una silla 5 Muerto*. Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

Sistema de estadiaje de BCLC (Barcelona-Clínic Liver Cancer) HCC Estadio 0 Estadio A-C Estadio D PS 0, Child-Pugh A Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B Okuda 3, PS > 2, Child-Pugh C Muy temprano (0) Temprano (A) Intermedio (B) Avanzado (C) Terminal (D) 1 nodulo < 2 cm 0 a 3 nodulos Multinodular, PST Invasion portal, Carcinoma in situ < 3 cm, PST 0 0 N1, M1, PST 1-2 HCC No resecable PS: performance status , PST: performance status testLlovet JM, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the NationalCancer Institute. 2008;100(10):698-711, by permission of Oxford University Press.

Sistema de estadiaje de BCLC (Barcelona-Clínic Liver Cancer)

Trasplante hepatico para HCC:Criterios de Milan (Estadios 1 y 2) Tumor unico , no > 5 cm Hasta 3 tumores, ninguno > 3 cm + Ausenciaa de invasion vascular macroscopica, Ausencia de diseminacion extrahepatica  Supervivencia a 5-años con transplante: ~ 70%  Tasa de recurrencia a los 5-años: < 15%Mazzaferro V, et al. N Engl J Med. 1996;334:693-699.Llovet JM. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(suppl 3):S428-S433.

Candidatos para radiofrecuencia (RFA)/inyeccion percutanea de etanol (PEI) Incluye pacientes no tributarios de cirugia Se prefiere ablacion con radiofrecuencia sobre la inyeccion percutanea de etanol El efecto de necrosis es mas predecible Los metanalisis favorecen la supervivencia de balacion por radiofrecuencia sobre la inyeccion percutanea de etanolBruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.

Embolizacion arterial en HCC Meta-analisis de 6 RCTs (Supervivencia a 2-años) Modelo de efectos aleatorios, OR (95% CI) Autor, Revista año Pacientes, 0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 n Lin, Gastroenterology 1988 63 GETCH, NEJM 1995 96 Bruix, Hepatology 1998 80 Pelletier, J Hepatol 1998 73 Lo, Hepatology 2002 79 Z = -2.3 P = .017 Llovet, Lancet 2002 112 Global 503 Supervivencia mediana: ~ 20 meses FavoreceTratamiento Favorece ControlLlovet JM, et al. Hepatology. 2003;37:429-442.

Historia natural de HCC no resecable  102 cirroticos con HCC no resecable – Solo con tratamiento sintomatico  Mediana de supervivencia 17 meses (rango: 1-60 meses) – Supervivencia a 1-año 54% – Supervivencia a 2-años 40% – Supervivencia a 3-años 28%Llovet JM, et al. Hepatology. 1999;29:62-67.

Contraindicaciones de embolizacion arterial (TACE)  Diseminacion extrahepatica del tumor  Ausencia de flujo de sangre portal – Trombosis de vena porta, anastomosis portosistemica, o flujo hepatofugal  Enfermedad hepatica avanzada (Child-Pugh Clase B o C)  Sintomas clinicos de cancer terminalBruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.

Terapias moleculares para HCC en evaluacion en fase III (2011)Indicacion Comparacion fase III 1. Sorafenib vs placeboAdyuvante Previene recurrencias NEGATIVO: 2. Retinoides vs placebo ASCO 2010 Mejora la quimio 1. TACE ± sorafenibHCC intermedio embolizacion 2. TACE ± brivanib transarterial (TACE) 1. Sorafenib ± erlotinib Primera linea: 2. Sorafenib vs brivanib Suspendido: 3. Sorafenib vs sunitinib 2010 4. Sorafenib vs lifitinib 5. Sorafenib ± Y90HCC avanzado 6. Sorafenib ± doxorubicin 8. Brivanib vs placebo Segunda linea: 9. Everolimus vs placebo 10. Ramucirumab vs placebo

Estadiaje BCLC y tratamiento HCC Estadio A-C Estadio D Estadio 0 Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B Okuda 3, PS > 2,PS 0, Child-Pugh A Child-Pugh C Temprano (A) Intermedio (B) Avanzado (C) Terminal (D)Muy temprano (0) 0 a 3 nodulos Multinodular, PS 0 Invasion portal, 1 nodulo < 2 cm < 3 cm, PS 0 N1, M1, PS 1-2Carcinoma in situ Presion Enfermedad portal Aumentada asociada bilirubina Normal No SI Reseccion Trasplante RFA/PEI TACE Sorafenib hepaticoTratamiento curativo (30%); sobrevida a 5-años : 40%-70% RCTs (50%); sobrevida a 3 años 10%-40% Sintomaticos (20%); sobrevida < 3 meses PS: performance status , PST: performance status test, RFA: radiofrecuencia, PEI: percutaneos ethanol injection TACE: Transarterial embolization

Sobrevida en pacientes con HCC HCC Stadio 0 Stadio A-C Stadio DPS 0, Child-Pugh A Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B Okuda 3, PS > 2, Child-Pugh CMuy temprano (0) Temprano (A) Intermedio (B) Avanzado (C) Terminal (D)1 nodulo < 2 cm 1 a 3 nodulos Multinodular, PS 0 Invasion portal ,Carcinoma in situ < 3 cm, PS 0 N1, M1, PS 1-2 Supervivencia global 2010 Historia Mediana 6 meses (4-8 Natural Mediana > 36 meses Mediana 16 meses meses) Con Tto Con terapias curativas Quimioembolizacion Con Sorafenib 10.7 > 60 meses transarterial 20 meses meses 2011 40% 20% 40% Estadio al 2020 60% 20% 20% diagnosticoCourtesy of Josep M. Llovet, MD.

Manejo multidisciplinario de HCC El HCC es la interseccion de 2 enfermedades – Enfermedad hepatica y cancer Se requieren patologos entrenados para el diagnostico Se requieren los siguientes especialistas para brindar las opciones terapeuticas – Cirujanos para reseccion o transplante – Radiologos para ablacion y quimioembolizacion Hepatologos y oncologos siguen las estrategiass de tratamiento y control de laboratorio Proveedores de mando medio ofrecen soporte, particularmente para el tratamiento oral

Fuentes:clinicaloptions.com/oncologyAlbum de Feldman (estuvo disponible en Gastrosource hasta hace 2 años)Otros que figuran en los slides Hospital sergio Bernales - Lima Perú

Carcinoma hepatocelular

by Freddy García Ortega

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