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    Q U I M I O T E R A P I A  Eq Q U I M I O T E R A P I A Eq Presentation Transcript

    • QUIMIOTERAPIA Amaro Valdez Nancy Nava Gutierrez Sandra Raquel Pizaña García Luz María Torres De La Madrid Pedro Alfonso
    • Historia
      • Gilman, Goodman, Lindskog y Dougherty en 1942
      •  Mostaza Nitrogenada (mustina) en linfoma no hodgkin
      • Farber y cols. 1948
      •  análogo(aminopterina, Metrotexato) del ac. Fólico en la Leucemia linfoblástica del niño
      • Elion y Hitchings 1952 (Nobel)
      •  analogos de las purinas 6mercaptopurina.
      • Heindelberger  5FU antimetabolito similar al uracilo que bloquea la formación nucleótidos de Timina y previene la sintesis de ADN
      • James Holland, Emil Freireich, y Emil Frei,1965 quimioterapia combinada
    • Aspectos biológicos de la quimioterapia antineoplásica.
    • Transformación Maligna
      • Esta se lleva a cabo por un cambio hereditario o cambios en las células progenitoras de prácticamente cualquier tejido que produce cel. Hijas con funcionamiento ausente o imperfecto de los controles homeostáticos normales, o con alteraciones de la diferenciación normal.
    •  
    • Base Cinética de la quimioterapia
      • Carga tumoral
      Horizonte clínico
      • Este proceso de crecimiento tumoral comprendera muchas
      • divisiones celulares y duplicaciones del tamaño del Tumor. Cambios:
      • Vascularización y oxigenación.
      • Resistencia a la quimioterapia
    • Ciclo celular y fracción de crecimiento. Metrotexato. 6 mercaptopurina Vincristina BCL2
    • Resistencia de las células turmorales
      • Disminución de la captación o aumento de la eliminación del fármaco (glucoproteina P – verapamilo,quinidina)
      • Disminución de enzimas activadoras de fármaco.
      • Aumento de enzimas inactivadoras del fármaco.
      • Aumento de los niveles de enzima diana inhibidas.
      • Afinidad alterada de enzima diana por el fármaco.
      • Aumento de la reparación de ADN.
      • Aumento de una vía metabolica no inhibida por el fármaco
    • ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
    • FARMACOCINÉTICA
      • Absorción.
      • Distribución.
      • Biotransformación.
      • Excreción.
      • Importantes para conocer la duración, intensidad, efectividad, inactivación y toxicidad de fármacos antineoplásicos.
    • CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS FÁRMACOS ALQUILANTES ANTIMETABOLITOS PRODUCTOS NATURALES MISCELÁNEA HORMONAS E INHIBIDORES HORMONALES
      • Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida).
      • Derivados de etilenimina.
      • Sulfonatos de alquilo (busulfán).
      • Nitrosoureas.
      • Triacenos.
      • Análogos del ácido fólico (metotrexato).
      • Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo).
      • Análogos de purinas ( 6-mercaptopurina).
      • Alcaloides de la vinca (vincristina).
      • Antibióticos (doxorrubicina).
      • Enzimas (L-asparraginasa).
      • AB monoclonales (trastusimab).
      • Epipodofilotoxinas (etopósido).
      • Complejos de coordinación con el platino ( carboplatino).
      • Taxanos (Paclitaxel).
      • Camptotecinas (irinotecán).
      • Urea sustituida (hidroxiurea).
      • Antimicrotúbulos (estramustina).
      • Interferones (internerón alfa-2a).
      • Estrógenos (dietilestilbestrol).
      • Andrógenos (fluoximesterona).
      • Antiestrógenos (tamoxifeno).
      • Inhibidores de síntesis hormonal (anastrozol).
    • MECANISMOS DE ACCIÓN
      • La mayoría de los fármacos citotóxicos actuales actúan de modo primario sobre la síntesis, reparación o la función de macromoléculas; es decir, sobre la producción o la función del ADN, el ARN o las proteínas.
      • ALGUNOS FÁRMACOS SON ESPECÍFICOS DE UNA FASE DEL CICLO CELULAR
      FÁRMACOS ESPECÍFICOS DE FASE CÉLULAS EN G0 SON REFRACTARIAS A LA QUIMIOTERAPIA
    • FÁRMACOS NO ESPECÍFICOS DE FASE
      • Pueden matar a cualquier célula en cualquier punto del ciclo celular:
        • Agentes alquilantes.
        • Complejos de platino.
        • Inhibidores del señalamiento celular.
      • Pueden matar a células que no se están dividiendo:
        • Esteroides.
        • Antibióticos.
    • MECANISMOS DE ACCIÓN DE AGENTES BIOLÓGICOS Y QUIMIOTERAPEÚTICOS
    • DISEÑO DE LAS COMBINACIONES
      • Combinar fármacos maximiza la probabilidad de muerte de las células tumorales. Para diseñar las combinaciones es fundamental:
        • Utilizar sólo fármacos con alguna actividad contra el tumor.
