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Q U I M I O T E R A P I A  Eq Q U I M I O T E R A P I A Eq Presentation Transcript

  • QUIMIOTERAPIA Amaro Valdez Nancy Nava Gutierrez Sandra Raquel Pizaña García Luz María Torres De La Madrid Pedro Alfonso
  • Historia
    • Gilman, Goodman, Lindskog y Dougherty en 1942
    •  Mostaza Nitrogenada (mustina) en linfoma no hodgkin
    • Farber y cols. 1948
    •  análogo(aminopterina, Metrotexato) del ac. Fólico en la Leucemia linfoblástica del niño
    • Elion y Hitchings 1952 (Nobel)
    •  analogos de las purinas 6mercaptopurina.
    • Heindelberger  5FU antimetabolito similar al uracilo que bloquea la formación nucleótidos de Timina y previene la sintesis de ADN
    • James Holland, Emil Freireich, y Emil Frei,1965 quimioterapia combinada
  • Aspectos biológicos de la quimioterapia antineoplásica.
  • Transformación Maligna
    • Esta se lleva a cabo por un cambio hereditario o cambios en las células progenitoras de prácticamente cualquier tejido que produce cel. Hijas con funcionamiento ausente o imperfecto de los controles homeostáticos normales, o con alteraciones de la diferenciación normal.
  •  
  • Base Cinética de la quimioterapia
    • Carga tumoral
    Horizonte clínico
    • Este proceso de crecimiento tumoral comprendera muchas
    • divisiones celulares y duplicaciones del tamaño del Tumor. Cambios:
    • Vascularización y oxigenación.
    • Resistencia a la quimioterapia
  • Ciclo celular y fracción de crecimiento. Metrotexato. 6 mercaptopurina Vincristina BCL2
  • Resistencia de las células turmorales
    • Disminución de la captación o aumento de la eliminación del fármaco (glucoproteina P – verapamilo,quinidina)
    • Disminución de enzimas activadoras de fármaco.
    • Aumento de enzimas inactivadoras del fármaco.
    • Aumento de los niveles de enzima diana inhibidas.
    • Afinidad alterada de enzima diana por el fármaco.
    • Aumento de la reparación de ADN.
    • Aumento de una vía metabolica no inhibida por el fármaco
  • ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
  • FARMACOCINÉTICA
    • Absorción.
    • Distribución.
    • Biotransformación.
    • Excreción.
    • Importantes para conocer la duración, intensidad, efectividad, inactivación y toxicidad de fármacos antineoplásicos.
  • CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS FÁRMACOS ALQUILANTES ANTIMETABOLITOS PRODUCTOS NATURALES MISCELÁNEA HORMONAS E INHIBIDORES HORMONALES
    • Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida).
    • Derivados de etilenimina.
    • Sulfonatos de alquilo (busulfán).
    • Nitrosoureas.
    • Triacenos.
    • Análogos del ácido fólico (metotrexato).
    • Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo).
    • Análogos de purinas ( 6-mercaptopurina).
    • Alcaloides de la vinca (vincristina).
    • Antibióticos (doxorrubicina).
    • Enzimas (L-asparraginasa).
    • AB monoclonales (trastusimab).
    • Epipodofilotoxinas (etopósido).
    • Complejos de coordinación con el platino ( carboplatino).
    • Taxanos (Paclitaxel).
    • Camptotecinas (irinotecán).
    • Urea sustituida (hidroxiurea).
    • Antimicrotúbulos (estramustina).
    • Interferones (internerón alfa-2a).
    • Estrógenos (dietilestilbestrol).
    • Andrógenos (fluoximesterona).
    • Antiestrógenos (tamoxifeno).
    • Inhibidores de síntesis hormonal (anastrozol).
  • MECANISMOS DE ACCIÓN
    • La mayoría de los fármacos citotóxicos actuales actúan de modo primario sobre la síntesis, reparación o la función de macromoléculas; es decir, sobre la producción o la función del ADN, el ARN o las proteínas.
    • ALGUNOS FÁRMACOS SON ESPECÍFICOS DE UNA FASE DEL CICLO CELULAR
    FÁRMACOS ESPECÍFICOS DE FASE CÉLULAS EN G0 SON REFRACTARIAS A LA QUIMIOTERAPIA
  • FÁRMACOS NO ESPECÍFICOS DE FASE
    • Pueden matar a cualquier célula en cualquier punto del ciclo celular:
      • Agentes alquilantes.
      • Complejos de platino.
      • Inhibidores del señalamiento celular.
    • Pueden matar a células que no se están dividiendo:
      • Esteroides.
      • Antibióticos.
  • MECANISMOS DE ACCIÓN DE AGENTES BIOLÓGICOS Y QUIMIOTERAPEÚTICOS
  • DISEÑO DE LAS COMBINACIONES
    • Combinar fármacos maximiza la probabilidad de muerte de las células tumorales. Para diseñar las combinaciones es fundamental:
      • Utilizar sólo fármacos con alguna actividad contra el tumor.
