Principios De Quimioterapia

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  • 8. Principles of Chemotherapy: Drug Resistance This phosphoglycoprotein (P.G.P.) is responsible for multidrug resistance. It acts by rejecting the anticancer agent from the cell. Other mechanisms of resistance exist.
  • Principios De Quimioterapia

    1. 1. PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA <ul><li>Equipo 2 </li></ul><ul><li>Alviso Vargas J. Alejandra </li></ul><ul><li>González Cuellar Gerardo </li></ul><ul><li>Hernández Antonio Josmarheidi </li></ul><ul><li>Lozano Rdz. José Luis </li></ul><ul><li>Manrique Ávila Christopher J. </li></ul><ul><li>Vidales del Río Primavera </li></ul>
    2. 2. TRATAMIENTO SISTÉMICO DEL CÁNCER QUIMIOTERAPIA PAUL EHRLICH AGENTES ALQUILANTES 1ros CITOSTÁTICOS UTILIZADO EN LA GUERRAQUÍMICA GUERRAS MUNDIALES GENERALIDADES
    3. 3. <ul><li>DURANTE EL CICLO CELULAR EXISTEN 2 PUNTOS IMPORTANTES </li></ul><ul><li>DE REVISION: </li></ul><ul><li>1.- ANTES DE FINALIZAR LA FASE G1 (GEN p53) </li></ul><ul><li>2.- FASE G2 </li></ul><ul><li>FENOMENOS DE RESTRICCIÓN </li></ul><ul><li>** p53 DETECTA ERROR ANTES DE LA SÍNTESIS: </li></ul><ul><li>APOPTOSIS AGENTES QUIMIOTERAPICOS. </li></ul><ul><li>* NO ESTA CLARO CUALES SON LAS </li></ul><ul><li>RUTAS BIOQUÍMICAS </li></ul><ul><li>- DIFERENTES MECANISMOS DE ACCIÓN </li></ul><ul><li>- EFECTOS VARIABLES </li></ul><ul><li>PARO CELULAR </li></ul>
    4. 4. MODALIDADES QUIMIOTERAPICAS <ul><li>QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE </li></ul><ul><li>TX. INICIAL EN TUMORES CON EXTENIÓN / LOCAL-REGIONAL </li></ul><ul><li>TX. PREVIO A LA CIRUGÍA </li></ul>VENTAJAS * EVALUA LA SENSIBILIDAD DEL TUMOR AL AGENTE *DISMINUYE EL VOLUMEN TUMORAL *FACILITA EL CONTROL LOCAL *CONTROLA TEMPRANEMENTE LA MICROMETÁSTASIS *FACILITA LA PRESERVACIÓN DE ÓRGANOS
    5. 5. DESVENTAJAS * RETRASA EL CONTROL LOCAL EN CASO DE MALA RESPUESTA *COMPROMETE LAS POSIBILIDADES POSTS. DE TX SISTEMÁTICO CUANDO APAREZCAN LAS RECAÍDAS * PUEDE REPRODUCIRSE RECHAZO AL TX. POST. (PACIENTE) AL CONSEGUIRSE BUENAS RESPUESTAS **CIRUGÍA DE LARINGE, MAMA, VEGIGA, OSTEOSARCOMA, SARCOMAS DE PARTES BLANDAS Y CIRUGÍA DE CANAL ANAL CIRUGÍA MENOS MUTILANTE
    6. 6. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE SE INDICA DESPUES DE UN TX LOCAL Y EN AUSENCIA DE EVIDENCIA DE ENFERMEDAD SISTEMÁTICA. OBJETIVO ELIMINAR LAS MICROMETÁSTASIS Y REFORZAR EL CONTROL LOCAL. FILOSOFIA BASADO EN QUE EL VOLUMEN TUMORAL ES MINIMO EN ESE MOMENTO MAYOR TASA DE CURACIONES . DESVENTAJA DESCONOCIDA LA SENSIBILIDAD DEL TUMOR TOXICIDAD INFRUCTUOSA. ADMINISTRA CIRUGÍA DE MAMA Y COLON.
