5. GENETICA DE LOS RETROVIRUS Requieren transcriptasa inversa (DNA polimerasa dependiente de RNA) e integrasa. En los virus DNA las integraciones son esporádicas y peligrosas.
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9. REPRODUCCION RETROVIRAL Cambio de fase de lectura ribosomal para traducir pol La regulación en trans por las proteinas tat y rev (en HIV)
11. Los retrovirus son los únicos virus diploides: 40% de viriones sufren al menos 1 entrecruzamiento x ciclo
12. MECANISMOS DE ONCOGENESIS 2 tipos de mecanismos transformadores: -aguda (RSV) -lenta (leucemia tipo 1, leucosis aviar) Todos los viriones infecciosos, aunque sean heterocigóticos, producen un solo provirus: pseudodiploidia.
13. -(Transformación aguda): Incorporan y luego transfieren material genético dentro de la célula: captura de protooncogenes. -Mutagénesis por inserción: alteración en cis de expresión de genes cel. -Productos víricos median la actividad transformadora en trans (p.ej. HTLV)
16. son indispensables para la replicación del virus. Los retrovirus proporcionan acceso a los genes. Captura de genes por retrovirus transductores Los v-oncs retrovíricos ***La transducción retrovirica es un mecanismo por el cual se producen cambios oncogénicos en los protooncogenes.
20. Tasas de mutación de los virus de RNA Tasas de mutación puntual de los virus RNA son mayores un millón de veces aprox. que las del DNA celular. Org eucariotes y virus DNA han adquirido mayor fidelidad de copiado para evitar errores catastróficos.
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22. Proceso mas común de transformación en la naturaleza VIRUS TUMORALES CRONICOS O DE ACCION LENTA Los retrovirus se han llamado: Capacidad oncogénica Latentes de los PROTOONCOGENES
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24. Estructura genética compleja. No codifica oncogenes derivados del huesped. Codifica factores transactivos no presentes en los viriones. Trópico para los linfocitos TCD4+. Induce la formación de sincitios en cultivos de cel T. Se asocia a neuropatologías. HTLV-I:
25. El virus utiliza un receptor no identificado y distinto al CD4 para penetrar en las células. HTLV-I: Presenta mecanismos de transmisión similares al HIV. No se asocia a una marcada deficiencia inmunocelular.
27. Transmisión a través de la placenta: Menos del 1% de los recién nacidos Transmisión postnatal Transmisión sexual
28. Defensas inmunes ESTADO LATENTE Duplicación del Provirus Favorece la amplificación acelerada de cel que contienen DNA provirico Carga de viriones
29. Estado de Portador Asintomático. La ATL afecta 1-4% de los individuos infectados. Período de incubación de 20-30 años.
30. Importante para la latencia. Modelos de transformación por el HTLV-I Acumulación citoplasmatica de mARNs. Inhibe a sí mismo y a Tax. 2 ORF gag pol env
37. Teorías Aporte de material genético. Provocar indirectamente proliferación. Tomar en cuenta otros agentes ORF – X.
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40. Infección de células basales Lesión persiste. Se desplazan y diferencian en capa granular. Control de expresión relacionado a diferenciación Síntesis de cápside en células más diferenciadas.
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Notas del editor
DNA virus: tiene DNA como su material genético y lo replica usando una DNA polymerasa dependiente de DNA. El acido nucleico es usualmente doble hebra (dsDNA) pero puede ser uno solo (ssDNA). RNA: Tiene RNA como material genético, usualmente son una sola hebra pero pueden ser dobles.
Los retrovirus asociados al cancer son causas naturales relat. poco frecuentes. Subfamilias: Lenti – lentos y complejos como HIV se asocian a enfermedades inmuno/neuro. Relacionados indirectamente con cancer. Spuma- afectan mamíferos, tal vez ser humano (no comprobado). Oncovirus- leucemia de celulas T (HTLV 1 y 2), flavivirus (hepatitis C), virus tumorales tipo C y sarcoma/leucemia aviar Muchos canceres sin la intervención de virus, pero estos son necesarios pero no suficientes (despeñan funciones claves de iniciación o contribución)
Un retrovirus es RNA que se replica en una célula hospedero con la enzima transcriptasa inversa para producir DNA de su genoma RNA. El DNA luego se incorpora al genoma del hpsoedero por una enzima integrasa. Asi el virus se replica como parte del DNA celular. Son virus con envoltura. Meterse en el genoma no es exclusivo de RNAvirus. Oucurre en DNA tmb pero es muy raro y son reordenaciones peligrosas.
