Clase De Onco Final

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Clase De Onco Final

  1. 1. UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE TAMAULIPAS Facultad de Medicina de Tampico Dr. Alberto Romo Caballero ONCOLOGÍA Dr. Frank Bonilla “ BIOLOGÍA MOLECULAR” 8ºB INTEGRANTES: Amaro Estrada Yasmín Concepción Carrasco Moreno iveth Hernandez Sanchez Rub í
  2. 2. CICLO CELULAR
  3. 3. DEFINICIÓN <ul><li>Es un conjunto ordenado de eventos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. </li></ul><ul><li>Las células que no están en división no se consideran que estén en el ciclo celular </li></ul><ul><li>Reposo Célula en ciclo activo </li></ul><ul><li>Fase G-cero Células en tiempo prolongado o permanente </li></ul><ul><ul><ul><li> </li></ul></ul></ul>
  4. 4. FASES DEL CICLO CELULAR <ul><li>Interfase y mitosis constituyen las dos fases del ciclo celular </li></ul>INTERFASE (Estado de no división) G1 (presintética): GAP 1 “Intervalo 1” S (síntesis del DNA) : “Síntesis” G2 (premitótica) : GAP 2 “Intervalo 2” MITOSIS (Estado de división) Profase Metafase Anafase Telofase
  5. 5. En el tejido óseo en formación la fase G1 tienen una duración de 25 hrs. La fase S dura 8 hrs, mientras que la fase G2 dura alrededor de 2.5 – 3 hrs.
  6. 6. En la fase G1 la célula puede continuar el ciclo o bien entrar en fase de reposo: Fase G-0. El punto de Restricción (R) impide que las células defectuosas entren en la fase S y continúen el ciclo . Durante la mitosis se producen las 2 células hijas.
  7. 7. Interfase <ul><li>La célula realiza sus funciones específicas y si esta destinada a avanzar a la división celular, comienza por realizar la duplicación de su ADN y de sus centriolos. </li></ul><ul><li>Periodo comprendido entre 2 divisiones celulares (entre 2 mitosis). </li></ul>
  8. 8. Fase G1 (Growth o Gap1) <ul><li>Final de una mitosis e inicio de la síntesis de ADN (fase S) </li></ul><ul><li>Crecimiento celular con síntesis de ARNm con la producción de proteínas. </li></ul><ul><li>6 – 12 hrs </li></ul><ul><li>Célula dobla su tamaño y masa </li></ul><ul><li>Continua síntesis de sus componentes Expresión de genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular </li></ul>
  9. 9. Fase S (Synthesis) <ul><li>Replicación o síntesis del ADN nuclear </li></ul><ul><li>Continua síntesis de ARNm e histonas </li></ul><ul><li>Cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromátidas idénticas </li></ul><ul><li>Núcleo tiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio </li></ul><ul><li>6-8 hrs. </li></ul>
  10. 10. Fase G2 (Growth o Gap 2) <ul><li>Se continua la síntesis de proteínas (microtúbulos del haz mitótico) y de ARN </li></ul><ul><li>Al final de esta etapa se encuentran cambios en la estructura celular: División celular </li></ul><ul><li>3-4 hrs </li></ul><ul><li>Termina: Los cromosomas inician a condensarse al inicio de la mitosis </li></ul>
  11. 11. Mitosis <ul><li>Es la división celular en la que una célula progenitora se divide en dos células hijas idénticas </li></ul><ul><li>Reparto equitativo del material genético nuclear (ADN) duplicado de las células eucariotas </li></ul><ul><li>Fases: </li></ul><ul><ul><li>Profase </li></ul></ul><ul><ul><li>Metafase temprana y tardía </li></ul></ul><ul><ul><li>Anafase </li></ul></ul><ul><ul><li>Telofase </li></ul></ul><ul><li>Concluye con la formación de 2 núcleos separados: Cariocinesis </li></ul><ul><li>Seguido de la partición del citoplasma: Citocinesis </li></ul>
  12. 13. Profase <ul><li>Condensación del material genético </li></ul><ul><li>Cromosomas replicados formados por dos cromátidas unidas a través del centrómero por moléculas de cohesinas </li></ul><ul><li>Formación del huso mitótico bipolar </li></ul>
  13. 14. <ul><li>Duplicación del centriolo, migran hacia extremos </li></ul><ul><li>opuestos de la célula </li></ul><ul><li>Centriolos: Centros organizadores de microtúbulos (COMT) </li></ul><ul><li>mediante la polimerización de tubulina soluble </li></ul><ul><li>Profase tardía: Desaparece el nucleótido y se desorganiza la envoltura nuclear </li></ul>Los dos objetos circulares sobre el núcleo son los centrosomas. La cromatina ha comenzado a condensarse y se observan las cromátidas.
