Ciclo Celular Y Carcinog3 Enesis

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Ciclo Celular Y Carcinog3 Enesis

  1. 1. CICLO CELULAR Y CARCINOGÉNESIS ONCOLOGIA DR. FRANK BONILLA EQUIPO 1 CASTILLO LIZCANO JORGE A. DOMINGUEZ CASTILLO EDUARDO GOMEZ MENDEZ DANIEL R. MORENO DOMINGUEZ RAQUEL E. VILLELA RODRIGUEZ MARIANELA M.
  2. 2. “ El cáncer aparece por un desequilibrio entre los humores y acumulación de bilis negra que origina el tumor y un estado de melancolía (Sx constitucional neoplásico)” INTRODUCCIÓN <ul><li>GALENO: Fue el Primero en proponer una teoría sobre la carcinogénesis, en dónde mencionaba: </li></ul>
  3. 3. <ul><li>PARACELSO (1493-1541): Afirmó que los tumores se producen por acumulación de agentes exógenos en el organismo. </li></ul><ul><li>PERCIVAL POTT: Observó en el siglo XVIII la asociación entre el cáncer de escroto y los deshollinadores. </li></ul><ul><li>En el siglo XIX se hacen descripciones histopatológicas del cáncer. </li></ul>
  4. 4. <ul><li>SIGLO XX: Desarrollo del campo molecular y genético: </li></ul><ul><li>Se identifican carcinógenos específicos. </li></ul><ul><li>Se demuestra la naturaleza evolutiva de la CARCINOGÉNESIS. </li></ul>
  5. 5. “ El defecto fundamental del cáncer reside en el material genético de la célula” <ul><li>SIGLO XXI: Siglo de la Oncología Molecular: </li></ul><ul><li>Se realiza la unión de la investigación básica del laboratoria con la clínica. </li></ul><ul><li>THEODOR BOVERI: En 1914, reconoce que el defecto fundamental del cáncer reside en el material genético de la célula (cromosomas) e impone el dogma fundamental de la oncología molecular y la carcinogénesis: </li></ul>
  6. 6. CARCINOGÉNESIS
  7. 7. CÁNCER <ul><li>El término CÁNCER se refiere a todos los tipos de neoformaciones malignas: </li></ul><ul><li> CARCINOMAS: Se producen en los epitelios. </li></ul><ul><li>SARCOMAS: Derivan del tejido conectivo. </li></ul><ul><li>Las que parten de las células de la glía del SNC. </li></ul><ul><li>Las originadas de los linfáticos y de los tejidos hematopoyéticos. </li></ul>
  8. 8. <ul><li>El térmio CÁNCER engloba una serie de enfermedades que son comparables en su diversidad a las enfermedades infecciosas. </li></ul><ul><li>Esta serie de enfermedades tienen: </li></ul><ul><li>Factores de riesgo diferentes. </li></ul><ul><li>Localizaciones distintas. </li></ul><ul><li>Cuadros clínicos propios </li></ul><ul><li>Evolución y Pronósticos diversos. </li></ul><ul><li> Tienen en común, en mayor o menor grado, una serie de fundamentos biológicos que los distinguen de otros tipos de enfermedades. </li></ul>
  9. 9. <ul><li>El CÁNCER surge a partir de la suma de mutaciones heredadas (línea germinal) o adquiridas (somáticas) que se producen en genes cuyos productos parecen desempeñar funciones importantes en la regulación del ciclo celular. </li></ul><ul><li>Así, en todas las células tumorales y sus tejidos, es frecuente encontrar un contenido genético anormal, cambios estructurales en los cromosomas y alteraciones en el ciclo celular. </li></ul>
  10. 10. <ul><li>La inestabilidad genética en estas células y la acumulación de mutaciones pueden proveer una ventaja en el crecimiento de la célula transformada, lo cuál le permitirá dominar sobre su contraparte normal. </li></ul><ul><li>Más de 100 tipos diferentes de tumores malignos afectan al ser humano, mismos que se han clasificado principalmente respecto de su localización anatómica y tipo de células que los originaron. </li></ul>
  11. 11. <ul><li>Los acontecimientos moleculares a través de los cuales una célula normal sufre un proceso de transformación maligna aún no se comprenden bien. No obstante, es claro que para que un tumor se desarrolle, es necesario que se produzca una acumulación de sucesos en el genoma de las células que, de forma aditiva, desencadenen el mecanismo de transformación y la consecuente pérdida del control de la división celular. </li></ul>