      • Seleccionar fármacos con mecanismos de acción diferentes.
      • Seleccionar fármacos que difieran en cuanto al sitio de toxicidad principal.
      • Usar las dosis y la cronología óptimas para cada fármaco.
    • Un ejemplo de la aplicación de estos principios es el CHOP para el linfoma:
      • C iclofosfamida: fármaco alquilante. Efectos Citotóxicos (EC): supresión medular e irritación vesical.
      • H idroxidaunorubicina: antibiótico con propiedades inhibidoras de la topoisomerasa y la intercalación del ADN. EC: supresión medular
      • Vincristina ( O ncovin): alcaloide de la vinca. EC: toxicidad de nervios periféricos.
      • P rednisona: Esteroide. EC: Osteoporosis.
  • INTENSIDAD DE LA DOSIS
    • Se define como la cantidad de fármaco suministrada por unidad de tiempo, y se expresa en mg/m2/semana.
      • Parámetro fundamental en el éxito de la quimioterapia.
    • Intensidad de dosis relativa: relación de la intensidad de dosis media de todos los fármacos de la combinación a utilizar.
  • SINERGISMO Y ANTAGONISMO DE LOS FÁRMACOS
    • Modulación bioquímica: 2 o más fármacos interactúan para potenciar sus efectos (sinergismo) o para disminuirlos (antagonismo).
    • Ejemplos: leucovorín (ácido folínico) antagoniza acción del 5-FU.
  • PROCESO QUIMIOTERAPÉUTICO
  • PUNTUACIÓN DEL ESTADO GENERAL Encamado 20-30 4 Sintomático, en cama más de la mitad del día, pero no encamado 40-50 3 Sintomático, en cama menos de la mitad del día 60-70 2 Sintomático, sin necesidad de guardar cama 80-90 1 Asintomático 100 0 DEFINICION KARNOFSKY ZUBROD Puntuación del estado general del paciente según las escalas de Zubrod y Karnofsky
  • 100% encamado 4 En cama >50% del tiempo 3 En cama <50% del tiempo 2 Síntomas, pero ambulatorio 1 Actividad normal 0 DEFINICION ESTADO Escala ECOG del estado general
    • EDAD FISIOLÓGICA
    • Edad avanzada
    • Alteraciones del funcionamiento de los órganos relacionados
    • NUTRICIÓN
    • Ingestión de 1500 a 2000 calorías diarias
    • Vía oral
    • Vía por sonda o parenteral
    • OBESIDAD
    • Sobredosis  peso real
    • Tratamiento paliativo es segura  peso real
    • TRATAMIENTO PREVIO
    • Fallo 1er tratamiento ↑ riesgo de multirresistencia
  • FUNCIONAMIENTO ORGÁNICO - La alteración en el funcionamiento del órgano terminal podría suprimir el empleo de algunos antineoplásicos por completo o exigir modificación de la dosis.
    • ENFERMEDADES COEXISTENTES
    • Otras enfermedades no neoplásicas podrían cambiar la elección de los antineoplásicos.
    FARMACOGENÉTICA - Toxicidad intensa con 5-FU podría deberse a la deficiencia de dihidropirimidina.
  • DOLOR - Control adecuado del dolor  disminución de opiáceos y otros analgésicos
    • ESTADO PSICOSOCIAL
    • Buena relación médico-paciente
    • Motivación
    • Explicación de procedimiento y posibles efectos
  • ASPECTOS CLÍNICOS DE LA QUIMIOTERAPIA
  • TOXICIDAD
    • Refleja grados variables de daño a células normales
    • En caso necesario, interrupción del medicamento
    • Efectos secundarios moderados y pueden ser controlados.
    • NAUSEAS Y VOMITO TOXICIDAD A CORTO PLAZO
    • Frecuentes
    • Psicogénicas
    • Granisetrón, ondansetrón, dexametason, metoclopramida
    • Marihuana y tetrahidrocannabinol
    • ALOPECIA
    • Ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, bleomicina
    • Recuperación del pelo
  • SUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA TOXICIDAD A MEDIANO PLAZO
    • Se puede minimizar mediante el uso de pautas intermitentes de fármacos específicos del ciclo celular.
  • TOXICIDAD DE ÓRGANOS ESPECÍFICOS TOXICIDAD A LARGO PLAZO NECROSIS TUBULAR RENAL Uso de cisplatino, sin hidratación ni diuréticos para una diuresis forzada. Dosis altas de metotrexato pueden conducir a precipitación del fármaco en los túbulos renales.
  • TOXICIDAD HEPÁTICA Administración de L-asparaginasa, metotrexato ó 6-mercaptopurina. La mitramicina rara vez. CARDIOTOXICIDAD Sobretodo con antibióticos antraciclínicos, doxorrubicina y daunorubicina, también a dosis altas de ciclofosfamida.