        • Seleccionar fármacos con mecanismos de acción diferentes.
        • Seleccionar fármacos que difieran en cuanto al sitio de toxicidad principal.
        • Usar las dosis y la cronología óptimas para cada fármaco.
      • Un ejemplo de la aplicación de estos principios es el CHOP para el linfoma:
        • C iclofosfamida: fármaco alquilante. Efectos Citotóxicos (EC): supresión medular e irritación vesical.
        • H idroxidaunorubicina: antibiótico con propiedades inhibidoras de la topoisomerasa y la intercalación del ADN. EC: supresión medular
        • Vincristina ( O ncovin): alcaloide de la vinca. EC: toxicidad de nervios periféricos.
        • P rednisona: Esteroide. EC: Osteoporosis.
    • INTENSIDAD DE LA DOSIS
      • Se define como la cantidad de fármaco suministrada por unidad de tiempo, y se expresa en mg/m2/semana.
        • Parámetro fundamental en el éxito de la quimioterapia.
      • Intensidad de dosis relativa: relación de la intensidad de dosis media de todos los fármacos de la combinación a utilizar.
    • SINERGISMO Y ANTAGONISMO DE LOS FÁRMACOS
      • Modulación bioquímica: 2 o más fármacos interactúan para potenciar sus efectos (sinergismo) o para disminuirlos (antagonismo).
      • Ejemplos: leucovorín (ácido folínico) antagoniza acción del 5-FU.
    • PROCESO QUIMIOTERAPÉUTICO
    • PUNTUACIÓN DEL ESTADO GENERAL Encamado 20-30 4 Sintomático, en cama más de la mitad del día, pero no encamado 40-50 3 Sintomático, en cama menos de la mitad del día 60-70 2 Sintomático, sin necesidad de guardar cama 80-90 1 Asintomático 100 0 DEFINICION KARNOFSKY ZUBROD Puntuación del estado general del paciente según las escalas de Zubrod y Karnofsky
    • 100% encamado 4 En cama >50% del tiempo 3 En cama <50% del tiempo 2 Síntomas, pero ambulatorio 1 Actividad normal 0 DEFINICION ESTADO Escala ECOG del estado general
      • EDAD FISIOLÓGICA
      • Edad avanzada
      • Alteraciones del funcionamiento de los órganos relacionados
      • NUTRICIÓN
      • Ingestión de 1500 a 2000 calorías diarias
      • Vía oral
      • Vía por sonda o parenteral
      • OBESIDAD
      • Sobredosis  peso real
      • Tratamiento paliativo es segura  peso real
      • TRATAMIENTO PREVIO
      • Fallo 1er tratamiento ↑ riesgo de multirresistencia
    • FUNCIONAMIENTO ORGÁNICO - La alteración en el funcionamiento del órgano terminal podría suprimir el empleo de algunos antineoplásicos por completo o exigir modificación de la dosis.
      • ENFERMEDADES COEXISTENTES
      • Otras enfermedades no neoplásicas podrían cambiar la elección de los antineoplásicos.
      FARMACOGENÉTICA - Toxicidad intensa con 5-FU podría deberse a la deficiencia de dihidropirimidina.
    • DOLOR - Control adecuado del dolor  disminución de opiáceos y otros analgésicos
      • ESTADO PSICOSOCIAL
      • Buena relación médico-paciente
      • Motivación
      • Explicación de procedimiento y posibles efectos
    • ASPECTOS CLÍNICOS DE LA QUIMIOTERAPIA
    • TOXICIDAD
      • Refleja grados variables de daño a células normales
      • En caso necesario, interrupción del medicamento
      • Efectos secundarios moderados y pueden ser controlados.
      • NAUSEAS Y VOMITO TOXICIDAD A CORTO PLAZO
      • Frecuentes
      • Psicogénicas
      • Granisetrón, ondansetrón, dexametason, metoclopramida
      • Marihuana y tetrahidrocannabinol
      • ALOPECIA
      • Ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, bleomicina
      • Recuperación del pelo
    • SUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA TOXICIDAD A MEDIANO PLAZO
      • Se puede minimizar mediante el uso de pautas intermitentes de fármacos específicos del ciclo celular.
    • TOXICIDAD DE ÓRGANOS ESPECÍFICOS TOXICIDAD A LARGO PLAZO NECROSIS TUBULAR RENAL Uso de cisplatino, sin hidratación ni diuréticos para una diuresis forzada. Dosis altas de metotrexato pueden conducir a precipitación del fármaco en los túbulos renales.
    • TOXICIDAD HEPÁTICA Administración de L-asparaginasa, metotrexato ó 6-mercaptopurina. La mitramicina rara vez. CARDIOTOXICIDAD Sobretodo con antibióticos antraciclínicos, doxorrubicina y daunorubicina, también a dosis altas de ciclofosfamida.
