Etiologia Del Cancer

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    1. 1. ETIOLOGIA DEL CANCER García Fajardo Adriana Gómez Mendoza Gertrudis del Pilar Guevara Gutiérrez Cesar Augusto Valle Chantack Ruben
    2. 2. ETIOLOGIA DEL CANCER VIRUS RNA
    3. 3. INTRODUCCION <ul><li>1:7 cánceres humanos son producidos por infecciones viricas. </li></ul><ul><li>80% secuela de infección de DNA virus: virus hepatitis B y VPH. </li></ul><ul><li>RETROVIRIDAE: </li></ul><ul><li>FLAVIVIRUS: cirrosis y CHC </li></ul><ul><li>Oncovirinae </li></ul><ul><li>Spumavirinae </li></ul><ul><li>Lentivirinae </li></ul>HTLV-I HTLV-II Virus tumorales de tipo de C de mamiferos Virus de la leucemia Sarcoma aviar HIV
    4. 4. GENETICA DE LOS RETROVIRUS: ACCESO SELECTIVO A LOS GENES QUE CONTROLAN EL CRECIMIENTO CELULAR <ul><li>Genoma de RNA que se replica a traves de un intermediario de DNA. </li></ul>RNA Monocatenario DNA Bicatenario Transcriptasa Inversa HUESPED Integración PROVIRUS
    5. 5. MECANISMO DE ONCOGÉNESIS <ul><li>Dos tipos de mecanismos transformadores: </li></ul><ul><li>Transformación aguda: RSV </li></ul><ul><li>Transformación lenta: HTLV-I y leucosis aviar. </li></ul>*Los retrovirus transformadores no son citopáticos. Los viriones infecciosos producen un solo provirus: PSEUDODIPLOIDIA
    6. 6. La inserción genómica estable favorece los tres principales mecanismos que utilizan los retrovirus para participar en el proceso de malformación maligna:
    7. 7. <ul><li>CAPTURA DE PROTOONCOGENES Los retrovirus con capacidad de transformación aguda incorporan y transfieren o transducen dentro de la célula, material genético celular. </li></ul><ul><li>MUTAGENESIS POR INSERCION Alteración de la cis de la expresión de genes celulares. </li></ul><ul><li>Los productos proteícos víricos median la actividad transformadora en trans por su acción sobre genes distantes </li></ul>
    8. 8. <ul><li>RETROVIRUS TRANSDUCTORES (CON CAPACIDAD DE TRANSFORMACION AGUDA) </li></ul><ul><li>Virus del sarcoma de Rous </li></ul><ul><li>único retrovirus con capacidad de replicación autónoma y portador de oncogenes competentes </li></ul><ul><li>PROTOONCOGENES: regulan el crecimiento y desarrollo de la célula. </li></ul><ul><li>*RSV (v-src) </li></ul>
    9. 9. <ul><li>Captura de genes por retrovirus transductores </li></ul><ul><li>Los v-oncs retrovíricos: </li></ul><ul><li>son indispensables para la replicación del virus. </li></ul><ul><li>Los retrovirus proporcionan acceso a los genes. </li></ul><ul><li>La transducción retrovirica es un mecanismo por el cual se producen cambios oncogénicos en los protooncogenes. </li></ul>
    10. 10. <ul><li>70 protooncogenes </li></ul>ONCOGENES productos oncoproteicos Actúan Carácter dominate GENES ONCOSUPRESORES Carácter recesivo
    11. 11. PROTOONCOGENES Codifican Factores de crecimiento Proteína quinasas Reguladores de transcripción Proteínas transmisoras de señales
    12. 12. Mecanismo de la transducción Formas aberrantes RETROVIRUS Genes celulares PIRATERIA MOLECULAR ACCIDENTAL fenotipo maligno dominante CELULA
    13. 13. Tasas de mutación del virus de RNA La transferencia de secuencias celulares del genoma huésped al genoma de un virus de RNA tiene consecuencias graves. Las tasas de mutación puntual de los virus RNA son mayores un millón de veces aprox. que las del DNA celular. Los org eucariotes y virus DNA han adquirido mayor fidelidad de copiado para evitar errores catastróficos.
    14. 14. RETROVIRUS ACTIVADORES EN CIS (TRANSFORMANTES LENTOS): MUTAGENESIS POR INSERCION <ul><li>La inserción genómica de un PROVIRUS: </li></ul><ul><li>carcinogénica </li></ul><ul><li>originar actividad aberrante de los genes celulares adyacentes. </li></ul>
    15. 15. Capacidad oncogenica PROTOONCOGENES RETROVIRUS <ul><li>Proceso mas comun de transformacion en la naturaleza. </li></ul><ul><li>Los retrovirus son llamados: </li></ul><ul><li>VIRUS TUMORALES CRONICOS O </li></ul><ul><li>DE ACCION LENTA </li></ul><ul><li>Se caracterizan por largos períodos de latencia entre la infección y la carcinogénesis. </li></ul>Activan
    16. 16. RETROVIRUS ACTIVADORES HUMANOS EN TRANS <ul><li>HTLV-I aislado en un paciente con Leucemia de células T de adulto (ATL) </li></ul><ul><li>Posible etiología infecciosa </li></ul><ul><li>Demostrando seropositividad en un 100% </li></ul><ul><li>Transmisión: </li></ul><ul><li>uso de jeringuillas </li></ul><ul><li>lactancia </li></ul><ul><li>transmisión sexual del hombre a la mujer </li></ul><ul><li>* El riesgo no se relaciona con factores ambientales de las zonas endemicas. </li></ul>
    17. 17. Ciclo de vida del HTLV-I y leucemogénesis <ul><li>HTLV-I: </li></ul><ul><li>Estructura genética compleja. </li></ul><ul><li>No codifica oncogenes derivados del huesped. </li></ul><ul><li>Codifica factores transactivos no presentes en los viriones. </li></ul><ul><li>Trópico para los linfocitos TCD4+. </li></ul><ul><li>Induce la formación de sincitios en cultivos de cel T. </li></ul><ul><li>Se asocia a neuropatologías. </li></ul>
    18. 18. <ul><li>Presenta mecanismos de transmisión similares al HIV. </li></ul><ul><li>No se asocia a una marcada deficiencia inmunocelular. </li></ul><ul><li>El virus utiliza un receptor no identificado y distinto al CD4 para penetrar en las células. </li></ul>HTLV-I:
    19. 19. <ul><li>Lentivirus: </li></ul><ul><li>Se duplican a niveles muy altos dentro de los huéspedes. </li></ul><ul><li>Evitan los sistemas inmunes. </li></ul><ul><li>Infectan linfocitos y macrófagos. </li></ul><ul><li>Son citopaticos o degenerativos que transformantes para las células diana. </li></ul>