  • TOXICIDAD PULMONAR Bleomicina con dosis acumulativas totales por encima de 400 U o con dosis únicas mayores de 30 U. Puede ser reversible si se interrumpe la administración NEUROTOXICIDAD Vincristina, cisplatino, taxano, procarbacina, L-asparaginosa. Neuropatía periférica, ototoxicidad Metotrexato Leucoencefalopatía
  • DAÑO GONADAL Alquilantes, vinblastina, procarbacina, arabinósido de citosina y cisplatino. Pautas combinadas con MOPP. NEOPLASIAS SECUNDARIAS Predisposición a Leucemia aguda secundaria, se halla entre 3 y 9 años después de la quimioterapia (alquilantes, procarbacina, nitrosoureas)
  • Usos clínicos de la quimioterapia
  • Quimioterapia adyuvante
    • Se administra a px con riesgo de recidiva
    • Px con CA eliminado con qx o tratado con radiaciones.
    • Varia según el tumor, la extensión, presencia en ganglios y morfología.
  • El empleo de quimioterapia cuando la masa tumoral es pequeña evita problemas. La selección de la terapia adyuvante se basa en la recidiva del cáncer. No hay criterios de valoración sólo -SUPERVIVENCIA SIN RECAIDAS - SUPERVIVENCIA TOTAL
  • CÁNCERES TRATADOS CON ÉXITO
    • TUMOR DE WILMS
    • OSTEOSARCOMA
    • CA MAMA
    • CA COLON y RECTO
  • PRINCIPIOS Eficaz El tumor debería extirparse Poner en marcha la quimioterapia en el posoperatorio Administrar las máximas dosis toleradas Mantener un periodo limitado Manejo intermitente evitando inmunodepresión
  • Quimioterapia neoadyuvante
    • Para micrometástasis en lugares remotos al tumor primario.
    • Su administración es antes de la intervención quirúrgica.
    • Disminuye volumen tumoral y facilita la cirugía o la evita.
  • Puede dar tiempo a que el CA se vuelva irresecable Puede ocultar el estadío anatomopatológico Desventajas
  • Cánceres tratados con éxito Sarcoma de partes blandas Osteosarcoma CA ano CA vejiga urinaria CA laringe CA esófago CA mama localmente avanzado
  • Tx de la enf. Avanzada y metastásica La medida de eficacia es desaparición de signos clínicos y radiográficos. Reducción o desaparición de los síntomas. Se considera curativo cuando se mantiene la respuesta una vez interrumpido el tx.
  • Poliquimioterapia
    • Casi siempre hay resistencias a los fármacos o aparición de clones de células con esta característica.
  • Principios para elaboración de programas de poliquimioterapia -Usar fármacos con act. Antitumoral comprobada. -Administrar según dosis -No compartir citotoxicidad ni resistencia -Administrar la combinación en el menor intervalo de tiempo.
  • Quimioterapia cíclica
    • HIPOTESIS DE GOLDIE-COLDMAN
    • Células resistentes al fármaco ya presentes antes del diagnóstico.
    TÁCTICA iniciar cuando el tumor es peq., administrar todos los fármacos posibles y alternar combinaciones
  • Nuevas direcciones en la obtención de fármacos Nuevas categorías de fármacos
  • Agentes diferenciadores Sobre fenotipo de cel. malignas Retinoides Análogos de vit D Inhib. De cicloxigenasa No elim. Clon maligno ni su genotipo, solo transitorios Quimioprevención y retardo en crecimiento tumores
  • Agentes antiangiógenos -Talidomida -Endostatina -Anticuerpo anti-factor de crec. Del endotelio vascular bevicuzumab. Impide irrigación del tumor.
  • Inhibidores de la transducción de señales -Gefitinib -Inhibidor del receptor del crecimiento epitelial tirosincinasa Influyen en el fenotipo y expresión génica por cascadas de cinasas
  • Anticuerpos monoclonales -Rituximab -Trastuzumab Itrio-90 ligado a irbituximab -Gemtuzumab ligado a ozogamicina Tratamiento sobre antígeno de superficie. Provoca lisis por complemento y citotoxicidad.
  • Estrategias farmacológicas
    • DESARROLLO DE FARMACOS
    • Hay mas de 100 fármacos para tratar el cáncer y no todos se curan con quimioterapia.
    • Se crean productos nuevos con nuevo mecanismo de acción
  • Farmacogenética Detección de genes y productos génicos específicos asociados a distintas enf. Nuevos farmacos
  • Farmacocinética Es la concentración del fármaco con el tiempo. Varia de acuerdo a -Saturación de prod. Del metabolismo -Unión a proteínas -Tamaño corporal
  • Farmacodinamia
    • Relación entre concentración plasmática del fármaco y sus efectos
    • Ayuda a predecir el comportamiento del fármaco.