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Quimioterapia

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  • 3. Principles of Chemotherapy: Classification of Cytotoxic Agents Twenty anticancer agents account for over 95% of all prescriptions in chemotherapy. They are divided into five major classifications.
  • 4. Principles of Chemotherapy: Action Sites of Cytotoxic Agents/Cell Cycle Level Understanding the cell cycle is important because chemnicals with different modes of action may be rationally combined to increase antitumor effects at different times in the cell cycle.
  • 5. Principles of Chemotherapy: Action Sites of Cytotoxic Agents/Cellular Level Most cytotoxic drugs target the DNA. Two exceptions are the poisons of the mitotic spindle—vinca alkaloids and taxoids—that target the tubulin.
  • 10. Principles of Chemotherapy: Side Effects of Chemotherapy There are multiple side effects of chemotherapy. Some are common, such as alopecia, neutropenia. Some are rare such as cardiotoxicity. The side effects are generally the consequence of the cytotoxic effect of chemotherapy on normal cells, however they can also be related to the direct toxicity of the drug.
  • 9. Principles of Chemotherapy: Aim of Combination Therapy The aim of combination therapy is to increase efficacy while keeping an acceptable safety profile. For example, two drugs in a combination therapy may have different mechanisms of action, and/or limiting drug resistance.
  • Transcript

    • 1. QUIMIOTERAPIA CISNEROS GARCIA KARINA BETSABÉ DURAND BORJAS MIGUEL AUGUSTO GUERRA VÁZQUEZ ROSA OLIVIA MALDONADO REYES FRANCISCO JAVIER
    • 2. DEFINICIÓN <ul><li>Cualquier tratamiento médico basado en la administración de sustancias químicas (fármacos). </li></ul><ul><li>En medicina se llama tratamiento quimioterápico al que se administra para curar la tuberculosis, algunas enfermedades autoinmunes y el cáncer. </li></ul>
    • 3. QUIMIOTERAPIA COMO PARTE DEL TTO INICIAL DEL CANCER
    • 4. Formas de empleo de la quimioterapia: <ul><li>1. Tto de inducción en la enfermedad avanzada </li></ul><ul><li>2. Adyuvancia a otros métodos de tto local </li></ul><ul><li>3. Tto inicial para pacientes que presentan enfermedad </li></ul><ul><li>localizada </li></ul><ul><li>4. Mediante la administración en los santuarios o </li></ul><ul><li>mediante la perfusión directamente a las regiones </li></ul><ul><li>concretas del cuerpo que están más afectadas por el </li></ul><ul><li>cáncer </li></ul>
    • 5. Quimioterapia de inducción <ul><li>Describe la terapia administrada como tto primario a pacientes que presentan enfermedades avanzadas, y para los cuales no hay tto alternativo. </li></ul>
    • 6. Quimioterapia adyuvante <ul><li>Empleo de un tto sistémico después de que el tumor primario haya sido tratado mediante un método local , bien cirugía o radioterapia. </li></ul><ul><li>La identificación de la población de pacientes que se beneficiarían de un tto adyuvante se basa en los datos disponibles acerca de su riesgo de recidiva tras un tto exclusivamente local. </li></ul>
    • 7. Quimioterapia primaria (neoadyuvante) <ul><li>Se usa como tto inicial de pacientes que presentan un tumor localizado para el cual existe la alternativa de un tto local, pero que no es totalmente efectivo. </li></ul>
    • 8. OBJETIVOS CLÍNICOS EN LA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA
    • 9. Quimioterapia de inducción <ul><li>Porcentaje de respuesta parcial – es la proporción de pacientes en que se demuestra al menos un 50% de reducción de la masa tumoral mediable </li></ul><ul><li>La calidad de vida mejora, aunque no se consiga prolongar la supervivencia </li></ul>