    7. 7. <ul><li>QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE </li></ul><ul><li>QUIMIOTERAPIA ADMINISTRADA EN FORMA SIMULTÁNEA CON LA </li></ul><ul><li>RADIOTERAPIA </li></ul><ul><li>-MEJORA EL CONTROL LOCAL </li></ul><ul><li>- INCONVENIENTE: TOXICIDAD NOTABLE </li></ul><ul><li>QUIMOTERAPIA PALITIVA </li></ul><ul><li>-SE ADMINISTRA CUANDO EL TUMOR PUEDE RESPONDER DE FORMA </li></ul><ul><li>PARCIAL </li></ul><ul><li>- OBJETIVO: </li></ul><ul><li>*ALIVIAR LAS MANIFESTACIONES DE LA ENFERMADAD </li></ul><ul><li>*PROLONGAR EL PERÍODO LIBRE DE ENFERMEDAD </li></ul>
    8. 8. QUIMIOTERAPIA COMO TRATAMIENTO -UTILIZADO COMO 1er TX EN PACIENTES CON CÁNCER (SIN ALTERNATIVA DE TX LOCAL) TUMORES EN LOS QUE SE UTILIZAN LA QUIMIOTERAPIA COMO LA 1ra MODALIDAD TERAPEUTICA: *LINFOMAS BURKITT *ALGUNOS ESTADIOS DE LINFOMA HODGKIN *RABDOMIOSARCOMAS *CARCINOMA DE PULMÓN DE CÉLULAS PEQUEÑAS *TUMOR DE WILLS
    9. 9. USOS ESPECIALES QUIMIOTERAPIA REGIONAL ADMINISTRACIÓN SELECTIVA DE CITOSTÁTICOS EN EL TX DE TUMORES EN DETERMINADAS REGIONES DEL ORGANISMO DENTRO ED ESTA MODALIAD DESTACA: *INSTALCIÓN DE DROGAS EN: LCR (TUMORES CON DISEMINACION) CAVIDADES. *INFUSIÓN ARTERIAL: HEPÁTICA ESPLÉNICA CARÓTIDA (TUMORES DE CABEZA Y CUELLO)
    10. 10. Clasificación de los fármacos Quimioterapéuticos 1.- Clasificación por su acción en el ciclo celular. 2.- Clasificación por familias.
    11. 11. Clasificación por su actuación en el ciclo celular 1.- Agentes NO específicos del ciclo celular. <ul><li>Esteroides </li></ul><ul><li>Antibióticos Antitumorales </li></ul>
    12. 12. 2. - Agentes específicos del ciclo celular. <ul><li>Específicos de fase. </li></ul><ul><li>No específicos de fase. </li></ul>
    13. 13. Clasificación por familias 1.- Antimetabolitos .- inhiben enzimas involucradas en la síntesis del DNA. Actúan en la fase S <ul><li>Antifólicos </li></ul><ul><li>- Metotrexate , Trimetraxate, 10-EDAM </li></ul><ul><li>Tomudex </li></ul><ul><li>Antipurínicos </li></ul><ul><li>- 6-Mercaptopurina </li></ul><ul><li>- 6- Tioguanida </li></ul><ul><li>- Azatioprina </li></ul>
    14. 14. <ul><li>Antipirimidínicos </li></ul><ul><li>- 5-Fluoracilo </li></ul><ul><li>- Ftorafur </li></ul><ul><li>- Fluoxuridina </li></ul><ul><li>- 5-Azacitidina </li></ul><ul><li>- Citarabina </li></ul><ul><li>- Gentacitabina </li></ul><ul><li>- Arabinósido de citosina </li></ul><ul><li>Antiadenósi nic os </li></ul><ul><li>- Pentostatina </li></ul><ul><li>- Fludarabina </li></ul><ul><li>- Cloro-desoxiadenosina </li></ul>
    15. 15. <ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Leucemias agudas linfoblásticas </li></ul><ul><li>Leucemias agudas mieloblásticas </li></ul><ul><li>Tumores trofoblásticos </li></ul><ul><li>Linfomas no hodgkinianos </li></ul><ul><li>Micosis fungoide </li></ul><ul><li>Su efecto está directamente relacionado con su concentración y el tiempo de exposición a las células tumorales. </li></ul><ul><li>Osteosarcomas </li></ul><ul><li>Carcinomas de cabeza y cuello </li></ul><ul><li>Cáncer de pulmón </li></ul><ul><li>Cáncer de mama </li></ul><ul><li>Cáncer de ovario. </li></ul>ANTIFÓLICOS
    16. 16. <ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Mielosupresión </li></ul><ul><li>Mucositis (estomatitis, gingivitis, glositis, ulceras orales o GI) </li></ul><ul><li>Alteraciones digestivas (náusea, vómito) </li></ul><ul><li>Nefrotoxicidad (insuf. renal aguda) </li></ul><ul><li>Hepatotoxicidad ( aum. bilirrubina, transaminasas, GGT y FA) </li></ul><ul><li>Neurotoxicidad (vértigo, visión borrosa, encefalopatía) </li></ul><ul><li>Fiebre, osteosporosis y neumonia </li></ul>