  14. 15. Metafase temprana (prometafase) <ul><li>Mitosis abierta (membrana nuclear se desensambla y los microtúbulos invaden el espacio nuclear) </li></ul><ul><li>Microtúbulos se ensamblan a los cinetocoros </li></ul>
  15. 16. Metafase tardía <ul><li>Se forma la “placa ecuatorial” </li></ul><ul><li>Línea equidistante de los 2 centrosomas que se encuentran en los 2 polos de los husos </li></ul><ul><li>Cinetocoros no anclados evitan la progresión prematura hacia anafase. </li></ul>
  16. 17. Anafase <ul><li>Ocurre cuando los cromosomas están correctamente anclados a los microtúbulos del huso y alineados en la placa metafásica </li></ul><ul><li>Anafase temprana: Cohesinas son cortadas: Separación de cromatidas </li></ul>
  17. 18. <ul><li>Anafase tardía: Cromosomas hermanos separados por elongación de microtúbulos, dirigiéndose hacia los centrosomas respectivos </li></ul><ul><li>Producto: 2 juegos idénticos de material genético en 2 grupos definidos cada uno alrededor de un centrosoma </li></ul>
  18. 19. Telofase <ul><li>Cromosomas hermanos se encuentran cada uno asociado a uno de los polos </li></ul><ul><li>Membrana celular se reforma alrededor de ambos grupos cromosómicos </li></ul><ul><li>Ambos juegos de cromosomas ahora forman 2 nuevos núcleos </li></ul><ul><li>Se descondensan de nuevo en cromatina </li></ul>
  19. 20. CONTROL DEL CICLO CELULAR
  20. 21. <ul><li>Ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso </li></ul><ul><li>Regiones concretas del ciclo , se verifican ciertas condiciones </li></ul><ul><li>El ciclo se detiene cuando existe algún defecto </li></ul><ul><li>4 transiciones: </li></ul><ul><ul><li>Paso de G0 a G1: PROLIFERACIÓN </li></ul></ul><ul><ul><li>Transición de G1 a S: INICIACIÓN DE LA REPLICACIÓN </li></ul></ul><ul><ul><li>Paso de G2 a M: INICIACIÓN DE LA MITOSIS </li></ul></ul><ul><ul><li>Avance de metafase a anafase </li></ul></ul>
  21. 22. <ul><li>CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTE DE CICLINAS (CDK) sintetizadas a partir de protooncogenes , son las enzimas intracelulares principales que controlan el ciclo en forma positiva </li></ul><ul><li>Causan que la célula se mueva de G1 a S o G2 a M </li></ul><ul><li>GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL: Controlan el ciclo negativamente </li></ul>
  22. 23. CLASES GENERALES DE GENES CANCERÍGENOS Oncogenes Genes de supresión tumoral
  23. 24. <ul><li>2 clases de genes vinculados con el cáncer </li></ul><ul><ul><li>ONCOGENES: Alteran de forma positiva el crecimiento y proliferación de las células </li></ul></ul><ul><ul><li>GENES ONCOSUPRESORES: Alteran de forma negativa el crecimiento y proliferación de las células </li></ul></ul>
  24. 25. Oncogenes <ul><li>Gen anormal o activado que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado protooncogen (genes reguladores) </li></ul><ul><li>Responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer </li></ul><ul><li>60 oncogenes en diferentes cromosomas del genoma </li></ul>
  25. 26. Activación de los oncogenes <ul><li>La activación de un protooncogen y su transformación a un oncogén se produce por mutaciones ocasionadas por: </li></ul><ul><ul><li>CAUSAS FÍSICAS.- Radiaciones ionizantes </li></ul></ul><ul><ul><li>CAUSAS QUÍMICAS.- Carcinógenos </li></ul></ul><ul><ul><li>CAUSAS BIOLÓGICAS.- Virus oncogénicos </li></ul></ul><ul><ul><li>CAUSAS HEREDITARIAS.- Mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN. </li></ul></ul>
  26. 27. Mecanismos <ul><li>Los mecanismos por los que un protooncogen puede ser transformado en un oncogén son: </li></ul><ul><ul><li>CUANTITATIVOS: Inserción de un promotor viral, translocación o reordenación cromosómica, amplificación e hipometilación . </li></ul></ul><ul><ul><li>CUALITATIVOS: Mutación puntual, deleción del material genético. </li></ul></ul>