    • 10. <ul><li>Indicador más importante de la eficacia de la quimioterapia es el porcentaje de respuesta completa </li></ul><ul><li>Ningún paciente con cáncer avanzado se ha curado nunca sin haber logrado primero una remisión completa </li></ul><ul><li>Las respuestas completas y parciales han de ser siempre indicadas por separado </li></ul>
    • 11. Quimioterapia adyuvante <ul><li>El porcentaje de remisión completa se pierde en la adyuvancia debido a que el tumor primario ya ha sido extirpado </li></ul><ul><li>En la clínica el tto se elige de forma individual, basándose en los % de respuesta en poblaciones de pacientes diferentes con estadios avanzados de enfermedad del mismo tipo histológico </li></ul>
    • 12. <ul><li>La supervivencia libre de enfermedad en la terapia adyuvante, mide el tiempo que tarda en volver a crecer el tumor hasta alcanzar un volumen clínicamente detectable: </li></ul><ul><li>- de células que no responden, </li></ul><ul><li>- de las que responden parcialmente, </li></ul><ul><li>- de las muy sensibles a la quimioterapia , </li></ul>
    • 13. Quimioterapia primaria (neoadyuvante) <ul><li>Una buena respuesta a la quimioterapia indica que el paciente puede obtener beneficio continuando con el tto </li></ul><ul><li>Una pobre respuesta del tumor primario a la quimioterapia indica que el paciente es candidato a emplear rápidamente otros métodos alternativos de tto </li></ul>
    • 14. <ul><li>Posibilidad de delimitar los pacientes con respuestas parciales de distintos pronósticos </li></ul><ul><li>La extirpación de masas residuales tumorales y el examen histológico de los tejidos permite determinar la viabilidad y el tipo de las células tumorales permanentes </li></ul>
    • 15. Neoplasias en las que la quimioterapia es la modalidad terapéutica inicial para tumores localizados <ul><li>Linfoma de células grandes </li></ul><ul><li>Linfoma de Burkitt </li></ul><ul><li>Enf. De Hodgkin en la infancia y algunos estadios en adultos </li></ul>
    • 16. <ul><li>Tumor de Wilms </li></ul><ul><li>Rabdomiosarcoma embrionario </li></ul><ul><li>Cáncer de pulmón microcítico </li></ul><ul><li>Linfomas del sistema nervioso central </li></ul>
    • 17. Neoplasias en las que la quimioterapia primaria puede permitir una cirugía menos mutilante <ul><li>Carcinoma de ano </li></ul><ul><li>Carcinoma de vejiga </li></ul><ul><li>Cáncer de mama </li></ul>
    • 18. <ul><li>Cáncer de laringe </li></ul><ul><li>Sarcoma osteogénico </li></ul><ul><li>Sarcomas de tejidos blandos </li></ul>
    • 19. Neoplasias en las que los ensayos clínicos están mostrando un papel cada vez más importante de la quimioterapia primaria en el futuro <ul><li>Cáncer de pulmón no microcítico </li></ul><ul><li>Cáncer de mama </li></ul><ul><li>Cáncer de esófago </li></ul><ul><li>Carcinoma de cérvix </li></ul>
    • 20. <ul><li>Cáncer de cavum </li></ul><ul><li>Otros cánceres de cabeza y cuello </li></ul><ul><li>Cáncer de páncreas </li></ul><ul><li>Carcinoma gástrico </li></ul><ul><li>Cáncer de próstata (hormonal) </li></ul>
    • 21. PRINCIPIOS QUE DIRIGEN EL EMPLEO DE LA POLIQUIMIOTERAPÌA
    • 22. La poli quimioterapia, comenzó con el uso de combinaciones de distintas drogas para el tratamiento de leucemias y linfomas, actualmente ésta se ha ido extendiendo hacia muchos otros tumores.
    • 23. OBJETIVOS <ul><li>1)Proporciona un máximo de muerte celular dentro del rango de toxicidad tolerado por el enfermo para cada droga. </li></ul><ul><li>2) Proporciona un rango de cobertura de las líneas celulares resistentes más amplio en una población tumoral heterogénea </li></ul><ul><li>3) Evita o enlentece el desarrollo de nuevas líneas resistentes </li></ul>
    • 24. Principios para la selección de fármacos Solo aquéllas drogas de las que se sabe son parcialmente efectivas contra el mismo tumor, en su empleo aislado, deben ser seleccionadas para combinaciones.