    17. 17. <ul><li>Denominado Raltitrexed o ZD1694, es un inhibidos específico de la timidilato sintetasa, enzima clave en la síntesis del DNA. </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Cáncer colorrectal avanzado </li></ul><ul><li>Cáncer de mama </li></ul><ul><li>Cáncer de ovario </li></ul>TOMUDEX <ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Gastrointestinales </li></ul><ul><li>Hematológicos (lecupenia y </li></ul><ul><li>Trombocitopenia) </li></ul><ul><li>Malestar general y astenia </li></ul><ul><li>Fiebre, erupción cutánea </li></ul><ul><li>Perdida de peso, anorexia </li></ul>
    18. 18. <ul><li>Mercaptopurina </li></ul><ul><li>Ineficaz en tumores sólidos </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Leucemias agudas linfoblásticas </li></ul><ul><li>Leucemias agudas mieloblásticas </li></ul><ul><li>Leucemia mieloide crónica </li></ul><ul><li>No es activo en su forma libre, debe transformarse en nucleótido compitiendo con los sustratos de la conversión del ácido inosínico en adenina y xantina. </li></ul>ANTIPURÍNICOS <ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Gastrointestinales </li></ul><ul><li>Hematológicos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) </li></ul><ul><li>Hepatotoxicidad (elev. de bilirrubina, GOT y FA) </li></ul><ul><li>Exantema cutáneo, fiebre, eosinofilia, hematuria, cristaluria </li></ul>
    19. 19. <ul><li>Tioguanida </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Mismas que la mercaptopurina </li></ul><ul><li>No es activo en su forma libre, debe ser fosforilado para actuar como falso metabolito inhibiendo la sintesis de las purinas </li></ul><ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Mielosupresión </li></ul><ul><li>Gastrointestinales </li></ul><ul><li>Hepáticas (ictericia) </li></ul><ul><li>Exantema cutáneo y disminución de la sensibilidad vibratoria </li></ul>
    20. 20. <ul><li>Azatioprina </li></ul><ul><li>Inmunosupresor que actúa como precursor de la mercaptopurina produciendo la liberación sóstenida de la misma. </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Mieloma múltiple </li></ul><ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Hematológicos (pancitopenia) </li></ul><ul><li>Hepáticas (ictericia mixta) y Gastrointestinales </li></ul><ul><li>Pulmonares (EPR), alopecia, pancreatitis, retinopatía, artralgías </li></ul><ul><li>Mayor incidencia de neoplasias (linfomas cerebrales, sarcoma Kaposi) </li></ul><ul><li>Viriasis diseminada y bacteriemia de oportunistas </li></ul>
    21. 21. <ul><li>Arabinosido de citosina </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Leucemias agudas </li></ul><ul><li>Fase blástica de la leucemia mieloide crónica </li></ul><ul><li>Linfomas no hodgkinianos de alto grado </li></ul><ul><li>Sindromes mielodisplásicos (modulador) </li></ul><ul><li>Es análogo de la citidina y desoxicitidina, aislado de la esponja Cryptothya crypta. </li></ul>ANTIPIRIMÍDINICOS
    22. 22. <ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>SNC (meningismo, paresias, parestesias, convulsiones) </li></ul><ul><li>Hematológicos (trombocitopenia, leucopenia, megaloblastosis) </li></ul><ul><li>Gastrointestinales </li></ul><ul><li>Síndrome pseudogripal </li></ul><ul><li>Hepáticas (elev. transaminasas) </li></ul>