  12. 12. CÉLULAS CANCEROSAS CÉLULAS NORMALES DIFERENCIAS: Incremento en la secreción de factores de crecimiento Incremento en la expresión de oncogenes Pérdida de los genes supresores de tumores Neovascularización Mitosis frecuentes Células Normales Pocas mitosis Expresión de oncogenes es rara Secreción coordinada de factores de crecimiento Presencia de genes supresores de tumores
  13. 13. <ul><li>Desde un punto de vista biológico, las células cancerosas presentan un crecimiento incontrolado; tienen la capacidad de difundir (invadir los tejidos vecinos y dar lugar a metástasis) y tienen pérdida de la diferenciación. </li></ul><ul><li>Las metástasis son las responsables de la mayoría de los fallecimientos en los pacientes neoplásicos, ello se debe a que las neoplasias presentan ya durante el diagnóstico, depósitos secundarios ocultos (micrometástasis) o metástasis detectables clínicamente. </li></ul>
  14. 14. <ul><li>Cualquier sistema en homeostasis que permita que una célula mantenga su integridad genética quizás está unido a una progresión tumoral. </li></ul><ul><li>En este sentido, la pérdida de la fidelidad en la copia del ADN puede ocurrir a través de 4 mecanismos: </li></ul><ul><li>1) Cuando las fallas suceden en los mecanismos de reparación del DNA, puede presentarse una falta de corrección, o bien, las mutaciones se corrigen de manera errónea. </li></ul>
  15. 15. 2) Mediante alteraciones en la condensación de los cromosomas, del alineamiento del huso acromático o de la migración de los mismos. 3) Por alteraciones en los tiempos del ciclo celular. 4) Por falla en los mecanismos que producen apoptosis.  Todos estos problemas incrementan el número de mutaciones y este aumento puede conferir ventaja selectiva para el desarrollo de una célula tumoral.
  16. 16. <ul><li>Según algunos epidemiólogos, el número mínimo de fenómenos o mutaciones necesarias para generar un tumor en el adulto puede ser de aproximadamente 4 a 6. </li></ul><ul><li>No obstante, un examen molecular en varios tipos de tumores ha mostrado la presencia de cuando menos 10 genes alterados. Sin embargo, las últimas estimaciones sugieren que 20 genes mutados o más contribuyen al fenotipo tumoral. </li></ul>
  17. 17. <ul><li>Cinéticamente, el tumor representa una población celular en expansión, caracterizada por una ausencia o déficit permanente de la sensibilidad al control de la multiplicación o una pérdida de sensibilidad a las órdenes de apoptosis (muerte celular programada). </li></ul><ul><li>En ciertos límites, la población celular tumoral se asemeja a una masa celular normal en proliferación continua. </li></ul>
  18. 18.  El desarrollo de un tumor maligno requiere complejas interacciones entre factores exógenos y endógenos, y se produce a través de múltiples estadios.
  19. 19. <ul><li>Proliferación incontrolada de células y la colonización de estas a otros territorios, la cual da como resultado final el inadecuado funcionamiento de la población normal de células. </li></ul>CONCEPTO DE CARCINOGÉNESIS <ul><li>Actualmente se aceptan al menos tres etapas en el proceso de carcinogénesis: </li></ul><ul><li>1) En primer lugar una fase de iniciación , resultado de la aplicación de una “dosis” única y baja de un carcinógeno, el cual produce una alteración estructural en el DNA que conlleva la activación de un oncogén o la inactivación de un gen supresor. Es un proceso irreversible y con memoria. </li></ul>
  20. 20. 2) Una segunda fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición al agente carcinógeno pero sí a un segundo agente denominado promotor. Existe dosis umbral y respuesta máxima. Se caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible. Se desencadena por estímulo de receptores de membrana. 3) Finalmente en una tercera etapa de progresión tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere propiedades que conllevan mayor malignidad, como la capacidad de diseminar a distancia o la resistencia a fármacos, probablemente por acumulación de nuevas mutaciones en el DNA celular.