    20. 20. <ul><li>Producción diaria media 10 10 viriones. </li></ul><ul><li>Tiempo de generación vírica de 2,6 días. </li></ul><ul><li>Las mutaciones puntuales pueden ocurrir una o más veces al día en una persona infectada. </li></ul><ul><li>Variabilidad genética es dentro de un mismo paciente como en distintos pacientes y regiones geográficas. </li></ul>HIV-I:
    21. 21. HTLV-I: Transmisión acelular Eficiencia de transmisión endémica <ul><li>Transmisión a traves de la placenta: </li></ul><ul><li>HIV 30% : HTLV-I 1% </li></ul><ul><li>Transmisión postnatal: </li></ul><ul><li>Leche materna. </li></ul><ul><li>Transmisión sexual: </li></ul><ul><li>Semen. </li></ul>
    22. 22. HTLV-I: Defensas inmunes Evación ESTADO LATENTE Duplicación del Provirus Favorece la amplificación acelerada de cel que contienen DNA provirico Carga de viriones Carga virica con la edad
    23. 23. HTLV-I: <ul><li>En algunos casos el proceso da a lugar una leucemia. </li></ul><ul><li>Estado de PORTADOR ASINTÓMATICO. </li></ul><ul><li>La ATL afecta 1-4% de los individuos infectados. </li></ul><ul><li>Período de incubación de 20-30 años. </li></ul>
    24. 24. Modelos de transformación por el HTLV-I 2 ORF gag pol env Tax Rex <ul><li>Acumulación citoplasmatica de mARNs. </li></ul><ul><li>Inhibe a sí mismo y a Tax. </li></ul><ul><li>Importante para la latencia. </li></ul>
    25. 25. <ul><li>Transactiva a promotores celulares. </li></ul><ul><li>Estimulación de replicación autoclonal. </li></ul><ul><li>Transactiva la expresión de gran numero de genes: </li></ul><ul><li>IL-2 </li></ul><ul><li>GM-CSF </li></ul><ul><li>Protooncogenes c-fos y c-sis </li></ul><ul><li>HLA I </li></ul><ul><li>vimentina </li></ul><ul><li>TNF </li></ul>Tax:
    26. 26. <ul><li>Inhibe la expresión DNA polimerasa  </li></ul><ul><li>Ruta de transmisión de señales Jak-Stat. </li></ul><ul><li>Estimulación mitógenica por las proteínas de los viriones. </li></ul>
    27. 27. Caracterísitcas clínicas, diagnóstico y tratamiendo de las ALT <ul><li>Infiltración a diversos órganos: </li></ul><ul><li>Supervivencia media: meses </li></ul><ul><li>Edad media de afectación: 58 años </li></ul><ul><li>Hombre:mujer 1,4:1 </li></ul><ul><li>Predomina linfoma de cel T leucémico o no hodkiniano. </li></ul><ul><li>Ganglios linfaticos </li></ul><ul><li>Hígado </li></ul><ul><li>Bazo </li></ul><ul><li>Piel </li></ul><ul><li>Pulmones </li></ul>
    28. 28. <ul><li>Estadios: </li></ul><ul><li>Diagnostico Diferencial: </li></ul><ul><li>Tratamiento: </li></ul><ul><li>Agudo </li></ul><ul><li>Crónico </li></ul><ul><li>Ardiente </li></ul><ul><li>Linfomatoso </li></ul>HIPERCALCEMIA <ul><li>Micosis fungoide </li></ul><ul><li>Sx de Sezary </li></ul><ul><li>Enfermedad de Hodking </li></ul><ul><li>Leucemia Linfocitica crónica de cel T </li></ul><ul><li>Zidovudina </li></ul><ul><li>Interferon  . </li></ul>
    29. 29. HTLV-II: <ul><li>Emparentado con el HTLV-I. </li></ul><ul><li>Trópico para el grupo CD8+. </li></ul><ul><li>No hay relación con enfermedad humana. </li></ul>
    30. 30. ETIOLOGIA DEL CANCER VIRUS DNA
    31. 31. Virus relacionados <ul><li>Hepadnavirus (HBV) </li></ul><ul><li>Papilomavirus (HPV) </li></ul><ul><li>Virus de Epstein Barr (EPV) </li></ul>
    32. 32. Virus humanos con propiedaes oncogénicas Trastornos genéticos, radiación solar inmunosupresión Cáncer de piel HPV 5, 8, 17 Tabaco Cánceres anogenitales y cánceres de vías respiratorias sup. HPV 16, 18, 33, 39 Papilomavirus Infección por HIV Sarcoma de Kaposi Linfoma de cav. corporal HHV 8 Malaria Inmunodef. Nitrosaminas Linfoma de Burkit Linfoma inmunoblastico Carcinoma nasofaríngeo Enf. De Hodgkin EBV Herpes virus - CHC HCV Hepatotropicos Aflatoxina, alcohol, tabaco CHC HBV Hepadnavirus Cofactores Tumor Humano Tipo Familia
    33. 33. Hepadnavirus Virus de la Hepatitis B crónica Infección crónica con BHV: 100 veces mas riesgo de Carcinoma Hepatocelular (CHC)
    34. 34. Hepadnavirus <ul><li>Infecciones por HBV </li></ul><ul><ul><li>95% remiten espontáneamente </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Desaparece el virus del hígado y sangre </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inmunidad duradera </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>5% no remite </li></ul></ul><ul><ul><li>Infección hepática persistente </li></ul></ul><ul><ul><li>Viremia </li></ul></ul>Mas riesgo de CHC
    35. 35. El daño a los hepatocitos Es por las respuestas inmunes del huésped Desencadenadas por el reconocimiento de los antigenos víricos presente en la superficie de las células infectadas Hepadnavirus
    36. 36. Lesiones hepatocelulares Clave en patogénesis de CHC Desencadenan RESPUESTA PROLIFERATIVA Hepadnavirus Requisito para la carcinogenesis Aumenta la probabilidad de errores durante la replicación Perdida de control normal de crecimiento celular
    37. 37. Virus de mamíferos Región codificadora adicional (ORF X) Codifica una pequeña proteína reguladora (proteína x) En ratones transgénicos Células con expresión de ORF X la frecuencia de CHC es mayor Hepadnavirus Estudios... Necesita cambios genéticos para la perdida del control normal de crecimiento El CHC aparecía hasta la edad adulta
    38. 38. ORF codifica una pequeña proteína reguladora (proteína x) Se une al producto del gen oncosupresor p53 e inactivarlo (NO CONFIRMADO) Parece estimular rutas de transducción de señales Activador nuclear de la transcripción Hepadnavirus Estudios...