la replicacion de retrovirus es multifase con varios pasos. primero el virus infecta una célula hospedero apropiada, en el caso del vih, una célula T CD4 positiva. la entrada del vih a al a cellula requiere la presencia de ciertos receptores en la superficie celular, como cd4 y corecptores ccr5 o cxcr4. estos interactuan con complejos de proteinas que se encuentran en la envoltura viral. estan compuestos de 2 glucoproteinas: gp120 extracelular y un gp41 transmembranal. cuando el vih se acerca a la célula el gp120 se une a los cd4. promueve la unión por un correcptor, esto resulta en un cambio estructural en gp120, y el gp41 se desdobla e inserta sus terminales hidrofobicas dentro de la célula. se dobla de nuevo, acercando el virus hacia la célula y facilitando la fusión de sus membranas. la capside del virus entra a la célula hospedero y se degrada, liberando 2 hebras de RNA y liberando enzimas escencilaes para la replicación: integrasa, proteasa y transcriptasa inversa. TI comienza la traansc. ivnersa del RNA viral. tiene dos dominios activos: sitio activo ribonucleasa H y sitio activo polimerasa. aquí la hebra simple de rna viral es trasncribida en una dolbe helice RNA:DNA. La Rb H degrada el RNA, la polimerasa completa la hebra DNA que queda, formando una doble helice de DNA viral. Luego la integrasa entra en acción: corta un dinucleotido de cada extremo 3” del DNA, dejando dos extremos pegajosos. luego la integrasa lleva el DNA viral hacia el núcleo de la célula, y la integra al genoma celular. La propia célula termina el acoplamiento. Ahora el genoma celular contiene la información genética de VIH. La activación celular induce la transcripción del provirus en RNA mensajero. El RNA mensajero viral sale al citoplasma y los ribosomas le sintetizan proteínas para formar un nuevo virus. la proteasa parte las poliproteinas en proteínas más simples. Es vital para crear virus infecciosos. Una vez que los componentes de un nuevo virus son sintetizados, Dos hebras de RNA y las enzimas de replicación se reúnen, y las proteínas se ensamblan a su alrededor formando la capside. el virus inmadura abandona la célula adquiriendo una nueva envoltura formada por proteínas celulares y virales, el virus madura y se vuelve infeccioso. Se replica millones de veces por día, destruyendo las células del hospedero y promoviendo la enfermedad.
1 A specific cellular tRNA acts as a primer (partidor) and hybridizes to a complementary part of the virus genome called the primer binding site or PBS 2 Complementary DNA then binds to the U5 (non-coding region) and R region (a direct repeat found at both ends of the RNA molecule) of the viral RNA 3 A domain on the reverse transcriptase enzyme called ribonucleasa H degrades the 5’ end of the RNA which removes the U5 and R region 4 The primer then ‘jumps’ to the 3’ end of the viral genome… 5 …and the newly synthesised DNA strands hybridizes to the complementary R region on the RNA 1) Strong stop complementary DNA (cDNA) is formed. 2) Template in RNA:DNA hybrid is degraded by RNase H domain of reverse transcriptase 3) DNA:tRNA is transferred to the 3'-end of the template (synthesis "jumps"). 4) First strand synthesis takes place.