    • 25. Principios para la selección de fármacos Cuando se dispone de fármacos del mismo tipo, debería elegirse solo uno determinándose la toxicidad del mismo
    • 26. Principios para la selección de fármacos Los fármacos deben emplearse en sus dosis y esquemas de tratamientos óptimos.
    • 27. Principios para la selección de fármacos Las combinaciones de drogas deberían ser administradas a intervalos adecuados.
    • 28. Principios para la selección de fármacos La exclusión de una droga en una combinación puede ocasionar el excesivo crecimiento de una línea celular sensible a ése fármaco, cuando se administra solo y sin embargo, resistente a los demás fármacos de la combinación.
    • 29. Principios para la selección de fármacos En el tratamiento del cáncer ha sido de gran Importancia la introducción de los factores Estimulantes de colonias CSFs, ya que pueden Acelerar la recuperación medular y así prevenir La aparición de nadires severos
    • 30. Principios para la selección de fármacos Ningún esquema rígido puede adaptarse a todas las variables que se suponen importantes a la máxima eficacia de la poliquimioterapia y a las necesidades de los pacientes en la práctica Oncológica.
    • 31. Principios para la selección de fármacos <ul><li>La certeza que la eficacia terapéutica de un </li></ul><ul><li>fármaco aislado o en combinación puede </li></ul><ul><li>perderse </li></ul><ul><li>Si se altera: </li></ul><ul><li>La dosis o </li></ul><ul><li>el esquema de administración. </li></ul>
    • 32. <ul><li>Reducción de la dosis </li></ul><ul><li>A menudo reduce al mínimo la toxicidad, pero con disminución de capacidad de remisión completa. </li></ul>Principios para la selección de fármacos
    • 33. <ul><li>TABLAS UNIVERSALES DE AJUSTES/DOSIS. </li></ul><ul><li>Sirven de guía para la reducción de dosis, proporcionando homogeneidad, ya que se ajustan a las necesidades de grupos de pacientes, al conservar intervalos adecuados entre los ciclos y la integridad de combinación de fármacos. </li></ul>Principios para la selección de fármacos
    • 34. <ul><li>Desarrollo espontáneo de la resistencia a la quimioterapia del cáncer. </li></ul><ul><li>En 1943 , se observó que mediante clonas la bacteria Eschericia Coli , mostraba resistencia ante el tratamiento, por lo que se formuló el mismo principio al desarrollo de resistencia de las células cancerosas a fármacos antineoplásicos. </li></ul>Principios para la selección de fármacos
    • 35. Principios para la selección de fármacos “ Los cambios citogenéticos no aleatorios, probablemente están relacionados con desarrollo de la capacidad de resistencia a la acción de ciertos fármacos antineoplásicos”
    • 36. LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA DEPENDE DE LA BIOLOGIA DEL CRECMIENTO TUMORAL
    • 37. APLICACIÓN : LEUCEMIA <ul><li>La aplicación de éstos principios quimioterapéuticos </li></ul><ul><li>fueron descritos por Skipper en la leucemia L1210 </li></ul><ul><li>(tumor de rápido crecimiento), con un porcentaje </li></ul><ul><li>elevado de células sintetizando DNA, 100% fracción de </li></ul><ul><li>CRECIMIENTO , su ciclo de vida es estable(12 horas) y </li></ul><ul><li>Predecible (10 9 ). </li></ul><ul><li>La aplicación terapéutica adecuada, dependerá de las carácterísticas de los diferentes cánceres, por ejemplo : La tasa de crecimiento de las células hematopoyéticas. </li></ul>
    • 38. APLICACIÓN : LEUCEMIA <ul><li>El incremento de la esperanza de vida, después de la quimioterapia citotóxica de la leucemia, se debe en gran parte al efecto citotóxico del tratamiento. </li></ul><ul><li>La muerte celular neta por tratamiento es la suma de las células superviviente, mas las que recrecen antes del próximo tratamiento. </li></ul><ul><li>Los efectos destructivos de los fármacos antineoplásicos siguen una cinética de muerte logarítmica; por lo tanto la muerte celular es directamente proporcional a la dosis particular de una droga. </li></ul>
    • 39. El ciclo celular La Resistencia a Fármacos La Vía del gen supresor tumoral P53
    • 40. Se relaciona con la pérdida de regulación sobre los genes reguladores del ciclo celular. Proliferación. Resistencia Tumoral
    • 41. La célula tumoral Pueden ser destruidas Desarrollo de resistencia sensibles fracaso Mutaciones en el DNA inducidas por el Fármaco. ¿ ?