    23. 23. <ul><li>Azacitidina </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Casos seleccionados de Leucemia aguda mieloblástica </li></ul><ul><li>No es útil en tumores sólidos </li></ul><ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Hematológicos </li></ul><ul><li>Gastrointestinales y hepáticos (contraindicado en metastasis hepáticas) </li></ul><ul><li>Neurológicos (mialgias, astenia, letargia) </li></ul><ul><li>Exantema pruriginoso, fiebre, hipotensión, rabdomiolosis, estomatitis, hipofosfatemia </li></ul>
    24. 24. <ul><li>Gencitabina </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Carcinoma no microcítico de pulmón avanzado o metastasico </li></ul><ul><li>Ensayo en otros Ca ( mama, ovario, pulmon, vejiga, gastrico, cabeza y cuello, colorrectal ) </li></ul><ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Hematológicos </li></ul><ul><li>Renales </li></ul><ul><li>Reaccíónes alérgicas </li></ul><ul><li>Gastrointestinales y hepáticos </li></ul><ul><li>Cuadro pseudogripal, somnolencia, edema facial, diarrea y estreñimineto </li></ul>
    25. 25. <ul><li>Flourouracilo </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Cáncer de mama avanzado </li></ul><ul><li>Cáncer gastrointestinal avanzado </li></ul><ul><li>Cáncer de ovario </li></ul><ul><li>Cáncer de cabeza y cuello </li></ul><ul><li>Basolioma y dermatosis maligna </li></ul><ul><li>Cáncer de vejiga </li></ul><ul><li>Cáncer de cervix </li></ul><ul><li>Cáncer de hígado </li></ul><ul><li>Cáncer de pancreas </li></ul>
    26. 26. <ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Gastrointestinales </li></ul><ul><li>Medulares (leucopenia con neutropenia y trombopenia ) </li></ul><ul><li>Dermatológicos (alopecia, onicolisis, sindrome mano-pie) </li></ul><ul><li>Neurológicos (sindrome cerebeloso agudo, ataxia, alt. visuales) </li></ul><ul><li>Hipotensión, hiperpigmentación de las venas </li></ul><ul><li>Cardiotoxicidad </li></ul><ul><li>Aumento de la necesidad de corticoides en pacientes suprarrenolectomizados </li></ul>
    27. 27. <ul><li>Ftorafur </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Carcinomas gastrointestinales y Cáncer de mama avanzado </li></ul><ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Gastrointestinales </li></ul><ul><li>Afectación aguda del SNC (agitación y confusion) </li></ul><ul><li>Afectación tardía del SNC (ataxia, vértigo, coma) </li></ul>
    28. 28. <ul><li>Floxuridina </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Cáncer gastrointestinal avanzado, cáncer bucal, pancreático, hepático y biliar </li></ul><ul><li>Metastasis hepáticas </li></ul><ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Por vía IA: insuficiencia hepática y efectos secundarios del uso del cateter </li></ul><ul><li>Por vía IV: Mielodepresión, gastrointestinales, alteracíones cutáneas y alteraciones neurológicas precoces y tardías </li></ul>
    29. 29. <ul><li>Fludarabina </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Leucemia linfática crónica </li></ul><ul><li>Enfermedad de Hodgkin </li></ul><ul><li>Linfomas no hodgkinianos </li></ul><ul><li>Micosis fungoide </li></ul><ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Mielosupresión </li></ul><ul><li>Neurológicos por un mecanismo de desmielinización y las infecciones </li></ul>ANTIADENOSÍNICOS
    30. 30. <ul><li>Pentostatina </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Leucemia aguda linfoblástica de células T </li></ul><ul><li>Leucemia linfática crónica </li></ul><ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Alteraciones del SNC </li></ul><ul><li>Deterioro de la función renal </li></ul><ul><li>Conjuntivitis, inmunosupresión, náusea, vómito y elev. De trransaminasas </li></ul><ul><li>Tricoleucemia </li></ul><ul><li>Micosis fungoide </li></ul>