6 The first strand of complementary DNA (cDNA) is extended and the majority of viral RNA is degraded by RNAse H 7 Once the strand is completed, second strand synthesis is initiated from the viral RNA 8 There is then another ‘jump’ where the PBS from the second strand hybridizes with the complementary PBS on the first strand 9 Both strands are extended further and can be incorporated into the hosts genome by the enzyme integrase PP: Seccion de polipurina 5) The rest of viral ssRNA is degraded by RNase H, except for PP site 6) Synthesis of second strand of ssDNA is initiated from the 3'-end of the template. tRNA is necessary to synthesis of complementary PBS 7) tRNA is degraded 8) After another "jump", PBS from the second strand hybridizes with the complementary PBS on the first strand. 9) Synthesis of both strands is completed by the DNAP function of reverse transcriptase. Both dsDNA ends have U3-R-U5 sequences, so called long terminal repat sequences (3'LTR and 5'LTR, respectively). LTRs mediate integration of the retroviral DNA into another region of the host genome.
pol: polimerasa (DNA o RNA) Tat transactivador de transcripcion: incrementan el nivel de transcripcion del DNA de VIH. Antes del tat se hacen un pequeño nuermo de transcrp. RNA, permitiendo que se produzca la proteina TAT. Ella se une a factoers celulares y controla su fosforilizacion, incrementando la transcripcion de todos lso genes del VIH por retroalimentacion positiva. Esto permite al virus tener una respuesta explosiva una vez que se llega a un umbral de tat, derrotando las defensas del cuerpo. Nef ( Ne gative Regulatory F actor) is a protein expressed by primate lentiviruses . These include human immunodeficiency viruses (HIV-1 and HIV-2) and simian immunodeficiency virus (SIV). Nef is one of many pathogen -expressed proteins, known as virulence factors , which function to manipulate the host's cellular machinery and thus allow infection, survival or replication of the pathogen. [1] La imágenes son de un provirus. Estos se diferencian de los viriones en que tienen LTRs en los extremos 5 y 3. Al contrario de los provirus, el RNA genomico del virion va de R a R
REV Regulator of Virion: This protein allows fragments of HIV mRNA that contain a Rev Response Element(RRE) to be exported from the nucleus to the cytoplasm. In the absence of the rev gene, RNA splicing machinery in the nucleus quickly splices the RNA so that only the smaller, regulatory proteins can be produced; in the presence of rev , RNA is exported from the nucleus before it can be spliced, so that the structural proteins and RNA genome can be produced. Again, this mechanism allows a positive feedback loop to allow HIV to overwhelm the host's defenses, and provides time-dependent regulation of replication (a common process in viral infections)
has two positive sense RNA genomes, meaning that this virus is a true diploid . Positive-sense (5' to 3') viral RNA signifies that a particular viral RNA sequence may be directly translated into the desired viral proteins. Hay hebras aberrantes durante transcripsion invers, esto causa extaordinarias tasas de recombinación genética y reordenaciones.
lenta: poco habitual
El oncogen del VSR fue el primer gen que se caracterizo de este tipo
… en procesos malignos espontaneos predominan otros procesos mutagénicos
Mas de 70 pr…que se ecneuntran en proceso de caracterización Carct dominantes… con independencia de la presencia de alelos normales en la celula
Receptores de fact de crecimiento Especial… tisorina quinasa Reguladores (myc, jun, y fos)
Los retrovirus son los unicos que adquieren genes celulares y los convierten en formas que le van a dar a la celula un fenotipo… A este mecanismo genético se le conoce como PMA
La transferencia de secuencias celulares del genoma huésped al genoma de un virus de RNA tiene consecuencias graves
Los retro… activan la cap onc. …sin ser portadores de genes transformadores Se caracterizan por largos períodos de latencia entre la infección y la carcinogénesis.
1978 Gallo y colaboradores aislaron un retrovirus similar al tipo C… La transmision de htlv-1 se lleva a cabo por transfusion sanguínea Raramente de la mujer al hombre
Lentivirus: Se duplican a niveles muy altos dentro de los huéspedes. Evitan los sistemas inmunes. Infectan linfocitos y macrófagos. Son citopaticos o degenerativos que transformantes para las células diana.
Las mutaciones puntuales pueden ocurrir una o más veces al día en una persona infectada. Variabilidad genética es dentro de un mismo paciente como en distintos pacientes y regiones geográficas.
Transmisión a traves de la placenta: HIV 30% : HTLV-I 1% Transmisión postnatal: Leche materna. Transmisión sexual: Semen.