    • 42. P53 DNA dañado Detiene el ciclo celular Activar la apoptosis RAS P53 Daño en el DNA Ciclo celular Detención en G1 tardía. G1 S RAS P53 Daño al DNA G1 S Apoptosis RAS RAS Normal mutado El ciclo celular progresa a S
    • 43. Defecto en P53 Apoptosis por quimioterapia Su inactivación : a.) Inhibición transdominante negativa. b.) Modificación posttraslacional de P53. c.) Unión al MDM-2.
    • 44. Por lo tanto: Pérdida funcional de P53 Estabilidad del genoma de células tumorales Progresa la enfermedad Resistencia Crecimiento descontrolado y metástasis
    • 45. Rb E2F P53 P21 P21 E2F E2F Rb P Nucleótido reductasa DHFR Timidilato sintetasa RNA polimerasa Dependiente de DNA, Myc, Ras. Kdc PCNA P21 Acciones de los diversos genes en el ciclo celular
    • 46. Recientemente se ha demostrado productos genéticos del virus ( E1A ) del adenovirus. Libera E2F Progreso hacia la fase S Por lo tanto se podrían usar análogos de la E1A.
    • 47. Últimamente se ha visto la relación que existe entre la decisión de la célula de reparar su DNA o inducir su apoptosis con la presencia o ausencia de factores de crecimiento. Presencia Supervivencia Ausencia Apoptosis
    • 48. ¿ En presencia de mutaciones de los genes reguladores podría el déficit de factores de crecimiento aumentar la sensibilidad a la Quimioterapia ?
    • 49. Ab monoclonales contra Rc del EGF. + Doxorrubicina ¿ cómo ? 1.- Los Ab sensibilizan al tumor a la quimioterapia. 2.- Alteran el sist. responsable de la fosforilación del Rb. En carcinoma de células escamosas y carcinoma de mama MDA 486. ratones Balb C
    • 50. La Briostatina ha mostrado capacidad de inhibir la Kdc dentro de las células tumorales en recientes ensayos clínicos, probablemente mediante la estimulación de la diana P21 de la P53.
    • 51. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS QUIMIOTERAPÉUTICOS
    • 52. &nbsp;
    • 53. <ul><li>Busulfan Cytosine Etoposide Bleomycin L-asparaginase </li></ul><ul><li>Carmustine Arabinoside Teniposide Dactinomycin Hydroxyurea </li></ul><ul><li>Chlorambucil Floxuridine Vinblastine Daunorubicin Procarbazine </li></ul><ul><li>Cisplatin Fluorouracil Vincristine Doxorubicin </li></ul><ul><li>Cyclophosphamide Mercaptopurine Vindesine Mitomycin-c </li></ul><ul><li>Ifosfamide Methotrexate Taxoids Mitoxantrone </li></ul><ul><li>Melphalan Plicamycin </li></ul>Clasificación de los agentes citotóxicos Agentes Alquilantes Antimetabólicos Inhibidires mitóticos Antibióticos Otros
    • 54. Agentes Alquilantes: <ul><li>Funcionan atacando directamente el DNA de una célula </li></ul><ul><li>P ueden operar en cualquier momento del ciclo celular </li></ul><ul><li>Son más eficaces durante la síntesis de DNA </li></ul><ul><li>U tilidad: enfermedad de Hodgkin, linfomas, leucemias crónicas y algunos carcinomas de pulmón, mama, próstata y ovario </li></ul><ul><li>Se administran por VO e IV </li></ul>
    • 55. Los Antimetabólicos <ul><li>Bloquean el crecimiento celular al interferir con la síntesis de DNA </li></ul><ul><li>Operan simulando una sustancia que participa en la síntesis de DNA. </li></ul><ul><li>Inhiben la producción de un ácido necesario para que el DNA sea sintetizado </li></ul><ul><li>Afectan la etapa “S” del ciclo celular </li></ul><ul><li>Utilidad: En tumores de la vía digestiva, mamarios y ováricos </li></ul><ul><li>Se administran por VO e IV </li></ul>