  27. 28. <ul><li>MUTACIÓN PUNTUAL: Sustitución de una base nitrogenada en el ADN de un gen, puede producir un cambio en el aminoácido identificado por el codón que presenta la mutación. </li></ul><ul><ul><li>Cambio estructural en la proteína sintetizada </li></ul></ul><ul><ul><li>Oncogén ras: modifica un codón que convierte glicina en valina </li></ul></ul><ul><ul><li>Puntos donde ser produce la mutación.- Crecimiento celular </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutación impide la conversión de la forma activa a inactiva </li></ul></ul><ul><ul><li>Alteración en el control de la proliferación celular. </li></ul></ul>
  28. 29. <ul><li>Deleción del material genético: Pérdida de material genético que activa a un oncogén. La pérdida puede ser: </li></ul><ul><ul><li>Secuencia inhibitoria de un protooncogen, provoca: aobreexpresión de oncogén </li></ul></ul><ul><ul><li>Oncogén quede cerca de la secuencia promotora, provocando su sobreexpresión </li></ul></ul><ul><ul><li>Pérdida de un gen supresor tumoral, con activación de un oncogén. </li></ul></ul>
  29. 30. Proteínas codificadas por los oncogenes: Factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, receptores hormonales y segundos mensajeros. ONCOGEN CÁNCER H-RAS Cáncer de colon, pulmón y páncreas K-RAS Leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides y melanoma B-RAF Cáncer de tiroides y melanoma L-MYC Cáncer de pulmón NEU Neuroblastoma, Cáncer de mama N-MYC Neuroblastoma RET Cáncer de tiroides SRC Cáncer de colon v-fos Osteosarcoma V-jun Sarcoma abl Leucemia mieloide crónica erb-B Carcinoma espinocelular
  30. 31. Genes de supresión tumoral
  31. 32. Genes oncosupresores <ul><li>Gen que reduce la probabilidad de que una célula en un organismo multicelular se transforme en una célula cancerígena. </li></ul><ul><li>Células normales: inhiben proliferación celular excesiva </li></ul><ul><li>Mutación o deleción: Aumenta riesgo de cáncer </li></ul><ul><li>Regulan negativamente el ciclo celular </li></ul>
  32. 33. <ul><li>Gen supresor tumoral alterado = ONCOGEN </li></ul><ul><li>Efecto inhibitorio en la regulación del ciclo celular </li></ul><ul><li>Regulan crecimiento, diferenciación celular y la muerte celular programada (apoptosis) = Oncogenes </li></ul>
  33. 34. Tipos de genes supresores <ul><li>Rb: Fue la primera proteína supresora tumoral descubierta en el retinoblastoma humano </li></ul><ul><li>p53 : Es un importante gen supresor llamado también &quot;el guardián del genoma&quot;. </li></ul><ul><li>BRCA1: Ejemplo de gen supresor de tumores que tiene relación con cánceres de mama, ovario, endometrio, estómago y próstata </li></ul>
  34. 35. Gen p53 <ul><li>“ Guardián del genoma” </li></ul><ul><li>Brazo corto del cromosoma 17 (17p13) </li></ul><ul><li>Codifica un factor de transcripción proteína nuclear de 53 kDa </li></ul><ul><li>Induce la respuesta celular ante el daño del ADN </li></ul><ul><li>Detiene el ciclo celular en caso de mutaciòn </li></ul><ul><li>Papel importante en: Apoptosis y control del ciclo celular </li></ul>
  35. 36. <ul><li>p53 defectuoso : permite que células anormales proliferen= CÁNCER </li></ul><ul><li>50% de los tumores humanos contienen mutación en p53 </li></ul><ul><li>Fosfoproteína formada por 393 aa. y 3 dominios: </li></ul><ul><ul><li>DOMINIO DE ACTIVACIÓN DE FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN </li></ul></ul><ul><ul><li>DOMINIO RECONOCEDOR DE LA SECUENCIA ESPECÍFICA DEL AND (CENTRAL) </li></ul></ul><ul><ul><li>DOMINIO CARBOXILO – TERMINAL (C-) </li></ul></ul>
  36. 37. Funciones de p53 <ul><li>Detiene el ciclo celular en el punto de control G1/S </li></ul><ul><li>Daño en el ADN = Evita su replicación </li></ul><ul><li>Activa proteínas de reparación del ADN, cuando hay daño o mutación </li></ul><ul><li>Inicio de apoptosis si el daño en el ADN es irreparable </li></ul><ul><li>Evita así la proliferación de las células que contienen ADN anormal </li></ul><ul><li>p53R2 codifica para una reductasa de ribonucleótidos </li></ul>
  37. 38. APOPTOSIS
  38. 39. <ul><li>= Muerte celular programada </li></ul><ul><li>= Suicidio celular ocurre durante </li></ul><ul><li>Termino griego = </li></ul><ul><li>Morfogénesis </li></ul><ul><li>Renovación tisular </li></ul><ul><li>Regulación del sist. inmunitario </li></ul>Para definir el tipo de muerte celular programada genéticamente caída de las hojas de un árbol o de los pétalos de una flor APOPTOSIS