  21. 24. <ul><li>Aquel capaz de realizar todas las etapas de la carcinogénesis (iniciación, promoción y progresión). </li></ul><ul><li>Sin embargo, algunos carcinógenos completos, a dosis bajas puede que sólo actúe como iniciador siendo en este caso un carcinógeno incompleto. </li></ul>CARCINÓGENO COMPLETO
  22. 25. <ul><li>Uno de los principales factores involucrados en la génesis del cáncer, es la alteración del ciclo celular, el cual en condiciones normales, consta de mecanismos que le permiten controlar su división. </li></ul><ul><li>Estos mecanismos dependen de señales tanto intracelulares como extracelulares que regulan procesos de transducción de señales, permitiendo de esta forma que una célula entre o no en un ciclo de división celular. </li></ul>
  23. 26. <ul><li>Las células cancerígenas sufren alteraciones en estos procesos de control, desencadenando una proliferación descontrolada independiente de los factores extrínsecos e intrínsecos. </li></ul><ul><li>Estas alteraciones son el resultado de la sumatoria de mutaciones, las cuales pueden desencadenar una señal de muerte celular programada (apoptosis) o una mejor adaptabilidad al medio, favoreciendo la supervivencia de la población celular de una misma clona. </li></ul>
  24. 28. <ul><li>En el desarrollo del cáncer se han encontrado diversos factores responsables de las mutaciones multiplazos para su final expresión. </li></ul><ul><li>La mayoría de estos factores son ambientales, los cuales actúan como sustancias carcinogénicas que desarrollan la alteración genética o la potencian. Para que este proceso se lleve a cabo, se requiere de la exposición a un agente iniciador el cual produce la mutación , y a constantes exposiciones a otras sustancias que actúa como promotoras o al mismo iniciador que amplifica la alteración genética y aumenta la proliferación celular. </li></ul>
  25. 29. <ul><li>Se considera que los a compuestos químicos son responsables del: </li></ul><ul><li>5% de los tumores de la población general </li></ul><ul><li>30% entre trabajadores que los manipulan. </li></ul><ul><li>Los tumores inducidos por sustancias químicas se caracterizan por presentar unos rasgos comunes: </li></ul><ul><li>1) Aparecer en edades relativamente más tempranas. </li></ul><ul><li>2) Presentar especificidad de órgano. </li></ul>CARCINOGÉNESIS QUIMICA
  26. 30. 3) Aparecer tras exposiciones repetidas y prolongadas. 4) Su período de latencia suele ser largo 5) Mayor incidencia en varones debido a la mayor actividad masculina en actividades laborales de riesgo. (7 : 1)
  27. 31. <ul><li>La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasifica las sustancias químicas y procesos industriales según su riesgo cancerígeno en: </li></ul><ul><li>Grupo 1: Carcinógenos reconocidos para el hombre. </li></ul><ul><li>Grupo 2: Probables para el hombre: </li></ul><ul><li> De alta probabilidad </li></ul><ul><li> De baja probabilidad </li></ul><ul><li>Grupo 3: No pueden considerarse cancerígenos para el hombre. </li></ul><ul><li>Grupo 4: No cancerígenos para el hombre. </li></ul>
  28. 32. <ul><li>Según el nivel de actuación, se pueden considerar carcinógenos químicos en: </li></ul><ul><li> Genotóxicos ( interactúan con el DNA) </li></ul><ul><li> Epigenéticos (facilitan el crecimiento celular e intervienen en la promoción tumoral) </li></ul><ul><li>Se han identificado carcinógenos relacionados con los hábitos de vida y dietéticos, la actividad laboral y procedimientos diagnósticos y terapéuticos. </li></ul>
  29. 33. CARCINÓGENOS DE ACTIVIDAD PROBADA EN LA ESPECIE HUMANA Mama, colon, endometrio y vesícula biliar Dieta Cavidad oral, faringe, laringe, esófago e hígado. Alcohol Cavidad oral, laringe, faringe, pulmón, esófago y vejiga. Tabaco Estilo de Vida CÁNCER AGENTE