    • 56. Inhibidores mitóticos (Alcaloides de la vinca) <ul><li>Impiden división celular (Metafase) </li></ul><ul><li>Se unen a la tubulina , lo que impide la formación de husos mitóticos </li></ul><ul><li>Sirven para tratar tumores de Wilm, así como cánceres de pulmón, mama y testículo </li></ul><ul><li>Se administran por IV </li></ul>
    • 57. Antibioticos (Citostásicos) <ul><li>Se unen al DNA para evitar síntesis de RNA </li></ul><ul><li>Impiden crecimiento celular (evitan replicación de DNA) </li></ul><ul><li>Tratan una variedad amplia de cánceres (Ca testicular y la leucemia) </li></ul><ul><li>Administración IV </li></ul>
    • 58. <ul><li>Antibióticos Antimetabólicos </li></ul>Sitios de acción de los agentes citotóxicos S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5-2h) Agentes alquilantes G 1 (2-  h) G 0 Alcaloides Inhibidores mitóticos Taxoides Fases del ciclo celular
    • 59. <ul><li>Síntesis DNA </li></ul>Sitio de acción de los agentes citotóxicos Antimetabólicos DNA Transcripción DNA Duplicación DNA Mitosis Agentes alquilantes Spindle poisons Agentes intercalados Nivel celular
    • 60. <ul><li>Mucositis </li></ul><ul><li>Vómito y náusea </li></ul><ul><li>Diarrea </li></ul><ul><li>Cistitis </li></ul><ul><li>Esterilidad </li></ul><ul><li>Mialgia </li></ul><ul><li>Neuropatía </li></ul>Sitios de afección de la Quimioterapia Alopecia Fibrosis pulmonar Cardiotoxicidad Reacción Local Falla renal Mielosupresión Flebitis
    • 61. El concepto de intensidad de dosis:
    • 62. <ul><li>INCREMENTO DE LA EFICACIA </li></ul>Progreso en la terapia combinada Different mechanisms of action Compatible side effects Different mechanisms of resistance ACTIVIDAD SEGURIDAD
    • 63. <ul><li>Factor limitante de curación DOSIFICACION ADECUADA. </li></ul><ul><li>La curva dosis-respuesta se caracteriza por: </li></ul><ul><li>Umbral. </li></ul><ul><li>Fase de retardo. </li></ul><ul><li>Fase lineal. </li></ul><ul><li>Fase de meseta. </li></ul><ul><li>Las que deben de aprovecharse durante el tratamiento. </li></ul>
    • 64. ¿Cómo se valora la terapia? <ul><li>Medición del porcentaje de respuesta de la masa tumoral. </li></ul><ul><li>Mas tarde con los resultados de supervivencia. </li></ul>
    • 65. Skipper y cols. Modelos experimentales.
    • 66. ¿Que es intensidad de dosis? <ul><li>Hryniuk y cols. </li></ul><ul><li>“ Es la cantidad de droga administrada por unidad de tiempo, expresada en mg/m ²/sem, sin tener en cuenta el esquema o via de administración* .” </li></ul><ul><li>*No influyen en los resustados del tratamiento </li></ul>
    • 67. <ul><li>Administración diaria de pequeñas dosis de metotrexate es extremadamente toxica y limita severamente la dosis y la duración de este tratamiento. </li></ul>
    • 68. <ul><li>Aplicación de dos veces por semana a dosis mayores se asocia a una menor toxicidad. </li></ul>
    • 69. Conforme a lo antes mencionado. <ul><li>En el estudio de la curva DOSIS-RESPUESTA: </li></ul><ul><li>“ La reducción de dosis en los programas de tratamiento adyuvante parece estar asociada habitualmente con una perdida significativa del efecto terapéutico.” </li></ul>
    • 70. Actualmente: <ul><li>Frei y Hryniuk. </li></ul><ul><li>“ Sumación de intensidad de dosis” </li></ul><ul><li>Tumores curables mediante quimioterapia se emplean un mínimo de tres fármacos. </li></ul>
    • 71. GRACIAS

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