  39. 40. <ul><li>Mecanismos que la regulan son esenciales para el desarrollo y mantenimiento de la homeostasia </li></ul><ul><li>Las células crecen por la expresión de nuevos genes </li></ul><ul><li>Inducen señales de muerte </li></ul><ul><li>en estadios como la diferenciación y respuesta a estímulos determinados </li></ul>
  40. 41. Se desencadena por: Señales <ul><li>Fisiológicas </li></ul><ul><li>Exógenos ambientales </li></ul>Actúan sobre receptores de superficie = activación en cascada de proteínas citoplasmáticas Activa nucleolisis (por endonucleasas) APOPTOSIS
  41. 42. <ul><li>Este mecanismo interviene </li></ul><ul><ul><ul><li>Embriogenesis </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mantenimiento de homeostasia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Renovación tisular </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Desarrollo y funcionamiento del Sist. inmunitario </li></ul></ul></ul>
  42. 43. <ul><li>Célula apoptotica: </li></ul><ul><li>Proceso pasivo </li></ul><ul><li>No requiere de síntesis proteica </li></ul><ul><li>Causada por perdida de hemostasia </li></ul><ul><li>Caracteriza por : </li></ul><ul><li>Daño mitocondrial </li></ul><ul><li>Rotura de membrana </li></ul><ul><li>Lisis celular </li></ul><ul><li>Liberación del contenido al medio extracelular </li></ul>Figura 2.2.6. Apoptosis. Esquema comparativo con necrosis. Arriba, célula normal. A la izquierda, signos de necrofanerosis; a la derecha, cambios nucleares de la apoptosis con cuerpos apópticos. Nótese la conservación de organelos en apoptosis CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS DE LA APOPOSIS
  43. 44. <ul><li>Proceso activo </li></ul><ul><li>Síntesis proteica </li></ul><ul><li>Condensación nuclear </li></ul><ul><li>Desintegración nucleolar </li></ul><ul><li>tamaño nuclear </li></ul><ul><li>Compacta el citoplasma </li></ul><ul><li>Alteración en el cito esqueleto </li></ul><ul><li>Membrana = aspecto de burbuja </li></ul><ul><li>Fragmentación del DNA se forman cuerpos apoptoticos </li></ul>
  44. 45. Ag que induce apoptosis FAS o APO-1 (CD95) <ul><li>Proteína transmembrana tipo II glicosilada </li></ul><ul><li>Se expresa en tejidos normales y líneas tumorales </li></ul><ul><li>Mutaciones en el gen trastornos linfoproliferativos </li></ul><ul><li> (por su incapacidad de producir apoptosis) </li></ul><ul><li>Es miembro de la superfamilia de los FNT (expresado en linfocitos activados) </li></ul>RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR QUE MEDIAN APOPTOSIS
  45. 46. Señales de inicio para la apoptosis <ul><li>Ag FAS/APO-1 + ligando + Ac antagonistas = </li></ul><ul><li>Existe relación entre ligando FAS y la citotoxidad LT CD8+ imp. En respuesta inmune antitumoral </li></ul>
  46. 47. supervivencia de la célula transformada <ul><li>Bcl-2 (B cell leukemia/lymphoma 2 genes) </li></ul><ul><li>Proto-oncoge asocia a procesos malignos de cel B </li></ul><ul><li>Durante la maduración de las cel. B </li></ul><ul><li>Traslocacion crom.14 en el gen bcl-2 </li></ul><ul><li>en la expresión de la proteína citoplasmática Bcl-2 </li></ul>Inhibe apoptosis en cel.B Posibilidad de que progrese a malignidad FAMILIA DE GENES Bcl-2
  47. 48. <ul><li>Interviene en: </li></ul><ul><ul><li>Eventos de formación del repertorio de células T y B </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismos de tolerancia central y periférica </li></ul></ul><ul><ul><li>Eliminación de células autorreactivas </li></ul></ul><ul><ul><li>Establecimiento de la memoria inmunológica </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismos citolíticos de células NK y linfocitos T citotóxicos. </li></ul></ul>PAPEL DE LA APOPTOSIS EN EL SISTEMA INMUNITARIO
  48. 49. CARCINOGENESIS