  30. 34. Pulmón y senos paranasales Refinado de níquel Cáncer nasal Fabricación de muebles Piel, pulmón, vejiga y tubo intestinal Hollín, alquitrán y aceites Senos paranasales Isopropil-alcohol Leucemia y vejiga Industria del caucho Pulmón Cromo Carcinoma nasal Fabricación de calzado Leucemias Benceno Vejiga Aminas aromáticas Pulmón Arsénico Mesotelioma y pulmón Asbesto Riesgo Profesional
  31. 35. Hígado Estrógenos contraceptivos Endometrio Estrógenos conjugados Pelvis y Riñón Fenacetina Vagina Dietiestilbestrol Vejiga Azatioprina Piel e hígado Arsenicales inorgánicos Vejiga y Leucemias Alquilantes Yatrógenos
  32. 36. <ul><li>Existen evidencias clínicas y </li></ul><ul><li>epidemiológicas que apoyan </li></ul><ul><li>la implicación de las radiaciones </li></ul><ul><li>como carcinógenas, como son </li></ul><ul><li>la mayor incidencia de tumores </li></ul><ul><li>en médicos radiólogos, la mayor </li></ul><ul><li>incidencia en zonas de catástrofes </li></ul><ul><li>nucleares o la mayor incidencia de </li></ul><ul><li>tumores de piel en las personas </li></ul><ul><li>expuestas al sol. </li></ul><ul><li>Se dividen en dos grandes grupos dependiendo del tipo de radiación </li></ul>CARCINOGÉNESIS FÍSICA
  33. 37. <ul><li>Cuando liberan su energía rompen los enlaces químicos celulares. </li></ul><ul><li>En las sociedades industriales los individuos están sujetos a dos clases de radiaciones ionizantes, unas de origen natural (isótopos radiactivos, rayos gamma terrestres y derivados del radón) y otras de origen yatrógeno (maniobras médicas diagnósticas o terapéuticas). De las primeras la más importante es el radón que se ha relacionado con el cáncer de pulmón, las segundas se han relacionado con diversos tumores como leucemias, tumores cutáneos, óseos o incluso mama. </li></ul>RADIACIONES IONIZANTES
  34. 38. <ul><li>El riesgo de desarrollar un tumor va a depender de diversos factores, como son: </li></ul><ul><li> La calidad de la radiación </li></ul><ul><li> La dosis </li></ul><ul><li> El nivel de dosis </li></ul><ul><li> Factores genéticos </li></ul><ul><li> Edad y sexo </li></ul>
  35. 39. <ul><li>Su poder carcinogenético se ha basado en los datos de la epidemiología, así en el cáncer cutáneo es muy frecuente en España y se ha relacionado a las largas exposiciones al sol en profesionales de la agricultura. </li></ul><ul><li>El melanoma está aumentando en los países nórdicos y se ha atribuido a la costumbre de exposición solar intensa en verano en países de alto índice de radiaciones. </li></ul><ul><li>El riesgo depende del tipo de piel, tiempo de exposición y raza. </li></ul>RADIACIONES ULTRAVIOLETAS
  36. 41. CARCINOGÉNESIS BIOLÓGICA <ul><li>Pueden ser la causa del 5% de todos los cánceres. Uno o más miembros de cuatro familias de virus se han asociado casualmente con algunos cánceres humanos. </li></ul><ul><li>Tales virus tienen estrechos tropismos celulares y algunos infectan preferentemente a células primarias. </li></ul><ul><li>Las técnicas de ADN recombinante aportan el único medio práctico para manipular estos virus. </li></ul>
  37. 42. <ul><li>En términos generales, los virus de los cánceres humanos no son agentes cancerígenos eficaces. Son infectadas muchas células y aunque éstas pueden permanecer infectadas durante décadas, sólo unas pocas personas desarrollan el cáncer. </li></ul><ul><li>En contraste con las carcinogénesis química, que produce la alteración de información celular preexistente, los virus introducen información a la célula, de hecho el ADN vírico es mantenido por la célula, incluso si no son expresados genes víricos significativos. </li></ul>