El HTLV-1 es capaz de evadir las defensas inmunes manteniendose en edo. Latente y duplicando el provirus en la mitosis. Lo que hace el HTLV-1 es mantener reducida la carga de viriones pero favorece gradualmente la amplificación acelerada de las células que contienen DNA provírico La carga virica parece aumentar con la edad La carga vírica parece aumentar con la edad y con la mayor acumulacion de anticuerpos.
El resultado mas frec. De la infec. Por htlv1 es un edo de portador asintomatico, la atl afecta 1-4% …a principios de la edad adulta y despues de un periodo de incubación
Este virus contiene 2 fases abiertas de lectura(open reading frames,ORF) ademas de gag, pol y env, que codifican las proteínas reguladoras en trans, Tax y Rex. Rex promueve la acum… Tax es una proteina nuclear que activa la transcripción a partir del LTR del HTLV-1 en trans
Transactiva la expresion de gran numero de genes como IL-2... Inhibe la expresión DNA polimerasa Estimulación mitógenica por las proteínas de los viriones.
descubrimiento de transcriptasa inversa, desarrollo de DNA recomb, mecanismo de corte y RNA mensajero, oncogenes y oncosupresores oncogenes participan en diferentes etapas de la carcinogénesis y oncovirica. adenovirus no se asocian a ningun tumor humano. HPV se asocia a cancer especifico y se encuetran oncogenes especificos transformadores Hepatitis B y C, se relacionan con cancer, pero no se ha descubierto oncogen
afecta a aves y a mamiferos
{Unico virus humano, también afecta a marmotas, ardillas y patos. ese 5% se asocia mas a HCC.
Casi 1 de 4 con infección persistente muestgran lesiones hepatocelulares, ya sea crónica persistente o activa crónica. El daño sufrido es causado por respuesta inmune, T citotoxicos. Las citoquinas reclutan otras c{elulas inflamatorias, radicales de ox{igeno, tóxicos
2 tipos: clasica- se restaura la masa hepática normal carcinogenica: celulas ovales para cancer se requerie prliferacion de hepatocitos: aumenta errores Ovales comparten propiedades bioquimicas, como producción de alfafetoproteína, indicador de cáncer.
An{alisis filog{enicos revelan que la estructura de virus oncogénicos mamíferos difiere de los virus no oncogénicos aviares.
Células epiteliales escamosas les permiten desarrollar todo su ciclo productivo.
Las células basales, únicas capaces de soportar síntesis de DNA celular y sufrir división celular.
Estos estudios se basan en papilomavirus bovino. Región temprana: E1, E2, etc. Región tardía L1,L2. En tejidos con infección productiva, como verrugas, RNAm se transcribe desde región temprana hasta tardia. En no productiva, RNAm solo se transcribe en región tardia.
cuadro 82.4 y 82.5
Solo un subgrupo de papilomavirus puede progresar a cáncer. El papilomavirus de Shope (CRPV) que infecta a conejos de rabo blanco ha sido objeto de estudios como modelo de carcinogénesis. En papilomavirus, es importante la sinergia entre virus y factores carcinogénicos. (tabla 8.2 -3)
EN UN PRINCIPIO DESCRITO COMO UN TUMOR RARO E INDOLORO QUE AFECTABA A LA POBL. MEDITERRANEA MASCULINA DE EDAD AVANZADA, MAS TARDE SE DETECTO CON UNA FRECUENCIA MAS ELEVADA EN AFRICA Y EN RECEPTORES INMUNOSUPRIMIDOS DE TRASPLANTES DE ORGANOS LA VASCULARIZACION DE LAS LESIONES CONFIERE AL SK SU ASPECTO ROJIZO O VIOLACEO DISTINTIVO FUNCION ESENCIAL DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO Y CITOQUINAS EN LA EVOLUCIÓN DE LAS LESIONES