    39. 39. Papilomavirus <ul><li>Presente en muchas especies </li></ul><ul><li>Virus DNA </li></ul><ul><li>77 tipos de HPV </li></ul><ul><li>Son muy específicos </li></ul><ul><li>Inducen tumores epiteliales y fibroepitetiales de cel escamosas </li></ul>
    40. 40. HPV tiene un tropismo específico por las células escamosas epiteliales y solamente estas células les permiten desarrollar todo su ciclo productivo Papilomavirus Estrato basal Membrana basal Estrato superficial Estrato intermedia Estrato parabasal
    41. 41. HPV tiene un tropismo específico por las células escamosas epiteliales y solamente estas células les permiten desarrollar todo su ciclo productivo Papilomavirus Células básales Únicas capaces de soportar la síntesis de DNA celular y sufrir división El virus tiene que infectar a las células basales Lesión persista
    42. 42. GENOMA DE HPV Papilomavirus <ul><li>Región temprana (E) </li></ul><ul><li>Codifica proteínas víricas </li></ul><ul><li>Regulación de la trascripción </li></ul><ul><li>Transformación celular </li></ul><ul><li>Región tardía (L) </li></ul><ul><li>Codifica proteínas de la cápsida vírica </li></ul>
    43. 43. Estudios de la capacidad transformadora de HPV se centran en el 16 y 18 (relacionado con el CA CU) Papilomavirus Expresión simultanea de E6 y E7 Inmortalización de cel humanas (queratinocitos humanos) que son los huéspedes normales de HPV
    44. 44. HPV asociado a lesiones que pueden progresar a Cáncer Papilomavirus EV: Epidermodisplasia verruciforme - NO CANCER Verrugas genitales Papilomas faringeos Displasias bajo riesgo HPV 6, 11 de bajo riesgo Tabaco Cánceres anogenitales HPV 16, 18, 31, 33 - Cáncer de piel en pacientes con EV o inmunosuprimidos HPV 5, 8 Otros factores Cánceres HPV
    45. 45. Primeras evidencias de que los HPVs estaban relacionados con CA procedierón de estudios en paciente con Epidermodisplasia verruciforme (EV) Papilomavirus Desarrollaban múltiples cánceres de piel Se relacionaba con: Deterioro de la inmunidad celular Zonas expuestas al sol HPV 5 y 8
    46. 46. Verrugas genitales Condiloma acuminata (CAc) Lesiones intraepiteliales escamosas (SIL) Papilomavirus Los genomas de estos están en el 90% del CAc La conversión a Carcinoma de cel escamosas es rara HPV 6 y 11
    47. 47. La mayoría de los carcinomas cervicales y otros carcinomas del tracto genital son negativos a HPV 6 y 11 Papilomavirus
    48. 48. Carcinoma cervical Papilomavirus Demostró cambios morfológicos en el frotis vaginal En donde se diagnostico la célula característica COILOCITO HPV Promiscuidad sexual Inicio precoz de actividad sexual Mala higiene
    49. 49. La biopsia muestra un epitelio escamoso con presencia de coilocitos con nucleos irregulares (encuadre).
    50. 50. HPV DE BAJO RIESGO 6 y 11 Verrugas venereas Papilomavirus HPV DE ALTO RIESGO 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56 Lesiones intraepiteliales escamosas (NIC y NIP) Carcinona de cervix
    51. 51. Papilomavirus
    52. 52. Papilomavirus Existen alrededor de 20 HPV relacionados con CA Cervical HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 Se relacionan con el 90% de los NIC de grado alto y CA (1) HPV 16 es el tipo más frecuente en el CA invasivo y NIC 2 y 3 (1) BEREK JONATHAN, GINECOLOGIA DE NOVAK 13° ED. 2004 PAG:390
    53. 53. Papilomavirus Los genes E6 y E7 se expresan siempre en los cánceres cervicales positivos para HPV Alteración en los genes E1 y E2 que inhiben la expresión de los genes E6 Y E7 Aumenta la expresión de E6 Y E7 Aumenta la capacidad de inmortalización de genoma vírico
    54. 54. Papilomavirus Las proteínas E6 y E7 son oncoproteinas que contribuyen a transformación celular por unión a proteínas reguladoras p53 y pRB (oncosupresor del retinoblastoma) Inmortalización eficiente de queratinocitos Inestabilidad cromosomica de las células Degradación del p53 por proteolisis ubiquitina
    55. 55. Papilomavirus Los modelos animales indican que es probable que un carcinoma de cualquier epitelio escamoso o un epitelio que sufra metaplasia escamosa sean candidatos a su relación con HPV
    56. 56. Virus de Epstein Barr (EBV) <ul><li>Se descubrio en micrografias de cel de Linfoma de Burkitt (LB) </li></ul><ul><li>Linfoma inmunoblastico </li></ul><ul><li>Carcinoma nasofaríngeo </li></ul><ul><li>Enf. De Hodgkin </li></ul>
    57. 57. La infección primaria por EBV Inicia en el epitelio orofaríngeo (mononucleosis) Pasa a Linfocitos B Y expresan proteinas de membrana (EBNAS y LMPs) Proliferacion Mutaciones Aumentar la expresión de de genes NFkB, c-myc , RAG Evitar la apotosis Activación c-myc Causa más descontrol de crecimiento Mayor malignidad Alteración en células T CD8 células T CD8 Restringe el crecimiento LATENCIA
    58. 58. Virus de Epstein Barr
    59. 59. En África la elevada predisposición de LB por EBV parece deberse a la MALARIA Estimula la proliferación de cel B Deprime la función citotóxica de la cel T Virus de Epstein Barr
    60. 60. ETIOLOGIA DEL CANCER FACTORES QUIMICOS
    61. 61. Origen químico de cánceres humanos <ul><li>Elevadas tasas asociadas a ciertas profesiones </li></ul><ul><li>Relación con consumo de tabaco </li></ul><ul><li>Variación en grupos étnicos migrantes </li></ul>EVIDENCIAS:
    62. 62. Cánceres humanos Conducta personal y cultural Susceptibilidad genética del individuo + Carcinógenos químicos: <ul><li>Especificidad por órganos </li></ul><ul><li>Actúan contra cél. epiteliales </li></ul><ul><li>La mayoría son genotóxicos </li></ul>