    31. 31. <ul><li>Cloro-desoxiadenosina </li></ul><ul><li>Indicaciones </li></ul><ul><li>Procesos malignos de bajo grado del tejido linfoide </li></ul><ul><li>Leucemía linfática crónica </li></ul><ul><li>Linfomas no hodgkinianos </li></ul><ul><li>Tricoleucemia </li></ul><ul><li>Toxicidad </li></ul><ul><li>Toxicidad hematológica y no hematológica mínima. </li></ul>
    32. 32. 2.- Agentes Alquilantes .- forman vínculos moleculares con los ácidos nucleicos y proteínas <ul><li>Clásicos </li></ul><ul><li>Ciclofosfamida </li></ul><ul><li>Ifosfamida </li></ul><ul><li>Melfalan </li></ul><ul><li>Clorambucil </li></ul><ul><li>Busulfan </li></ul><ul><li>Tiotepa </li></ul>
    33. 33. <ul><li>Nitrosureas </li></ul><ul><li>Carmustina </li></ul><ul><li>Lomustina </li></ul><ul><li>Semustina </li></ul><ul><li>Estreptozocina </li></ul><ul><li>Clorozocina </li></ul>
    34. 34. 3.- Alcaloides de las Plantas <ul><li>Alcaloides de la Vinca Fase M </li></ul><ul><li>Vincristina </li></ul><ul><li>Vinblastina </li></ul><ul><li>Vindesina </li></ul><ul><li>Vinorelbina </li></ul><ul><li>Epidofilotoxinas Fase G2 y M </li></ul><ul><li>Etopósido </li></ul><ul><li>Tenipósido </li></ul>
    35. 35. <ul><li>Alcaloides del Tejo inh. Despolimerizan microtúbulos </li></ul><ul><li>Paclitaxel </li></ul><ul><li>Docetaxel </li></ul><ul><li>Derivados de Campotecina inh. DNA - topoisomerasa I </li></ul><ul><li>Irinotecan </li></ul><ul><li>Topotecan </li></ul>
    36. 36. 4.- Antibióticos antitumorales .- inhiben DNA, daña el DNA y la síntesis de RNA <ul><li>Antraciclinas </li></ul><ul><li>Adriamicina </li></ul><ul><li>Daunorrubicina </li></ul><ul><li>Idarrubicina </li></ul><ul><li>Epirrubicina </li></ul><ul><li>Mitoxantrone </li></ul><ul><li>Otros </li></ul><ul><li>Mitomicina C </li></ul><ul><li>Bleomicina </li></ul><ul><li>Actinomicina D </li></ul>
    37. 37. 5.- Cisplatino y derivados .- forman puentes intracatenarios en el DNA <ul><li>Cisplatino </li></ul><ul><li>Carboplatino </li></ul>
    38. 38. 6.- Miscelánea <ul><li>Procarbacina </li></ul><ul><li>Dacarbacina </li></ul><ul><li>Hexametilmelamina </li></ul><ul><li>Hidroxiurea </li></ul><ul><li>L-Aspa r aginasa </li></ul>Forma radicales fijos Alquilante y antimetabolito Inh. síntesis de DNA
    39. 39. <ul><li>OTROS AGENTES </li></ul><ul><li>Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G- FEC) </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción </li></ul><ul><li>Producido normalmente por células mononucleares, células endoteliales, fibroblastos y neutrófilos. </li></ul><ul><li>Actuan en el control de los neutrófilos circulantes en sangre. </li></ul><ul><li>Mejora la neutropenia y reducen la infección en paciente con tumores sólidos que reciben terapia mielosupresora. </li></ul>
    40. 40. PRINCIPIOS PARA EL USO DE LA QUIMIOTERAPIA COMBINADA 1.- PROVEE MÁXIMA DESTRUCCIÓN CÉLULAR. 2.- PROVEE UN AMPLIO RANGO DE COBERTURA DE LÍNEAS CELULARES RESISTENTES EN UNA POBLACIÓN TUMORAL HETEROGÉNEA. 3.- PREVIENE O ENLENTECE EL DESARROLLO DE NUEVAS LÍNEAS RESISTENTES.
    41. 41. PARA COMBINAR DISTINTOS CITOSTÁTICOS SE TIENEN EN CUENTA LOS SIGUIENTES PRINCIPIOS: 1.- SE COVINAN DROGAS QUE SEAN ACTIVAS PERSE. 2.- A IGUAL EFECTIVIDAD, SE SELECCIONARAN LAS MENOS TÓXICAS. 3.- SE UTILIZARAN CON UNA DOSIS Y ESQUEMA ÓPTIMOS. 4.- SE ADMINISTRARAN A INTERVALOS EN LOS QUE SE HAYA RECUPERADO LA MÉDULA ÓSEA. 5.- LAS DROGAS DEBERAN TENER DISTINTO MECANISMO DE ACCIÓN.