    • TOXICIDAD PULMONAR Bleomicina con dosis acumulativas totales por encima de 400 U o con dosis únicas mayores de 30 U. Puede ser reversible si se interrumpe la administración NEUROTOXICIDAD Vincristina, cisplatino, taxano, procarbacina, L-asparaginosa. Neuropatía periférica, ototoxicidad Metotrexato Leucoencefalopatía
    • DAÑO GONADAL Alquilantes, vinblastina, procarbacina, arabinósido de citosina y cisplatino. Pautas combinadas con MOPP. NEOPLASIAS SECUNDARIAS Predisposición a Leucemia aguda secundaria, se halla entre 3 y 9 años después de la quimioterapia (alquilantes, procarbacina, nitrosoureas)
    • Usos clínicos de la quimioterapia
    • Quimioterapia adyuvante
      • Se administra a px con riesgo de recidiva
      • Px con CA eliminado con qx o tratado con radiaciones.
      • Varia según el tumor, la extensión, presencia en ganglios y morfología.
    • El empleo de quimioterapia cuando la masa tumoral es pequeña evita problemas. La selección de la terapia adyuvante se basa en la recidiva del cáncer. No hay criterios de valoración sólo -SUPERVIVENCIA SIN RECAIDAS - SUPERVIVENCIA TOTAL
    • CÁNCERES TRATADOS CON ÉXITO
      • TUMOR DE WILMS
      • OSTEOSARCOMA
      • CA MAMA
      • CA COLON y RECTO
    • PRINCIPIOS Eficaz El tumor debería extirparse Poner en marcha la quimioterapia en el posoperatorio Administrar las máximas dosis toleradas Mantener un periodo limitado Manejo intermitente evitando inmunodepresión
    • Quimioterapia neoadyuvante
      • Para micrometástasis en lugares remotos al tumor primario.
      • Su administración es antes de la intervención quirúrgica.
      • Disminuye volumen tumoral y facilita la cirugía o la evita.
    • Puede dar tiempo a que el CA se vuelva irresecable Puede ocultar el estadío anatomopatológico Desventajas
    • Cánceres tratados con éxito Sarcoma de partes blandas Osteosarcoma CA ano CA vejiga urinaria CA laringe CA esófago CA mama localmente avanzado
    • Tx de la enf. Avanzada y metastásica La medida de eficacia es desaparición de signos clínicos y radiográficos. Reducción o desaparición de los síntomas. Se considera curativo cuando se mantiene la respuesta una vez interrumpido el tx.
    • Poliquimioterapia
      • Casi siempre hay resistencias a los fármacos o aparición de clones de células con esta característica.
    • Principios para elaboración de programas de poliquimioterapia -Usar fármacos con act. Antitumoral comprobada. -Administrar según dosis -No compartir citotoxicidad ni resistencia -Administrar la combinación en el menor intervalo de tiempo.
    • Quimioterapia cíclica
      • HIPOTESIS DE GOLDIE-COLDMAN
      • Células resistentes al fármaco ya presentes antes del diagnóstico.
      TÁCTICA iniciar cuando el tumor es peq., administrar todos los fármacos posibles y alternar combinaciones
    • Nuevas direcciones en la obtención de fármacos Nuevas categorías de fármacos
    • Agentes diferenciadores Sobre fenotipo de cel. malignas Retinoides Análogos de vit D Inhib. De cicloxigenasa No elim. Clon maligno ni su genotipo, solo transitorios Quimioprevención y retardo en crecimiento tumores
    • Agentes antiangiógenos -Talidomida -Endostatina -Anticuerpo anti-factor de crec. Del endotelio vascular bevicuzumab. Impide irrigación del tumor.
    • Inhibidores de la transducción de señales -Gefitinib -Inhibidor del receptor del crecimiento epitelial tirosincinasa Influyen en el fenotipo y expresión génica por cascadas de cinasas
    • Anticuerpos monoclonales -Rituximab -Trastuzumab Itrio-90 ligado a irbituximab -Gemtuzumab ligado a ozogamicina Tratamiento sobre antígeno de superficie. Provoca lisis por complemento y citotoxicidad.
    • Estrategias farmacológicas
      • DESARROLLO DE FARMACOS
      • Hay mas de 100 fármacos para tratar el cáncer y no todos se curan con quimioterapia.
      • Se crean productos nuevos con nuevo mecanismo de acción
    • Farmacogenética Detección de genes y productos génicos específicos asociados a distintas enf. Nuevos farmacos
    • Farmacocinética Es la concentración del fármaco con el tiempo. Varia de acuerdo a -Saturación de prod. Del metabolismo -Unión a proteínas -Tamaño corporal
    • Farmacodinamia
      • Relación entre concentración plasmática del fármaco y sus efectos
      • Ayuda a predecir el comportamiento del fármaco.