  38. 43. VIRUS Y CÁNCER HUMANO 0,1-10 años 3-60 años 30-40 años 100 20 >95 40 100 <ul><li>Linfoma inmunoblástico B </li></ul><ul><li>Linfoma de Burkitt: </li></ul><ul><li>Esporádico </li></ul><ul><li>Endémico </li></ul><ul><li>Enf. De Hodgkin </li></ul><ul><li>Cáncer nasofaringe </li></ul>Virus de Epstein Barr * EBV tipos 1, 2 * EBV tipos 1, 2 * EBV tipos 1, 2 * EBV tipos 1, 2 5-30 años 5-30 años >75 > 90 Cáncer genital Cáncer cutáneo Virus del papiloma humano * HPV tipos 16, 18 * HPV tipos 5, 8 PERÍODO DE LATENCIA % DE POSITIVI-DAD PARA VIRUS TUMOR VIRUS
  39. 44. Cáncer cerviz uterino Virus Herpes simples 2 Sarcoma de Kaposi Virus Herpes 8 Sarcoma de Kaposi VIH 20-50 años 100 Leucemia. Linfoma de células T del adulto Virus Linfotrópicos T humanos (HTLV tipo 1) 30-50 años > 80 Cáncer hepatocelular Virus de la hepatitis B
  40. 45. <ul><li>La predisposición genética al Cáncer puede manifestarse de diversas formas: </li></ul><ul><li> Se puede heredar una mutación que es capaz de predisponer al portador del desarrollo de un tumor. </li></ul><ul><li> Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar los daños que normalmente se producen en el DNA, así existen enfermedades que se heredan de forma resesiva. </li></ul><ul><li> Se puede heredar una susceptibilidad que exponga al portador a una mayor cantidad de agente carcinógeno. </li></ul>FACTORES GENÉTICOS
  41. 46. TUMORES CON COMPONENTE HEREDITARIO DEMOSTRADO <ul><li>Retinoblastoma </li></ul><ul><li>Tumor de Wilms </li></ul><ul><li>Neuroblastoma </li></ul><ul><li>Meningioma Hereditario </li></ul><ul><li>Poliposis Colónica Familiar </li></ul><ul><li>Síndrome de Cáncer Familiar (Sx. De Lynch) </li></ul><ul><li>Cáncer de mama </li></ul><ul><li>Cáncer gástrico de tipo difuso </li></ul>
  42. 47. <ul><li> A  edad,  probabilidad de desarrollar cáncer </li></ul><ul><li>Entre + años tenga persona,  el número </li></ul><ul><li>de divisiones celulares y + mutaciones </li></ul><ul><li>acumuladas. </li></ul><ul><li>Procesos de envejecimiento y oxidación normal de las células que llevan a las fallas en la maquinaria genética. </li></ul>
  43. 48. <ul><li>Con o sin ellos las mutaciones se producen de manera constante. </li></ul><ul><li>Actúan como catalizadores que favorecen la acumulación de mutaciones necesaria para el desarrollo del cáncer. </li></ul><ul><li>Si éstos se controlan se podría evitar alrededor del 80-90% de los casos de cáncer. </li></ul>FACTORES AMBIENTALES
  44. 49. <ul><li>Otro factor molecular importante en la evolución del Cáncer es que dependiendo del tipo de clona y grupo de genes alterados, el Cáncer va a tener un comportamiento más o menos agresivo. </li></ul><ul><li>Benigno Maligno </li></ul><ul><li>Metástasis </li></ul>
  45. 50. <ul><li>Tumores Benignos: Células indiferenciadas delimitadas por una membrana basal que hace las veces de cápsula. </li></ul><ul><li>Acumulación de mutaciones = Tumores Malignos </li></ul><ul><li>Le permiten desarrollar receptores de lámina, para adosarse a la membrana basal y producir colagenasa IV, que le permite a la célula cancerígena destruir la membrana basal y pasar al torrente sanguíneo. </li></ul>
  46. 51. <ul><li>Para que este fenómeno se pueda realizar es necesario que el tumor estimule mecanismos de angiogénesis, para de esta forma estimular su crecimiento y poder realizar metástasis. </li></ul>