    42. 42. CRITERIOS ESTANDAR DE LA RESPUESTA: * RESP. COMPLETA: -NO EVIDENCIA CLÍNICA, RADIOGRÁFICA Y SEROLÓGICA (4 SEMANAS) *RESP. PARCIAL: -REDUCCIÓN DE LA TUMORACIÓN EN UN 50% -RESP. RADIOLÓGICA O CLÍNICA DEL 100% *RESP. MINIMA: -REACCIÓN AL TX. MENOR DEL 50% VALORACIÓN DE LA RESPUESTA
    43. 43. RESISTENCIA A FÁRMACOS <ul><li>RESISTENCIA INTRÍNSSECA: </li></ul><ul><li>En ella el tumor puede ser insensible o poco sensible al tratamiento inicial </li></ul><ul><li>Directamente proporcional al núm. total de células tumorales presentes y a la tasa de mutaciones. </li></ul><ul><li>Se debe a obstáculos farmacológicos o propiedades inherentes a la célula tumoral: </li></ul>
    44. 44. <ul><li>Escasa incorporación del fármaco a la célula. </li></ul><ul><li>Poca activación o del metabolismo celular. </li></ul><ul><li>Escasa absorción, dosis inadecuada, esquema de tratamiento erróneo, interacción medicamentosa </li></ul><ul><li>Tumor en “santuarios farmacológicos” (encéfalo y testículos) </li></ul><ul><li>Gran carga tumoral </li></ul>
    45. 45. <ul><li>6. Células en fase G0 o G1 y que no entran en mitosis </li></ul><ul><li>7. Áreas de hipoxia dentro del tumor </li></ul><ul><li>para contrarrestar los defectos bk. como transporte, activación, cambios en la estructura se utiliza: DROGAS SINERGICAS </li></ul>
    46. 46. Resistencia multidroga o Pleiotrópica <ul><li>La p-glicoproteína o MDR1 es el producto de la expresión del gen MDR1, loc. en el C7 </li></ul><ul><li>función: bomba de reflujo en la eliminación de sustancias tóxicas del interior de la célula. </li></ul><ul><li>transportadora, dependiente de ATP </li></ul>
    47. 47. <ul><li>Difusión pasiva expulsadas a través </li></ul><ul><li>(drogas) del canal formado </li></ul><ul><li>por los doce dominios </li></ul><ul><li>transmembrana de </li></ul><ul><li>MDR-1 </li></ul><ul><li>Niveles elevados de MDR-1 en tejidos normales: </li></ul><ul><li>intestino - hígado </li></ul><ul><li>Riñón - placenta </li></ul><ul><li>Precursores hematopoyéticos CD34+ </li></ul>
    48. 48. <ul><li>EXTRACELLULAR INTRACELLULAR </li></ul>ATP PGP 170 ATP Drug Drug Plasma Membrane Drug resistance
    49. 49. <ul><li>Agentes que revierten la acción del MDR1: </li></ul><ul><li>Antagonistas del calcio </li></ul><ul><li>Inh. de la calmodulina </li></ul>
    50. 50. <ul><li>Resistencia adquirida: </li></ul><ul><li>Recaídas después de un tratamiento exitoso. </li></ul><ul><li>El nuevo crecimiento se debe a un proceso en donde las células más capaces sobreviven. </li></ul><ul><li>Tumor recurrente se observan células refractarias al esquema terapéutico original. </li></ul>
    51. 51. <ul><li>Frec. relacionada con: </li></ul><ul><li>El grado de aneuploidia </li></ul><ul><li>Inestabilidad genómica </li></ul><ul><li>3. Otros </li></ul><ul><li>Número de células tumorales = 1x104 a 1x106 </li></ul><ul><li>CELULAS RESISTENTES </li></ul>
    52. 52. Mecanismos de desarrollo de resistencia a fármacos <ul><li>de la captación del fármaco: decremento del metabolismo enzimático. </li></ul><ul><li>Mayor expulsión del medicamento: acción de la lipoproteína. </li></ul><ul><li>Inactivación del agente por vía enzimática: a través de la transferasa de glutatión S que inactiva al platino. </li></ul>
    53. 53. <ul><li>4. Menor activación del fármaco: 5-FU requiere act. enzimática; si no ocurre se pierde la eficacia. </li></ul><ul><li>5. Cambios cuantitativos de la enzima blanco o receptor: </li></ul><ul><li>de la enzima o receptor blanco (metotrexato) </li></ul><ul><li>de la proteína blanco (inh. de la topoisomerasa II) </li></ul><ul><li>6. Amplificación de genes: resistencia a los antimetabolitos (metotrexato) </li></ul>