    63. 63. Factores Químicos <ul><li>Daño en DNA </li></ul>Directo por exposición Indirecto por activación de rutas mutagénicas endógenas Tumores químicamente inducidos Origen clonal Producidos por acumulación de cambios genéticos Célula normal Lesión premaligna Carcinoma
    64. 64. <ul><li>Modifican riesgo de cáncer inducido quimicamente </li></ul>Exposición acumulada a factores genotóxicos y carcinógenos diversos (virus, radiación) Combinación con promotores
    65. 65. Naturaleza de los carcinógenos químicos <ul><li>Genotóxicos </li></ul><ul><li>No genotóxicos </li></ul><ul><li>Ambos </li></ul>Carcinógenos
    66. 66. 1.-Carcinógenos químicos genotóxicos <ul><li>Forman aductos covalentes con macromoléculas y DNA en núcleo y mitocondrias </li></ul>Transfieren grupos alquilo simples o complejos (arilo) a lugares específicos de las bases de DNA
    67. 67. Carcinógenos químicos genotóxicos <ul><li>Compuestos N-nitrosos </li></ul><ul><li>Epóxidos alifáticos </li></ul><ul><li>Aflatoxinas </li></ul><ul><li>Mostazas </li></ul><ul><li>Hidrocarburos aromáticos policíclicos </li></ul><ul><li>Productos de la combustión </li></ul>
    68. 68. <ul><li>Sus interacciones con el DNA no son aleatorias y reaccionan selectivamente con purinas o pirimidinas </li></ul>Carcinógenos químicos genotóxicos Tendencia hacia sitios específicos debido a: -Secuencia de nucleótidos -Célula huésped -Procesos de reparación Desapareamientos de bases Deleciones Rotura de cromosomas
    69. 69. <ul><li>Pesticidas </li></ul><ul><li>Herbicidas </li></ul>2.-Carcinógenos químicos no genotóxicos Exposiciones prolongadas a dosis elevadas Muerte celular tóxica e hiperplasia regenerativa Inducción de mecanismos mutagénicos endógenos Efectos hormonales Modificadores de agentes genotóxicos Relacionados con:
    70. 70. Polimorfismo genético de rutas metabólicas Modificaciones por: dieta, hormonas y otras exposiciones Activación y degradación de carcinógenos y procarcinógenos Determinantes de susceptibilidad al cáncer
    71. 71. Mutaciones en una sola célula Expansión mediante promotores tumorales Formación de células premalignas Carcinogénesis
    72. 72. <ul><li>Promoción tumoral </li></ul>EXÓGENA Humo de tabaco Infecciones víricas ENDÓGENA Estimulación por hormonas Estimulación por sales biliares Nuevos cambios fenotípicos en secuencia y multifocales
    73. 73. Promotores tumorales <ul><li>La mayoría no son genotóxicos </li></ul><ul><li>Específicos de tejido </li></ul>Contribuyen a especificidad por el órgano diana La respuesta de las células iniciadas es diferente a la de las células normales Crecimiento selectivo de poblaciones iniciadas
    74. 74. Protección contra carcinógenos químicos <ul><li>Reparación del DNA </li></ul><ul><li>Genes oncosupresores </li></ul><ul><li>Factor de crecimiento B transformante </li></ul>
    75. 75. Reparación del DNA <ul><li>Su papel se confirmó gracias a observaciones en xeroderma pigmentosum (en el cual es defectuosa) </li></ul><ul><li>Suele conllevar la eliminación de aductos DNA-carcinógeno o fotoproductos de la radiación UV </li></ul>
    76. 76. Genes oncosupresores <ul><li>Objetivos directos de carcinógenos </li></ul>Alteraciones espontáneas durante progresión premaligna Es mas probable la inactivación de un gen oncosupresor que la activación de un oncogén, ya que este último caso requiere cambios específicos en sitios concretos.
    77. 77. Factor de crecimiento B transformante <ul><li>Péptido inhibidor del crecimiento </li></ul>Alterado a medida que se produce progresión premaligna. <ul><li>Pérdida de expresión </li></ul><ul><li>Inactivación del precursor </li></ul><ul><li>Menor capacidad de respuesta de las células </li></ul>El direccionamiento de TGF-B a glándula mamaria y piel induce marcada inhibición tumoral.
    78. 78. Adenocarcinoma Aminas heterocíclicas Colon Adenocarcinoma Alimentos ahumados, salados y adobados Tracto gastrointes-tinal Cáncer de cél. escamosas Humo del tabaco, bebidas alcohólicas Esófago Humo del tabaco, bebidas alcohólicas, compuestos de níquel Cavidad oral adenocarcinoma y cáncer de cél. escamosas Humo de tabaco, silicio, benzo(a) pireno, hollín, gas mostaza Pulmón Tipo de tumor Carcinógeno Químico Órgano afectado
    79. 79. Leucemia Benceno, humo de tabaco, óxido de etileno, agentes antineoplásicos Médula ósea Cáncer de cél escamosas, cáncer de cél. basales Arsénico, benzo(a) pireno, brea, alquitrán de hulla, hollín Piel Adenocarcinoma Cadmio Próstata Cáncer de células transicionales Humo de tabaco, 4-aminobifenilo, bencidina, 2-naftilamina Vejiga Cáncer de cél. renales Humo de tabaco Riñón Carcinoma hepatocelular Aflatoxinas, cloruro de vinilo, bebidas alcohólicas, humo de tabaco Hígado
    80. 80. <ul><li>Tabaquismo: aductos en pulmón, cuello uterino y laringe. </li></ul><ul><li>Micronúcleos </li></ul><ul><li>Conversiones G T en p53 </li></ul><ul><li>Mutaciones hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa </li></ul>
    81. 81. N-nitrosaminas en la dieta Activación metabólica por CYP2E1, CYP2A6 y CYP2D6 O-alquil-desoxiguanina-DNA alquiltransferasa (reparadora de DNA) Aductos DNA en órganos diana Aldehidos y alquilantes quimioterapeúticos Inhiben Cánceres de estómago y esófago
    82. 82. Epidemiologia molecular Estima el riesgo de cáncer basándose en exposiciones individuales y susceptibilidad genética al cáncer La identificación de marcadores intermedios de daño al DNA pueden permitir una intervención precoz.