INCLUSO EN POBLACIONES INFECTADAS POR VIH, SE OBSERVAN GRANDES DIFERENCIAS EN EL RIESGO DE SK. EL RIESGO DE SK ES MAYOR EN VARONES EN LOS VARONES HOMOSEXUALES CON SIDA: ENTRE EL 20 Y 30 DESARROLLAN SK EN EL CURSO DE SU ENFERMEDAD SIDA RELACIONADO CON HEMOFILIA, SE VE MENOS DEL 1-2% MAS RARO EN LOS CASOS PEDIATRICOS DE SIDA POR TRANSMISION DEL VIH DE MADRES A HIJOS Células infectadas por el VIH liberan factores de crecimiento
Importantes observaciones sugieren la existencia de un herpesvirus QUE PUEDE SER EL COFACTOR EXOGENO PARA EL DESARROLLO DE ESTE TUMOR
Varones de edad avanzada de Europa oriental Situados PRINCIPALMENTE EL LA PARTE DISTAL DE LOS MIEMBROS INFERIORES, CRECEN LENTAMENTE PARA EXTENDERSE A ZONAS MAS PROXIMALES. CON FRECUENCIA LOS TUMORES PERMANECEN ASINTOMATICOS Y CIRCUNSCRITOS A LA PIEL Y TEJIDO SUBCUTANEO
Escasas lesiones cutáneas, en ocasiones la enfermedad afecta a vísceras Adenopatías localizadas o generalizadas Forma agresiva
Meses a años después de la intervención, tratados con dosis altas de INMUNODEPRESORES Lesiones pueden limitarse a la piel o metastatizar ampliamente A veces, las lesiones cutáneas regresan cuando el tratamiento inmunodepresor se reduce considerablemente, pero la afectación interna u orgánica suele ser mortal
Afecta a una cuarta parte o mas de los pacientes con sida, en especial varones homosexuales o bisexuales que padecen SIDA. Tiende a afectar a los ganglios linfáticos y el intestino y a diseminarse ampliamente en etapas tempranas La mayoría de los pacientes fallecen a causa de las complicaciones infecciones oportunistas del SIDA, y no por las consecuencias directas del SK
En la forma clásica y relativamente insidiosa, pueden distinguirse tres periodos: QUE EN LA FORMA CLASICA, SUELEN CIRCUNSCRIBIRSE A LOS PIES O A LA PARTE DISTAL DE LOS MIEMBROS INFERIORES El CUAL VA A ETAR COMPUESTO POR LINFOCITOS, CEL. PLASMATICAS Y MACROFAGOS Figura: En esta microfotografía se reconocen hendiduras vasculares rodeadas de células fusiformes con núcleos grandes e hipercromáticos ,destacando el endotelio turgente que da el signo del ¨promontorio¨.(flecha).
CON EL TIEMPO, LAS LESIONES DE LA FORMA CLASICA SE EXTIENDEN EN SENTIDO PROXIMAL Y SUELEN CONVERTIRSE EN PLACAS ELEVADAS ENTRE LOS CONDUCTOS VASCULARES SE ENCUENTRAN HEMATIES DISPERSOS, MACROFAGOS CARGADOS DE HEMOSIDERINA, LINFOCITOS Y CELULAS PLASMATICAS Figura: Las flechas indican uno de los elementos diagnósticos de esta patología, que son los cuerpos o glóbulos hialinos
EN UNA FASE MAS AVANZADA, LAS LESIONES SE HACEN NODULARES Y MAS CLARAMENTE NEOPLASICAS El ESTADIO NODULAR SUELE ACOMPAÑARSE DE AFECTACION DE LOS GANGLIOS LINFATICOS Y LAS VISCERAS, ESPECIALMENTE EN LAS FORMAS AFRICANA Y ASOCIADA AL SIDA Figura: En azul se observan los depósitos de hemosiderina en el intersticio, teñidos con el Perls. También se observan hendiduras vasculares colapsadas, células fusiformes con núcleos atípicos y glóbulos rojos extravasados. Figura derecha: Mayor aumento de la microfotografía anterior, en la que se reconocen todos los elementos de la proliferación (hendiduras vasculares, células fusiformes, células inflamatorias y glóbulos hialinos, acompañados de extravasación de glóbulos rojos y depósitos pardo amarronados de hemosiderina).
ESTADIO I: (menos de 10 lesiones o afectación de sólo un área anatómica). ESTADIO II: (más de 10 lesiones o afectación de más de un área anatómica). ESTADIO III: Afectación únicamente visceral. generalizado, mucocutáneo o con compromiso ganglionar ESTADIO IV: Afectación cutánea y visceral E incluso afectación pulmonar.