    54. 54. Uso paliativo de la Quimioterapia <ul><li>Decisión difícil. </li></ul><ul><li>En relación con la sensibilidad del tumor </li></ul><ul><li>Factor importante: calidad de vida en particular en los pacientes considerados incurable. </li></ul>
    55. 55. <ul><li>En otras ocasiones el tto. se enfoca: </li></ul><ul><li>en ensayar nuevos fármacos e investigar la insensibilidad. </li></ul><ul><li>Difícil de decidir el inicio de una terapia en pacientes con pronóstico incierto; entonces se evalúa el nivel funcional: </li></ul><ul><li>Escalas de Karnofsky </li></ul><ul><li>Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) </li></ul>
    56. 56. <ul><li>Es importante el tipo de tumor ya que: </li></ul><ul><li>se puede paliar perfectamente a los paciente incluso con nivel funcional comprometido. </li></ul><ul><li>Ej. Ca. de células pequeñas del pulmón. </li></ul>
    57. 57. Mucositis Nausea/vomiting Diarrhea Cystitis Sterility Myalgia Neuropathy Alopecia Pulmonary fibrosis Cardiotoxicity Local reaction Renal failure Myelosuppression Phlebitis TOXICIDAD
    58. 58. TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA <ul><li>Efectos locales y dermicos </li></ul><ul><li>Alopecia que puede ser reversible </li></ul><ul><li>Fotosensibilidad (5-Fluoracilo) </li></ul><ul><li>Flebitis </li></ul><ul><li>lesiones vesicantes (alcaloides de la vinca) </li></ul>
    59. 59. <ul><li>Mielosupresion </li></ul><ul><li>Las drogas mas mielotóxicas son los agentes alquilantes </li></ul><ul><li>Los efectos pueden ser acumulativos y en algunos casos irreversibles </li></ul><ul><li>Con la aparición de factores estimulantes de colonias, la morbimortalidad ha disminuido </li></ul>
    60. 60. <ul><li>Infecciones </li></ul><ul><li>Relacionadas con integridad de barreras infecciosas como mucosa y piel </li></ul><ul><li>Deben tratarse con antibióticos de amplio espectro hasta el cese de fiebre y recuperación de cifras hematológicas </li></ul><ul><li>Cardiotoxicidad </li></ul><ul><li>Las drogas mas cardiotóxicas son la adriamicina y sus derivados </li></ul><ul><li>Los efectos pueden ser acumulativos y se presenta como insuficiencia cardiaca </li></ul>
    61. 61. <ul><li>Toxicidad pulmonar </li></ul><ul><li>El daño es debido a neumonitis crónica que conlleva a una fibrosis pulmonar </li></ul><ul><li>Las drogas mas características son la bleomicina, mitimicina C y metotrexate </li></ul><ul><li>Se ha demostrado que el uso de corticoesteroides alivia parcialmente los síntomas </li></ul>
    62. 62. <ul><li>Toxicidad hepatica </li></ul><ul><li>Las disfunciones hepáticas se manifiestan por alteraciones enzimaticas </li></ul><ul><li>Patologías como colangitis, necrosis hepatica y enfermedad veno-oclusiva </li></ul><ul><li>Las drogas hepatóxicas son el metrotexate, nitrosureas y 6-mercaptopurina </li></ul>
    63. 63. <ul><li>Toxicidad gastrointestinal </li></ul><ul><li>Estomatitis: ocasionadas por uso de antimetabolitos, debe tratarse con antisépticos </li></ul><ul><li>Náusea y Vómito: los mas emetizante son el ciplastino, dacarbacina y actinomicina </li></ul><ul><li>Diarrea: asociado a la combionacion de 5-fluoracilo con leucovorin, tratamiento conantidiarreicos como loperamida </li></ul><ul><li>Estreñimiento: ocasionados por los alcaloides de la vinca pudiendo causar íleo paralítico </li></ul>
    64. 64. <ul><li>Reacciones alergicas </li></ul><ul><li>El metrotexate y la bleomicina pueden causar anafilaxia, reacciones cutáneas, fiebre y fibrosis pulmonar </li></ul><ul><li>Cistitis </li></ul><ul><li>La ifosfamida y ciclofosfamida pueden ser hemorrágicas al causar cistitis </li></ul><ul><li>Se previene con hidratación, diuresis forzada y el tratamiento consiste en lavados de vejiga con suero salina </li></ul>

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