    83. 83. Medición de aductos carcinógeno-macromolécula <ul><li>Justificada debido a la relación entre niveles de aductos y mutagenicidad. </li></ul>Aductos carcinógeno-DNA reflejan la combinación de exposición y fenotipo de susceptibilidad. Identificación: P/cromatografia de nucleótidos Inmunohistoquímica Espectroscopía fluorescente
    84. 84. <ul><li>Fig 9-3 </li></ul>
    85. 85. Evaluación de susceptibilidad genética <ul><li>Admón. de fármacos sonda y medición de metabolitos </li></ul><ul><li>Ensayos de DNA: </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Técnica Southern </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>PCR </li></ul></ul></ul></ul></ul>La capacidad de reparación de DNA disminuye con la edad Aumento en translocaciones bcl-2
    86. 86. <ul><li>La exposición a mutágenos puede ocasionar un reducido numero de mutaciones que no son aleatorias. </li></ul><ul><li>Modelos de mutagénesis no aleatoria </li></ul>Espectro de mutaciones Sustitución G:C BPDE Deleciones Radiación ionizante Fotoproductos pirimidina-pirimidona Ciclobutano Luz UV Efecto causado Mutagénico
    87. 87. Aflatoxinas y Cáncer de hígado <ul><li>Paradigma para la la prevención de la carcinogénesis </li></ul><ul><li>Principales causas de cáncer hepático: </li></ul><ul><li>Infección por hepatitis B </li></ul><ul><li>Aflatoxinas </li></ul><ul><li>Abuso de alcohol </li></ul>
    88. 88. <ul><li>Producidas por Aspergillus flavus y A. parasiticus </li></ul>Aflatoxinas y Cáncer de hígado Mohos contaminantes del maíz, cacahuate, sorgo y arroz Las aflatoxinas son 4: B1, B2, G1 y G2. La B1 es la que mayor carcinogenicidad tiene. El riesgo de carcinoma hepatocelular se relaciona con el grado de contaminación en regiones geográficas
    89. 89. Variación individual referente a la activación de aflatoxina B1 citocromo CYP3A4 Metabolito activo Expuestos a aflatoxinas: 3.4 Aflatoxinas + Ag Superficie Hepatitis B: 59.4 Puede degradarse por glutation S-transferasa Aflatoxina Riesgo relativo de cáncer hepático
    90. 90. Mutación inducida por aflatoxinas <ul><li>G:C T:A </li></ul>Mutaciones de p53 en cáncer hepático en regiones endémicas de aflatoxina. Prevención de cáncer hepático: 1)Vacunación contra hepatitis B 2)Eliminación de aflatoxinas 3)Quimioprofilaxis con oltripaz ( Activa glutation S-transferasa e inhibe CYP3A4)
    91. 92. ETIOLOGIA DEL CANCER FACTORES FISICOS
    92. 93. Introducción 3 Agentes físicos Inducción del cáncer <ul><li>RADIACIÓN IONIZANTES </li></ul><ul><li>RADIACIÓN UV </li></ul><ul><li>FIBRAS MINERALES </li></ul>Producción de forma natural Fabrican o potencian por el ser humano ó
    93. 94. Radiación Ionizante <ul><li>CARACTERISTICAS </li></ul><ul><li>Liberación local de grandes cantidades de energía que rompen fuertes enlaces químicos. </li></ul><ul><li>Clasificación: </li></ul>Particulada Electromagnética Ionización directa Produce electrones de Retroceso, partículas  y Fragmentos + pesados que Producen ionización.
    94. 95. <ul><li>CARACTERISTICAS </li></ul><ul><li>La dosis de radiación se expresa en Gy </li></ul><ul><li>(energía absorbida x unidad de masa tejido) </li></ul><ul><li>De acuerdo a la calidad de la radiación se divide en: </li></ul><ul><ul><li>Baja LET : rayos X </li></ul></ul><ul><ul><li>Alta LET : partículas  </li></ul></ul>Mayor eficacia biológica Radiación ionizante
    95. 96. <ul><li>Radiación más eficaz biológicamente: </li></ul><ul><li>LET de aprox. 100KeV/ µm. </li></ul><ul><li>Separación promedio entre los acontecimientos </li></ul><ul><li> de ionización .2nm </li></ul><ul><li>Roturas de doble hebra muy eficaz </li></ul>Figura 10.1 Radiación ionizante
    96. 97. Dosis de radiación a la que esta expuesta la población humana Radiación ionizante
    97. 98. <ul><li>RADON </li></ul><ul><li>Gas radiactivo natural que emana de la tierra </li></ul><ul><li>Fuente principal: hogar </li></ul><ul><li>Su degradación a polonio (218-214) conlleva riesgo de cáncer de pulmón . </li></ul>Radiación ionizante
    98. 99. Cánceres inducidos por radiación Radiación ionizante Cáncer de mama Radioterapia por mastitis posparto Cáncer de tiroides Niños irradiados Leucemias y T. Sólidos Bomba atómica Cáncer de hígado Material de contraste thorotrast Tumores óseos Pintores de diales Cáncer de pulmón Mineros de uranio Cáncer de piel Pioneros rayos X
    99. 100. Sensibilidad de los diferentes tejidos <ul><li>La sensibilidad varia ampliamente; pero todos parecen tener algún riesgo. </li></ul><ul><li>No hay relación obvia entre la susceptibilidad natural y la sensibilidad del cáncer inducido por radiación . </li></ul>Radiación ionizante
    100. 101. Período de latencia <ul><li>Radiación aparición del tumor </li></ul><ul><li>Leucemia: corto (5-7años) </li></ul><ul><li>Tumores sólidos: largo </li></ul><ul><li>Aparecen a la edad que se observan los tumores naturales. </li></ul>El período de latencia es mayor, cuando la exposición es precoz Intervalo Radiación ionizante
    101. 102. Estimación de riesgo <ul><li>Dosis bajas en la industria nuclear </li></ul>
    102. 103. Factores Genéticos <ul><li>Relación no demostrada claramente, pero existen pruebas sugestivas </li></ul>Susceptibilidad relacionada con expresión mas que con iniciación
    103. 104. Edad y Sexo <ul><li>Riesgo mayor si la exposición se produce a edades mas tempranas </li></ul><ul><li>Cáncer de mama </li></ul><ul><li>Pulmón </li></ul><ul><li>Estómago </li></ul><ul><li>Tiroides </li></ul><ul><li>Tejido conjuntivo </li></ul>Riesgo global 10% mas alto en mujeres (tumores específicos de sexo)