  47. 52. <ul><li>1.- Disolución de la membrana basal que rodea al vaso </li></ul><ul><li>2.- Migración de células endoteliales del vaso hasta el tumor. </li></ul><ul><li>3.- División celular de las células migratorias </li></ul><ul><li>4.- Elongación de los nuevos vasos inmaduros </li></ul><ul><li>5.- Formación de redes vasculares y canalización </li></ul><ul><li>6.- Maduración de los componentes de la membrana basal con asentamiento de pericitos. </li></ul>PASOS EN EL DESARROLLO DE LA ANGIOGÉNESIS
  48. 53.  Para que un tumor crezca más allá de 1 a 2 mm3, requieren de un acceso incrementado al oxígeno y a los nutrientes de la corriente sanguínea. 1-2 mm3
  49. 54. <ul><li>La Angiogénesis se da en respuesta principalmente a la hipoxia. </li></ul>
  50. 55. <ul><li>Los Factores Angiogénicos actúan en las células endoteliales vasculares normales, simulando su crecimiento y división, dando como resultado final la formación de nuevos vasos sanguíneos. </li></ul>
  51. 56. <ul><li>La familia de Factores de Crecimiento de Endotelio Vascular , son moléculas secretadas que estimulan la angiogénesis y la linfangiogénesis. </li></ul> Existen 5 miembros de esta familia: VEGF-A; VEGF-B; VEGF-C; VEGF-D y VEGF-E VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E
  52. 57. VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 <ul><li> Los miembros de la familia VEFG se adosan a los receptores de las células endoteliales. </li></ul><ul><li> Existen tres receptores: </li></ul><ul><li>VEGFR-1 </li></ul><ul><li>VEGFR-2 </li></ul><ul><li>VEGFR-3 </li></ul> Estimulan la angiogénesis  Estimulan la angiogénesis y la linfangiogénesis
  53. 58.  La creación de nuevos vasos sanguíneos y de tejido linfático por los tumores, permite que se pruoduzca metástasis a sitios distales.  De manera tal, que la inhibición de la agiogénesis tiene el potencial para inhibir el crecimiento tumoral y su dispersión.
  54. 59. <ul><li>Realizada la angiogénesis, la célula cancerígena se ha capacitado para degradar su membrana basal, y está lista para pasar al torrente sanguíneo. </li></ul><ul><li>METÁSTASIS </li></ul>
  55. 60. CICLO CELULAR
  56. 61. <ul><li>Las células eucarióticas de distintos tipos tienen la capacidad de crecer y dividirse en diferentes proporciones. Muchas células bien diferenciadas han perdido esta capacidad, y un ejemplo de ello lo representan las células nerviosas y las células musculares. </li></ul><ul><li>Cada célula que se divide por un proceso de mitosis es capaz de donar igual cantidad de material genético a sus células hijas. </li></ul><ul><li>La duplicación del material genético en las células eucarióticas es un proceso discontinuo y previo a la duplicación celular. </li></ul>
  57. 62. <ul><li>El Ciclo Celular se compone de 4 fases: </li></ul><ul><li>Fase de Mitosis (M) </li></ul><ul><li>Fase de Síntesis (S) o Duplicación del DNA </li></ul><ul><li>Fase G1 </li></ul><ul><li>Fase G2 </li></ul>
  58. 63. <ul><li>El Ciclo Celular de Células en cultivo puede durar 24 horas (aunque puede variar), con una duración de la Fase S de 6 horas y de aproximadamente 30 minutos de la Fase M. </li></ul><ul><li>Las Fases G1 y G2 pueden tener una duración de 12 y 6 horas respectivamente. </li></ul>
  59. 64. <ul><li>Muchas células que no se encuentran en división (ej. Fibroblastos), se detienen en una fase del ciclo celular que se ubica justo después de la mitosis y antes de entrar a la Fase S . Se dice que estas células en estado de quiescencia están detenidas en una Fase G0. </li></ul>
  60. 65.  La maquinaria básica utilizada durante el ciclo celular usa moléculas conocidas como CICLINAS y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA (CDK). * Grupo de proteínas homólogas con actividad cinasa sobre residuos de treonina y serina, cuya actividad enzimática depende de la unión a un grupo de proteínas denominadas ciclinas.