EL VEB INTERVIENE EN LA PATOGENIA DE VARIOS TUMORES. SE DESCUBRIO EN MICROGRAFIAS DE CEL DE LINFOMAS DE BURKITT. SALVO EN ESTE ULTIMO CASO, TODOS LOS DEMAS SON TUMORES DE ESTIRPE B UN SUBGRUPO DE LINFOMAS T Y EL RARO LINFOMA DE LINFOCITOS CITOLITICOS NATURALES TAMBIEN PUEDE ESTAR RELACIONADO CON ESTE VIRUS
EL LINFOMA DE BURKITT ES ENDEMICO EN ALGUNAS REGIONES DE AFRICA Y ESPORADICO EN EL RESTO DEL MUNDO ESTE VIRUS POSEE UN TROPISMO ESPECIAL POR LOS LINFOCITOS B, E INFECTA A MUCHOS DE ELLOS HACIENDO QUE PROLIFEREN a través de su olmécula de superficie CD40 LMP-1, ES UNO DE LOS GENES CODIFICADOS DEL VIRUS ESTIMULA LA PROLIDERACION DE LOS LINF B POR ACTIVACION DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION mediante la activación de BCL2
OTRO GEN DEL VEB TRANSACTIVA VARIOS GENES DEL HUESPED, ENTRE LOS QUE FIGURAN LOS DE CICLINA D Y LA FAMILIA SRC. EN LAS PERSONAS CON INM NORMAL, LA PROLIFERACION POLICLONAL DE LOS LINFOCITOS B ESTIMULADA POR VEB SE CONTROLA CON FACILIDAD Y EL PAC. SE PRECENTA ASINTOMATICO O PRESENTA UN EPISODIO AUTOLIMITADO DE MONONUCLEOSIS INFECCIOSA. EN LAS REGIONES DONDE EL LINFOMA DE BURKITT ES ENDEMICO, EL PALUDISMO U OTRAS INFECCIONES CONCOMITANTES, ALTERAN LA COMPETENCIA INMUNITARIA, PERMITIENDO LA PROLIFERACION MANTENIDA DE LINFOCITOS B
Por lo cual no van a ser reconocidos por los linfocitos T del huésped, y por lo tanto, evaden la inmunorregulacion TALES COMO LA TRANSLOCACION T(8;14), QUE ACTIVA AL ONCOGEN MYC Y QUE ES UNA CARACTERISTICA CONSTANTE DE ESTE TUMOR SE ESTABLECEN LAS CONDICIONES ADECUADAS PARA NUEVAS ALTERACIONES GENETICAS, QUE TERMINAN POR DAR LUGAR A LA NEOPLASIA MONOCLONAL HAY QUE SEÑALAR QUE EN LAS REGIONES NO ENDEMICAS, EL 80% DE LOS TUMORES CARECEN DEL GENOMA DEL VEB, PERO TODOS POSEEN LA TRANSLOCACION ESPECIFICA, LO QUE INDICA QUE LOS LINFOCITOS B QUE PROLIFERAN DEBIDO A OTROS MECANISMOS TAMBIEN PUEDEN SUFRIR MUTACIONES SEMEJANTES Y GENERAR UN LINFOMA DE BURKITT NO AFRICANO
EN LOS PACIENTES INMUNODEPRIMIDOS, INCLUIDOS LOS INFECTADOS POR EL VIH Y LOS RECEPTORES DE TRANSPLANTES, LOS LINFOCITOS B INFECTADOS EXPERIMENTAN UNA EXPANSION POLICLONAL, AL CONTRARIO QUE LOS LINFOCITOS B TUMORALES DEL LINFOMA DE BURKITT, LOS LINFOBLASTOS B DE LOS PACIENTES INMUNODEPRIMIDOS EXPRESAN ANTIGENOS DE SUPERFICIE QUE SON RECONOCIDOS POR LOS LINFOCITOS T. ESTAS PROLIFERACIONES POTENCIALMENTE LETALES, PODRAN SUPERARSE SI EL EDO. INMUNOLOGICO DEL HUESPED MEJORA, POR EJEMPLO AL RETIRAR LOS INMUNODEPRESORES EN LOS RECEPTORES DE TRANSPLANTES.