    104. 105. Cáncer después de radioterapia Mujeres tratadas por cáncer cervicouterino Aumento importante con gradiente dosis-respuesta en: -Vejiga -Recto -Vagina -Hueso -Cuerpo uterino -Linfoma no Hodgkin Aumento de riesgo de cáncer en: Estómago Leucemia Riñón Sólo el 5% de los segundos cánceres están ligados convincentemente
    105. 106. Cáncer después de radiología diagnóstica <ul><li>De los tumores inducidos la mitad son leucemias </li></ul>Riesgo de morir de cáncer como consecuencia de radiación recibida: 1/ 2.5 millones 1/ 17 000 Radiografía de extremidades Enema de Bario
    106. 107. <ul><li>Mamografía </li></ul>Cáncer después de radiología diagnóstica Existe un mayor beneficio que riesgo a partir de los 45 años
    107. 108. Riesgo de la energía nuclear <ul><li>Radiación en población general debida a energía nuclear </li></ul>Dentro de variación normal en forma natural Genera temor el riesgo de un accidente catastrófico y no la radiación rutinaria
    108. 109. Riesgo de la energía nuclear
    109. 110. Mecanismo de carcinogénesis por radiación <ul><li>No se ha demostrado el mecanismo específico. </li></ul><ul><li>La radiación produce deleciones y traslocaciones cromosómicas </li></ul>
    110. 111. CARCINOGENESIS POR RADIACION UV <ul><li>CA de piel es el más frecuente en los seres humanos. </li></ul><ul><li>CA de celulas basales 4:1 CA celulas escamosas en hombres y 6:1 en mujeres. </li></ul><ul><li>Más común en varones y en blancos. </li></ul><ul><li>En areas expuestas a la luz solar. </li></ul>
    111. 112. <ul><li>Episodios de quemadura aguda por RUV se asocian a melanoma maligno. </li></ul><ul><li>La exposición continua a largo plazo a la RUV se asocia con cáncer de piel no melanoma, carcinomas de células basales y escamosas. </li></ul>RUV Lesión ADN CARCINOGENESIS Inductor
    112. 113. Variación de lasusceptibilidad al cáncer de piel inducido por RUV <ul><li>La tasa de incidencia varía en diferentes popblaciones. </li></ul><ul><li>El cáncer de piel es la forma más frecuente de cáncer en poblaciones blancas. </li></ul><ul><li>Melanina : protección, siendo infrecuente en gpos etnicos muy pigmentedos. </li></ul>
    113. 114. MELANOMA MALIGNO RUV Susceptibilidad genetica Fx de Riesgo <ul><li>Personas con menor cantidad de pigmento. </li></ul><ul><li>Personas que viven en latitudes mayor RUV. </li></ul>
    114. 115. Depleción de la capa de ozono y Cáncer de piel <ul><li>Capa de ozono: capa absorbente que impide que las longitudes de onda de la RUV más efectiva alcancen la tierra. </li></ul><ul><li>La depleción de la capa de ozono aumenta el flujo de los rayos UVB: aumeto de la probabilidad de Ca de cel basales y escamosas. Poco efecte sobre lo UVA. </li></ul><ul><li>CLOFLUOROCARBONOS. </li></ul>RUV CAPA DE OZONO
    115. 116. Mecanismos del cáncer inducidos por la luz UV RUV MUTAGENESIS CARCINOGENESIS <ul><li>Mecanismo de defensa: REPARACION DEL ADN. </li></ul><ul><li>Depende de la lesión. </li></ul><ul><li>“ Corte y Parcheo”: eliminación de bases lesionadas y nucleótidos adyacentes con síntesis de nuevas bases. </li></ul>
    116. 117. <ul><li>La RUV produce dimeros de pirimidina. </li></ul><ul><li>El mecanismo de carcinogénesis se clasifica en dos procesos fundamentales: </li></ul><ul><li>Se han localizado mutaciones de los oncogenes ras en secuencias ricas en pirimidina, siendo estos diana de la lesión del ADN inducida por RUV. </li></ul><ul><li>Por la RUV </li></ul><ul><li>Por el tiempo: etapa de crecimiento. </li></ul>
    117. 118. Luz UV e Inmunología <ul><li>Fotocarcinogénesis implica: </li></ul><ul><li>Transformación de células normales en células neoplasicas. </li></ul><ul><li>Producción de cambios antigénicos en la piel. </li></ul>
    118. 119. <ul><li>Inducción de linfocitos T supresores dirigidos contra estos antígenos. </li></ul><ul><li>Los rayos X actúan de forma sinérgica. </li></ul><ul><li>Fx predisponente para el cáncer de piel </li></ul><ul><li>Papel en enfermedades infecciosas. </li></ul>
    119. 120. Xeroderma Pigmentoso <ul><li>Enfermedad autosomica recesiva. </li></ul><ul><li>Fibroblastos defectuosos en la reparación de la excisión de las lesiones de ADN inducidas por RUV. </li></ul>
    120. 121. ASBESTOS Clasificación de las Fibras <ul><li>Término comercial para un gpo de silicatos minerales hidratados que se producen en forma natural y se cristalizan de una forma fibrosa. </li></ul><ul><li>Serpentinas: fibras onduladas y flexibles. </li></ul><ul><li>Anfíbolas: fibras parecidas a agujas. </li></ul><ul><li>Cricidolita </li></ul><ul><li>Amosita </li></ul><ul><li>Crisotila: 90% </li></ul>
    121. 122. Minerales, Enfermedad y Tamaño <ul><li>Fibras largas y delgadas: </li></ul><ul><li>Cortas y anchas. </li></ul><ul><li>Estructura del cristal y composición química no era tan importante como la forma física y la configuración. </li></ul><ul><li>Más carcinogénicas. </li></ul><ul><li>Longitud >8 micras y diametro <1.5 micras </li></ul><ul><li>Cociente long/diametro >3:1 </li></ul>
    122. 123. Riesgo sanitario del Asbesto <ul><li>Más riesgo de mesotelioma con fibra anfíbola que con crisotila. </li></ul><ul><li>Mayor incidencia de Ca de pulmón a partir de la exposición a todos los tipos de asbesto. </li></ul><ul><li>Sinergia con el consumo de cigarrillos. </li></ul><ul><li>Trabajadores expuestos al asbesto: </li></ul><ul><li>CA DE PULMON </li></ul><ul><li>Mesotelioma: patognomonico de carcinogénesis por fibras </li></ul>