  61. 66. <ul><li>Hasta la fecha se conocen 7 tipos de CDK que se denominan CDK1 a CDK7 . </li></ul><ul><li>La formación del heterodímero con sus distintas combinaciones de CDK y ciclinas permite a la célula avanzar a través de las distintas fases del ciclo celular. Frente a un estímulo que haga que la célula comience la división celular, cada una de las CDK deben activarse e inactivarse de forma coordinada en tiempos específicos. </li></ul>
  62. 67. DIFERENCIACIÓN CELULAR DIVISIÓN CELULAR PERÍODO G2 PERÍODO G1 FASE S (REPLICACIÓN CROMOSÓMICA) CICLO CELULAR
  63. 68. FASE G1 <ul><li>Constituye generalmente la fase más larga del ciclo celular (12 horas) y se caracteriza por la síntesis de RNA y proteínas. (la célula dobla su tamaño y masa) </li></ul><ul><li>Representa un momento decisivo para la célula, para permanecer en el compartimento proliferante o entrar en un estado quiescente (G0). La continuación en ciclo o entrar en fase G0 depende de los estímulos derivados del microambiente (factores de crecimiento, factores nutritivos, etc.) </li></ul>
  64. 69. <ul><li>Los cánceres surgen o por un exceso de activación de los genes codificantes de proteínas estimuladoras (protooncogenes transformados en oncogenes) o por un fracaso en los genes encargados del freno o de la apoptosis (pRB, p15, p16, p53) o ambos. </li></ul><ul><li>Existe un punto de restricción R donde se comprueba que la célula ha generado la masa necesaria y que existen factores ambientales adecuados. </li></ul>
  65. 70. <ul><li>Cuando la célula entra en esta fase irremediablemente va a la división celular. </li></ul><ul><li>Es el período durante el cual se verifica la síntesis de DNA, o sea la duplicación del material genético. </li></ul><ul><li>La síntesis de DNA no es constante a lo largo de esta fase, si no que presenta un máximo pico en el período medio de ella. </li></ul><ul><li>Dura entre 6 y 8 horas. </li></ul>FASE S
  66. 71. <ul><li>Constituye el intervalo postsintético o premitótico durante el cual la célula sintetiza RNA y proteínas necesarias para la mitosis. </li></ul>FASE G2
  67. 72. FASE M <ul><li>Es la única fase morfológicamente identificable, durante la cual se realiza el proceso de condensación, orientación, segregación y recondensación de los cromosomas , que en condiciones normales garantiza una igual repartición del material genético en cada célula hija. </li></ul><ul><li>En esta fase existen las 4 conocidas subfases de profase, metafase, anafase y telofase. </li></ul>
  68. 73. <ul><li>Recientemente, se ha sabido que las células normales tienen un número fijo de divisiones (50-60 en células humanas), después del cual el crecimiento se detiene y las células se vuelven senescentes y mueren. </li></ul><ul><li>En los extremos de los cromosomas, ciertos segmentos del DNA, que se denominan telómeros, llevan la cuenta del número de divisiones, pues se van acortando cada vez que el cromosoma se replica durante la fase S. </li></ul>
  69. 74. PROCESO DE DIVISIÓN Célula Normal Muerte (más de un trillón de células = > 40 divisiones)
  70. 75. <ul><li>Cuando la longitud de los telómeros sobrepasa cierta fase crítica, suena una alarma que avisa a las células para que inicien la fase de senescencia. Si la célula no hace caso, profundiza en la crisis, ya que los cromosomas más cortos provocan un verdadero caos genético. </li></ul><ul><li>Las células cancerosas tienen una telomerasa que repara los telómeros haciendo que se pierda el contaje y haciéndose inmortales. </li></ul>
  71. 76. <ul><li>Los cromosomas se condensan y los microt ú bulos se organizan en 2 cuerpos polares. </li></ul><ul><li>Aquí desaparece la membrana nuclear </li></ul>PROFASE
  72. 77. <ul><li>Los cromosomas se unen a microt ú bulos formando una placa ecuatorial. </li></ul><ul><li>Aquí existe otro punto de control M que permite seguir adelante si los cromosomas est á n alineados en el h uso. </li></ul>METAFASE
  73. 78. <ul><li>Las cromátides hermanas se separan yendo cada una hacia un polo de la célula. </li></ul>ANAFASE
  74. 79. <ul><li>La llegada a los extremos se denomina telofase. </li></ul><ul><li>La membrana nuclear vuelve a formarse y los cromosomas se descondensan. </li></ul>TELOFASE