  49. 50. Introducci ó n <ul><li>Problema de salud publica mundial </li></ul><ul><li>Riesgos: </li></ul><ul><ul><li>Quimicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Fisicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Biol ó gicos asociados a mutaciones gen é ticas </li></ul></ul><ul><ul><li>Da ñ o a la maquina del ADN: Ha-ras, el p53, p21, BRCA1,2 y m á s </li></ul></ul><ul><li>No todos los carcinog é nicos son mut á genos ni todos las mutaciones son por carcinog é nicos </li></ul>
  50. 51. Definici ó n <ul><li>Proceso biol ó gico del cancer. </li></ul><ul><li>Se ñ ales quimicas, fisicas y biologicas. </li></ul><ul><li>Modificaciones moleculares y estructurales </li></ul><ul><li>Alteran el proceso vital </li></ul>
  51. 52. <ul><li>Multiplaci ó n y crecimiento anormal e incontrolable de la c é lulas (ciclo celular enfermo). </li></ul><ul><li>Se alteran las fases G1 y S. </li></ul>
  52. 53. Carcinogénesis <ul><li>Son cambios en la célula por mutaciones genéticas. </li></ul><ul><li>Solo en algunas se afecta su ciclo celular ocasionándole la enfermedad </li></ul><ul><li>Se presenta por la secuencia de mutaciones y expansión clonal. </li></ul><ul><li>Origen monoclonal. </li></ul>
  53. 54. <ul><li>Dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse: </li></ul><ul><ul><li>GEN É TICO donde se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios en la disposici ó n de los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones, translocaciones o deleciones. </li></ul></ul><ul><ul><li>EPIGEN É TICO en acciones moleculares por alteraciones de las enzimas o de los sustratos de las mismas, tal el caso de la metilaci ó n de las bases . </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Susceptibilidad al c á ncer : Citocromo p 450 mono-oxigenasa; Glutati ó n-transferasa y Acetil-transferasa. </li></ul></ul></ul>
  54. 55. ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS <ul><li>Iniciaci ó n </li></ul><ul><li>Promoci ó n </li></ul><ul><li>Progresi ó n </li></ul>Ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los tumores benignos y malignos R epresenta la etapa de crecimiento tisular con la formación del tumor Implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por parte de la célula tumoral maligna
  55. 56. La c é lula neopl á sica <ul><li>Cambios: </li></ul><ul><ul><li>Aumento de los factores de crecimiento celular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Desaparici ó n de su habilidad apopt ó tica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dispersi ó n de las c é lulas malignas a otros tejidos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Modificaci ó n de su arquitectura. </li></ul></ul><ul><ul><li>Formaci ó n de biomoleculas: Integrinas </li></ul></ul>
  56. 57. <ul><li>Participan en la estructura de la pared celular. </li></ul><ul><li>Actuan: </li></ul><ul><ul><li>Receptores de se ñ ales que llegan al interior de la c é lula </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Regular la organizaci ó n del citoesqueleto </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Activan los se ñ alamientos para la cascada de las cinasas </li></ul></ul><ul><ul><li>Modulan el ciclo y la expresi ó n de los genes p53 y p21. </li></ul></ul>
  57. 58. <ul><ul><li>Receptores insolubles: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibir la formaci ó n de cristales </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Inicio y/o progreso de la carcinog é nesis y met á stasis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Activaci ó n celular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dan se ñ ales para la protecci ó n interna y externa de la c é lula cuando es atacada. </li></ul></ul>
  58. 59. <ul><li>Las c é lulas del CA son: </li></ul><ul><ul><li>Rugosas </li></ul></ul><ul><ul><li>Con superficie resistente. </li></ul></ul><ul><ul><li>Se adaptan a condiciones patol ó gicas y a los sitios de nacimiento gen ó micos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Se asocian en grupos con anormalidades fenot í picas </li></ul></ul><ul><ul><li>R á pido crecimiento </li></ul></ul><ul><ul><li>Citoplasma peque ñ o </li></ul></ul><ul><ul><li>N ú cleo uniforme con baja capacidad en la replicaci ó n del ADN por acci ó n de la polimerasa durante la fase S </li></ul></ul>