    123. 124. Carcinogénesis por Asbestos Asbestos Fagocitados Acumulan en la región perinuclear del citoplasma Principalmente fibras largas Fibras cortas se acumulan en la superficie celular
    124. 125. Carcinogénesis por Asbestos <ul><li>Las fibras de asbestos inducen: </li></ul><ul><li>Aumento de micronúcleos </li></ul><ul><li>Aumento de aberraciones cromosomicas </li></ul><ul><li>Transformaciones oncogénicas </li></ul>
    125. 126. <ul><li>Los estudios sobre mutagenicidad del asbesto han sido negativos </li></ul><ul><li>En estudios con células híbridas humano-hámster se demostró que si es mutagénico y produce grandes deleciones multilocus </li></ul>Carcinogénesis por Asbestos
    126. 127. CAMPOS ELECTRICOS Y MAGNETICOS <ul><li>No existen adecuadas pruebas </li></ul><ul><ul><li>Campos magnesticos y electricos de frecuencia extrabaja </li></ul></ul><ul><ul><li>(El componente magnetico penetra en el cuerpo) </li></ul></ul><ul><ul><li>Campos Magneticos altos estáticos (RMN) </li></ul></ul>
    127. 128. <ul><ul><li>Campos magnesticos y electricos de frecuencia extrabaja </li></ul></ul><ul><li>Producidos por líneas de transmisión de energía </li></ul><ul><li>Convencionalmente no son amenaza ¿Por que? </li></ul><ul><li>Las interacciones fisicas con el organismo son muy debiles </li></ul><ul><li>Los campos de frecuencia no rompen enlaces químicos </li></ul><ul><li>No producen calentamiento significativo de los tejidos </li></ul>
    128. 129. <ul><ul><li>Campos magneticos y electricos de frecuencia extrabaja </li></ul></ul>Sin embargo algunos animales pueden detectar campos magnéticos muy débiles para encontrar sus casas o su alimento Demuestra que al menos algunas células en el cerebro son sensibles
    129. 130. <ul><ul><li>Campos magnéticos y eléctricos de frecuencia extrabaja </li></ul></ul><ul><li>Los estudios no proporcionan aun conclusiones </li></ul><ul><li>Se ha asociado con la exposición industrial </li></ul><ul><li>Otros estudios demostraron que modifica la cinetica del ciclo celular y cambios en la membranas celulares </li></ul>
    130. 131. RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR <ul><li>Los riesgos potenciales se asocian </li></ul><ul><ul><li>Exposición concurrente a un campo </li></ul></ul><ul><ul><li>Exposición a campos de radiofrecuencia </li></ul></ul>No hay pruebas de un potencial carcinogénico de los campos magnéticos asociados
    131. 132. ETIOLOGIA DEL CANCER FACTORES HORMONALES
    132. 133. Introducción <ul><li>Hormonas  papel importante en la etiología de diversos cánceres. </li></ul><ul><li>Neoplasia: consecuencia de una excesiva estimulación hormonal del órgano diana </li></ul><ul><li>Canceres hormono-dependientes suponen: </li></ul><ul><li>> del 35 % de los cánceres nuevos en hombres </li></ul><ul><li>> del 40 % en mujeres </li></ul>mama, endometrio, próstata, ovario, tiroides, hueso testículo
    133. 134. Cáncer de mama <ul><li>Estrógenos : responsables de la estimulación inicial de la proliferación de la célula mamaria. </li></ul><ul><li>Factores de riesgo ligados al factor hormonal : </li></ul><ul><li>ovulación determinante de mayor importancia para el riesgo de cáncer de mama. </li></ul><ul><li>menarquia precoz </li></ul><ul><li>edad tardía de la menopausia </li></ul><ul><li>embarazo a término en edad tardía </li></ul><ul><li>peso </li></ul>
    134. 135. Factores de riesgo menstrual y reproductivo <ul><li>Menarquia precoz: factor de riesgo para ca. de mama </li></ul><ul><ul><li>Los ciclos ovulatorios regulares  el riesgo. </li></ul></ul><ul><ul><li>La acumulación del número de ciclos ovulatorios es un determinante mayor para el riesgo. </li></ul></ul>Ca. mama
    135. 136. Factores de riesgo menstrual y reproductivo <ul><li>Una actividad física intensa puede retrasar la </li></ul><ul><li>menarquia: </li></ul><ul><ul><li>Inclusos el ejercicio físico moderado puede conllevar a ciclos anovulatorios. </li></ul></ul><ul><ul><li>La actividad física en la adolescencia y edad adulta reduce significativamente el riesgo de ca. de mama en mujeres jóvenes. </li></ul></ul>Ca. mama
    136. 137. Factores de riesgo menstrual y reproductivo <ul><li>La aparición tardía de la menopausia y la intensa </li></ul><ul><li>exposición a ciclos ovulatorios al final de la vida </li></ul><ul><li>menstrual también incrementa el riesgo. </li></ul><ul><ul><li>La menopausia artificial  el riesgo de ca. de mama </li></ul></ul>Ca. mama
    137. 138. Factores de riesgo menstrual y reproductivo <ul><li>La relación entre el peso y el riesgo de cáncer de mama depende de forma crítica de la edad. </li></ul><ul><ul><li>Postmenopausicas  de peso = aumento del riesgo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Premenopausicas  de peso = riesgo reducido. </li></ul></ul>Ca. mama
    138. 139. Factores de riesgo menstrual y reproductivo <ul><li>Embarazo y cáncer de mama </li></ul><ul><ul><li>Embarazo a edad precoz reduce el riesgo 50% </li></ul></ul><ul><ul><li>Embarazo tardío aumenta riesgo de ca de mama. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>1er embarazo  el riesgo a corto plazo </li></ul></ul></ul><ul><ul><li> seguido  del riesgo a largo plazo </li></ul></ul><ul><ul><li>Lactancia (c/5años) reduce en un 30% riesgo </li></ul></ul>Ca. mama
    139. 140. Niveles de Hormonas endógenas <ul><ul><li>Estrógeno urinario es 36% más  en jóvenes blancas </li></ul></ul><ul><ul><li>Refleja: </li></ul></ul><ul><ul><li>< frecuencia de ciclos ovulatorios </li></ul></ul><ul><ul><li>< efectividad en la formación del cuerpo lúteo </li></ul></ul><ul><ul><li> de riesgo de cáncer de mama </li></ul></ul>Ca. mama