  75. 80. <ul><li>La existencia de puntos de control del ciclo celular permiten que todo el proceso tenga lugar cuando la célula esta totalmente preparada. </li></ul><ul><li>Las células mantienen su tamaño durante generaciones lo cual indica que existe un control fino del metabolismo celular para adecuar crecimiento a división. </li></ul>
  76. 81. <ul><li>El control de la división celular y de esta menera el crecimiento celular es muy complejo. </li></ul><ul><li>El cáncer es una enfermedad dónde el control y la regulación del ciclo celular sale mal y el crecimiento normal y comportamiento de la célula se pierden. </li></ul><ul><li>La maquinaria básica del ciclo celular esta constituida por proteínas capaces de fosforilar otras proteínas (quinasas). </li></ul>CONTROL DEL CICLO CELULAR
  77. 82. <ul><li>Las quinasas que coordinan los complejos procesos de control del ciclo celular se denominan “quinasas dependientes de ciclina” (CDKs). </li></ul><ul><li>CDKs: (kinasa dependiente de ciclinas, agrega fosfato a una proteína), junto con ciclinas son las mayores llaves de control para el ciclo celular , causando que la célula se mueva de G1 a S o G2 a M. </li></ul><ul><li>  </li></ul>
  78. 83. <ul><li>FPM: (Factor Promotor de la Maduración)  Incluye la KdC y ciclinas que desencadenan la progresión del ciclo celular.  </li></ul><ul><li>P53: Es una proteína que funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN está dañado. Si el daño es severo esta proteína puede causar apoptosis. </li></ul>
  79. 84. <ul><li>Los niveles de p53 están incrementados en células dañadas. Esto otorga tiempo para reparar el ADN por bloqueo del ciclo celular.  </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><li>Una mutación de la p53 es la mutación más frecuente que conduce al cáncer. Un caso extremo de esto es el síndrome de Li Fraumeni dónde un defecto genético en la p53 conduce a una alta frecuencia de cáncer en los individuos afectados. </li></ul>
  80. 85. <ul><li>p27: Es una proteína que se une a ciclinas y KdC bloqueando la entrada en fase S.  </li></ul><ul><li>Reducidos niveles de p27 predicen un mal resultado para los pacientes con cáncer en el seno.  </li></ul>
  81. 86. <ul><li>Ciclina D - Implicada en al regulación del punto de restricción. Es un sensor de la presencia de los factores de crecimiento; su síntesis en la células es inducida por éstos, pero es disminuida por los factores inhibidores de proliferación celular. </li></ul>
  82. 87. <ul><li>El control de la integridad del DNA antes de entrar en mitosis es fundamental para evitar la transmisión de mutaciones de todo tipo. </li></ul><ul><li>Si existen anormalidades como una incompleta duplicación o una excesiva síntesis la célula para el ciclo; este control se pierde totalmente en las células cancerosas. </li></ul>
  83. 88. APOPTOSIS <ul><li>Se conoce que la supervivencia celular prolongada es en gran medida el resultado de la pérdida – en la célula transformada- de la capacidad de llevar a cabo su programa de muerte celular programada fisiológica , lo que se conoce como apoptosis , pudiendo ser este el principal obstáculo para la eliminación de las células neoplásicas. </li></ul>
  84. 89. <ul><li>El término apoptosis describe el descenso del número de células de una población a través de un proceso de involución de las mismas. </li></ul><ul><li>Durante la apoptosis, la cromatina se condensa y el DNA se corta mientras que el citoplasma se condensa, reduce su volumen y se fragmenta, dando lugar a los cuerpos de apoptosis, a diferencia de la necrosis convencional no desencadena una respuesta inflamatoria por lo que no deja huella en el tejido. </li></ul>
  85. 90. <ul><li>Mediante este sistema se mantiene la homeostasis del organismo, contrarrestando los excesos de proliferación de un tejido y eliminando células con fenotipos alterados. </li></ul>
  86. 91. <ul><li>Los factores que pueden desencadenar apoptosis son: </li></ul><ul><li>Proliferación celular aumentada </li></ul><ul><li>Alteraciones del DNA (ej. Por quimioterapia o radioterapia) </li></ul><ul><li>Diferenciación aberrante </li></ul><ul><li>Infecciones virales </li></ul><ul><li>Células citotóxicas. Como por ejemplo los linfocitos T citotóxicos. </li></ul>
  87. 92. BIBLIOGRAFÍA <ul><li>LECCIONES DE ONCOLOGÍA CLÍNICA </li></ul><ul><li> JUAN J. CRUZ HERNÁDEZ </li></ul><ul><li>MANUAL DE ONCOLOGÍA </li></ul><ul><li> PROCEDIMIENTOS MÉDICO-QUIRÚRGICOS </li></ul>

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