  59. 60. <ul><li>Cambios en la c é lula maligna: </li></ul><ul><ul><li>Apto. De Golgi: disminuye el equilibrio entre é ste y el RER. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pared mitocondrial: incrementa su porosidad y asi facilita el traslado de citocromo c (bloquean la muerte celular programa). </li></ul></ul><ul><ul><li>N ú cleo: la eucromatina </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Participa en el almacenamiento de cromosomas, como el cromosoma 10PTM . </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Nucleolo: los filamentos que rodean su membrana se tornan densos e incrementan la s í ntesis prote í nas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Las cromatides se unen. </li></ul></ul><ul><ul><li>Aplastamiento de los brazos largos del cromosoma que se condensan y alteran el centriolo. </li></ul></ul>
  60. 61. <ul><li>Cambios moleculares del ADN: </li></ul><ul><ul><li>Estimulan el ciclo celular </li></ul></ul><ul><ul><li>Provocan division continua y desorganizada. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>a trav é s de la acci ó n al i ó n oxidrilo (OH) que se une al C4 de la hebra del ADN </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>protoionizando el grupoamino </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>desamina la citosina </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alterna la timina por citosina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cambio de uracilo y timina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Remplazo de citosina por uracilo </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>El gen p53 cambia a gen malo -WAF1 al fragmentar los tetr á meros A,C,G,T del ADN </li></ul></ul>
  61. 62. Invasi ó n de las c é lulas tumorales
  62. 63. Invasión de las células tumorales <ul><li>Unión a la matriz extracelular (MEC) </li></ul><ul><li>Degradación de la MEC </li></ul><ul><li>Migración de las células tumorales </li></ul><ul><li>Diseminación y asentamiento </li></ul>
  63. 64. Unión a la MEC <ul><li>Mol é culas adhesi ó n entre c é lulas homot í picas. </li></ul><ul><ul><li>supresoras de invasi ó n ( superfamilia inmunoglobulinas y superfamilia de cadherinas ) </li></ul></ul><ul><ul><li>E-cadherina (papel universal supresor invasividad) </li></ul></ul>
  64. 65. <ul><li>Moléculas de adhesión entre células heterot ípicas. </li></ul><ul><ul><li>Promotoras de invasión y metástasis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Integrinas </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Receptores transmembranales (median unión a moléculas como: fibronectina, vitronectina, laminina y colágenos) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Papel fundamental del comportamiento invasivo; regulación de fenómenos y cascadas proteolíticas). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>receptores de acido hialuronico(Prot... CD44) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta el potencial metastático (algunas contrario) </li></ul></ul></ul>
  65. 66. Degradación de la MEC <ul><li>Aumento de la actividad proteolitica: alteraci ó n balance entre las proteasas activas y sus inhibidores. </li></ul><ul><li>Proteasas 5 grupos: aspartil-proteasas, ciste í n-proteasas, ser í n-proteasas, treon í n-proteasas y metaloproteasas. (degradaci ó n MEC). </li></ul><ul><li>En ocasiones secretadas por c é lulas estromales de las inmediaciones (respuesta a factores expresados por c é lulas tumorales). </li></ul>
  66. 67. <ul><li>Metaloproteasas </li></ul><ul><ul><li>Romper barrera física </li></ul></ul><ul><ul><li>Participación en el crecimiento de tumores primarios y metástasis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reguladas por: TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases) </li></ul></ul>
  67. 68. Migración de las células tumorales <ul><li>Factor autocrino de motilidad (AMF): induce pseudopodos ricos en receptores para laminina y fibronectina. </li></ul><ul><li>Factores quimiot á cticos y haptot á c t icos (aumentan motilidad celular) </li></ul><ul><li>Movimiento ameboideo </li></ul>