    140. 141. Metabolismo del estradiol <ul><li>Las diferencias hormonales entre diversas poblaciones se desconoce pero se asume una contribución: </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>Implica a los siguientes genes: </li></ul>Ambiental Genético <ul><ul><li>Codifica la enzima que </li></ul></ul><ul><ul><li>sintetiza el estradiol </li></ul></ul><ul><ul><li>Controla síntesis de estrógenos. </li></ul></ul><ul><ul><li>17-B hidroxiesteroide </li></ul></ul><ul><ul><li>deshidrogenasa II </li></ul></ul><ul><ul><li>Citocromo p459 17  </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptor de estrógeno </li></ul></ul>Ca. mama
    141. 142. Cáncer de endometrio <ul><li>Cáncer hormono-dependiente del que más se conoce su etiología. </li></ul><ul><li>Base: la exposición acumulada del endometrio </li></ul><ul><li>a estrógeno no contrarrestados por la progesterona. </li></ul><ul><li>factor más importante de riesgo </li></ul><ul><li>La actividad mitótica en la premenopáusia se acumula en la 1ra ½ del ciclo menstrual, cuando el estrógeno no esta contrarrestado. </li></ul>
    142. 143. Peso Corporal <ul><li>Postmenopausicas el estradiol  por: </li></ul><ul><li>1. El tejido adiposo rico en aromatasa </li></ul><ul><li>Convierte androstendiona  estrona directamente  estradiol </li></ul><ul><li>2. Los niveles de SHBG son más bajos : estradiol libre  </li></ul><ul><li>Premenopáusicas la obesidad provoca: </li></ul><ul><ul><li>Amenorrea </li></ul></ul><ul><ul><li>Niveles de progesterona infranormales </li></ul></ul>Exposición del endometrio a estrógenos no contrarrestados La obesidad  riesgo de ca. endometrial a cualquier edad Ca. endometrio
    143. 144. Paridad <ul><li>nulíparas riesgo 3 a 5 veces el de una mujer con paridad > de 3. </li></ul><ul><li>Efecto del embarazo : </li></ul>La baja paridad es un factor de riesgo para ca. endometrial. Los niveles  de progesterona impiden la actividad mitótica del endometrio. Ca. endometrio
    144. 145. Cáncer de Ovario <ul><li>Las gonadotropinas actúan indirectamente sobre las células epiteliales ováricas. </li></ul><ul><li>Células epiteliales originan el ca. ovárico. </li></ul><ul><li>Se replican durante y después de cada ovulación </li></ul><ul><li>Estímulo para la división celular: ovulación </li></ul><ul><li>C ualquier retraso en la ovulación: </li></ul><ul><li>es un hecho protector </li></ul>
    145. 146. Paridad <ul><li>Nulíparas tienen un riesgo > del 50% de ca. ovárico </li></ul><ul><li>Cada embarazo confiere una protección . </li></ul><ul><li>Períodos de embarazo y uso de anticonceptivos orales  el riesgo. </li></ul>La paridad se ha considerado como un factor protector . Ca. ovario
    146. 147. Cáncer de próstata <ul><li>Factor de riesgo más importante : edad </li></ul><ul><li>Testosterona: control de la actividad mitótica de la próstata. </li></ul><ul><li>Todos los modelos experimentales para el cáncer de próstata requieren andrógenos para la inducción tumoral. </li></ul>
    147. 148. Mecanismo de acción testosterona
    148. 149. Niveles hormonales endógenos <ul><li>Pacientes con ca. de próstata tienen niveles de testosterona mayores . </li></ul><ul><li>El cáncer de próstata  con los incrementos </li></ul><ul><li>de estradiol y androstendiona . </li></ul><ul><li>Testosterona en africoamericanos es 15%  blancos, </li></ul><ul><li>Cáncer de próstata es 1,7 veces más frecuente en negros. </li></ul>Ca. próstata
    149. 150. Gen receptor del andrógeno <ul><li>El gen (RA) esencial para la actividad androgénica se une a la dehidrotestosterona y la traslocá al núcleo. </li></ul><ul><li>Localización: brazo corto del Cr. X, dentro del exón 1. </li></ul><ul><li>Secuencia trinucleótida repetida ( CAG ) </li></ul><ul><li>Los alelos más cortos pueden asociarse transactivaciones incrementadas de los genes sensibles a andrógenos. </li></ul>podría predecir el riesgo. Ca. próstata
    150. 151. Cáncer genital en la adolescencia y la edad adulta La exposición materna a drogas hormonales durante el embarazo está asociada a riesgo de tumores en el producto durante la pubertad. Exposición Dietilestilbestrol Persistencia de los Ductos mullerianos Adenocarcinoma vaginal Niñas: Pubertad
    151. 152. Cáncer genital en la adolescencia y la edad adulta Exposició hormonal intrautero Estrógenos <ul><li>Historia Criptorquidia </li></ul><ul><li>Raza blanca </li></ul><ul><li>Exposición IU estrogenos exógenos </li></ul><ul><li>Obesidad </li></ul><ul><li>Nauseas maternas </li></ul>Tumores testiculares de las células germinales Factores de riesgo Niños
    152. 153. Cáncer de Cérvix Consumo de ACO Cambios morfológicos endometrio Edema estromal Moco excesivo Hiperplasia glandular Consumo 5 años o más Riesgo mayor del doble
    153. 154. Cáncer de Tiroides TSH Regula el crecimiento y función Tiroidea Exceso CANCER TIROIDEO  Estrógenos  TGB  riesgo
    154. 155. Osteosarcoma <ul><li>Pico de incidencia: adolescencia </li></ul><ul><li>Durante el arranque de crecimiento </li></ul><ul><li>Estímulo primario: ACTIVIDAD HORMONAL </li></ul><ul><li>La incidencia es > en negros </li></ul>Niñas < 13 Niños >15 Brazos y piernas más largos
    155. 156. Conclusión Dieta Ejercicio Fisiología hormonal Mama Ovario Endometrio Previenen Cáncer Quimioprevención: Información: ACO Terapia hormonal sustitutiva Ca. Ovario Endometrio Ca. endometrio :

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