  68. 69. <ul><li>Factores que inducen la motilidad : </li></ul><ul><ul><li>Autocrinos: factor de crecimiento de hepatocitos(HGF/SF), autotaxina(ATX) y el IGF-II( factor de crecimiento tipo insulina) </li></ul></ul><ul><ul><li>Paracrinos: estimulan la migración de las células invasivas hacia los órganos que los producen (metástasis) (IL-8, histamina) </li></ul></ul><ul><ul><li>Proteínas de la matriz celular: fibronectina, laminina y colágeno IV. </li></ul></ul>
  69. 70. Angiogenesis <ul><li>Indispensable para invasividad y malignizaci ón. </li></ul><ul><li>Medio de diseminación. </li></ul><ul><li>Proporciona los nutrientes y oxigeno </li></ul><ul><li>Mecanismos reguladores estrictos </li></ul>
  70. 72. Angiogénesis <ul><li>Estimulación de la proliferación de células endoteliales de vasos próximos. </li></ul><ul><li>Invasión del estroma circundante. </li></ul><ul><li>Migración en dirección del tumor. </li></ul>
  71. 74. Factores angiog é nicos * El FBCF y el FCVE son los mas importantes
  72. 75. Inhibidores de la angiog é nesis *Angiostatina, endostatina y trombospondina son especialmente importantes
  73. 77. Cascada señalizadora de angiog é nesis <ul><li>El FBCF y el FCVE son sintetizados en las células tumorales y secretados al tejido vecino. </li></ul><ul><li>En las células endoteliales se unen a proteínas especificas localizadas en la superficie exterior de las células (receptoras) </li></ul><ul><li>Activación de proteínas de relevo. </li></ul><ul><li>Transmisión de una señal al núcleo de las células endoteliales </li></ul><ul><li>Un grupo de genes produce productos necesarios para el crecimiento celular endotelial. </li></ul>
  74. 78. Cascada señalizadora de angiog é nesis
  75. 79. Diseminación y asentamiento <ul><li>Intravasaci ó n </li></ul><ul><li>Sobrevivir al torrente sanguíneo </li></ul><ul><li>Extravasaci ó n en el órgano diana </li></ul>
  76. 80. Metástasis <ul><li>Fases de la met á stasis: </li></ul><ul><ul><li>Desprendimiento (separaci ó n celular). </li></ul></ul><ul><ul><li>Invasi ó n </li></ul></ul><ul><ul><li>Penetraci ó n vascular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Transporte intravascular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Embolizaci ó n c on muerte celular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Embolizaci ó n con crecimiento (colonizaci ó n ) . </li></ul></ul>
  77. 82. Metástasis linf ógena <ul><li>Mas frecuentes </li></ul>Células tumorales Vaso linfático Ganglio linfático regional Metástasis ganglionar linfática Linfa
  78. 84. <ul><li>Se producen en sentido de la corriente linfática. </li></ul><ul><li>La mayoría de las células o grupo de células tumorales que llega al ganglio son destruidos. </li></ul>
  79. 85. Metástasis hematógena C élulas tumorales Invasi ón Intravasaci ón extravasaci ón Proliferación y colonización Sitio de invasi ón
  80. 86. Met ástasis hematógena <ul><li>Típica de los sarcomas </li></ul><ul><li>El 99,9% de las c él u las tumorales circulantes son destruidas. </li></ul><ul><li>Además , las células que dan origen a metástasis pertenecen a subpoblaciones especiales del tumor que han adquirido la propiedad de proliferaci ón e invasión . </li></ul>
  81. 87. Patrones de distribución de metástasis : ( Seg ú n el sitio del tumor primario) <ul><li>Modelo pulmonar </li></ul><ul><li>Modelo cava </li></ul><ul><li>Modelo porta </li></ul><ul><li>Modelo venas vertebrales </li></ul>
  82. 89. Metástasis latentes <ul><li>las células cancerosas que se originan en un tumor primario pueden formar metástasis, que pueden permanecer en estado latente por muchos años. </li></ul><ul><li>Probable explicaci ón: no ocurrió la angiogénesis. </li></ul><ul><li>Puede ser que algunos tumores primarios secretan el inhibidor angiostatina dentro del torrente sanguíneo, el cual entonces circula por todo el cuerpo e inhibe el crecimiento de vasos sanguíneos en otros sitios. </li></ul><ul><li>Pueden ser reactivadas años después de un tratamiento exitoso </li></ul>

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