Cancer de Mama Ultimate 2010

Objetivos
Comprensión de la biología del tumor
La mejoría de diagnósticos utilizando marcadores moleculares
La integración de principios evidencia-bases para elegir el mejor tratamiento para cada paciente
Promover agentes innovadores dentro de algoritmos del tratamiento.

Epidemiología
2º lugar de neoplasias en mujeres
11.34% de todos los casos de cáncer en mujeres
40-59 años de edad
El riesgo relativo aumenta con la edad

Factores de riesgo
Menarca temprana
Menopausia tardía
Ciclos menstruales de corta duración
Nuliparidad
Edad tardía de la 1ª gestación
No haber lactado
Dieta hipercalórica a base de grasas saturadas
Obesidad
Anticonceptivos orales
Terapia hormonal sustitutiva
Mutaciones en BRCA-1 y 2, P53

Riesgo relativo Factor de riesgo Riesgo (RR) HISTORIA FAMILIAR Familiar de primer grado Premenopáusica al diagnóstico 3.0 Enfermedad bilateral 5.0 Premenopáusica y enfermedad bilateral 9.0 Familiar de segundo grado Premenopáusica al diagnóstico 1.2 Posmenopáusica al diagnóstico No incrementa el riesgo MUTACIONES GERMINALES BRCA-1/BRCA-2 60-80% P53 30-40% CHEK-2 2.2 ALCOHOL 3-9 bebidas por semana 1.3 › 10 bebidas por semana 1.6 ANTICONCEPTIVOS ORALES Usuarias actuales 1.2 1-4 años, después suspensión 1.16 5-9 años, después suspensión 1.07 › 10 años, después suspensión 1.0 Factores de riesgo Riesgo (RR) TERAPIA DE RESTITUCIÓN HORMONAL 1.1-1.4 FACTORES REPRODUCTIVOS Menarca antes de los 16 años 1.2 Menopausia después de los 50 años 1.5 Nuliparidad 2.0 Lactancia 4.3% disminución del riesgo ENFERMEDAD BENIGNA DE LA MAMA Enfermedad fibroquística No incrementa el riesgo Hiperplasia ductal 1.3 Hiperplasia ductal atípica 4.3 Hiperplasia ductal atípica e historia familiar 11.0 RADIACIÓN DE LA MAMA Radiación a la mama contralateral No incrementa el riesgo Radiación de manto (Enf. de Hodgkin) 39.0 Sobrevivientes a bomba atómica 11.0

Anatomía patológica Clasificación histológica del cáncer de mama (OMS) Carcinoma ductal in situ Carcinoma lobulillar in situ Carcinoma ductal invasivo (85% de los casos) Carcinoma lobulillar invasivo (5-10% de los casos) Carcinoma mucinoso Carcinoma medular Carcinoma papilar Carcinoma tubular Carcinoma adenoideo-quístico Carcinoma secretor (juvenil) Carcinoma apocrino Carcinoma metaplásico Carcinoma inflamatorio Enfermedad de Paget del pezón

Estadificación Estadio 0 Carcinoma in situ 1 Cáncer localizado 2 Diseminación local o regional limitada 3 Diseminación local o regional de mayor magnitud 4 Presencia de metástasis a distancia

Evaluación y estadificación actual TUMOR PRIMARIO (T) Tx Tumor primario no puede ser evaluado T0 Sin evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ Tis (CDIS) Carcinoma ductal in situ Tis (CLIS) Carcinoma lobulillar in situ Tis (Paget) Enfermedad de Paget del pezón sin tumor T1 Tumor de 2 cm o menos en sus dimensiones mayores T1mic Microinvasión de 0.1 cm o menos en sus dimensiones mayores T1a Tumor > 0.1 cm y < 0.5 cm en sus dimensiones mayores T1b Tumor > 0.5 cm y < 1 cm en sus dimensiones mayores T1c Tumor > 1 cm y < 2 cm en sus dimensiones mayores T2 Tumor > 2 cm y < 5 cm en sus dimensiones mayores T3 Tumor > 5 cm en sus dimensiones mayores T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared torácica o la piel T4a Extensión a pared torácica, no incluye músculo pectoral T4b Edema (incluye piel de naranja) o ulceración de la piel de la mama o lesiones satélites confinadas a la misma mama T4c T4a y T4b T4d Carcinoma inflamatorio GANGLIOS REGIONALES (N) Nx Los ganglios no pueden ser evaluados N0 Sin metástasis en ganglios regionales N1 Metástasis móviles a ganglios auxiliares ipsolaterales N2 Metástasis a ganglios axilares ipsolaterales fijas o en conglomerado. Metástasis en cadena mamaria interna clínicamente aparente con ausencia de metástasis axilares ipsolaterales N2a Metástasis axilares fijas entre ellas o a otras estructuras o conglomerados N2b Metástasis clínicamente aparentes a la cadena mamaria interna en ausencia de metástasis axilares N3 Metástasis a ganglios infraclaviculares ipsolaterales con o sin compromiso axilar o metástasis a cadena mamaria interna en presencia de metástasis axilares clínicamente evidentes o metástasis a ganglios supraclaviculares ipsolaterales con o sin afección axilar o de la cadena mamaria interna N3a Metástasis a ganglios infraclaviculares ipsolaterales N3b Metástasis a ganglios de la cadena mamaria interna y axilares N3c Metástasis a ganglios supraclaviculares ipsolaterales

Evaluación y estadificación actual Continuación….. pNx Los ganglios regionales no pueden ser evaluados pN0 No hay evidencia histológica de metastasis si se hace búsqueda intencionada de células aisladas pN0 (i-) Sin evidencia histológica de metastasis, inmunohistoquimica negativa pN0 (i+) Sin evidencia histológica de metástasis, inmunohistoquimica positiva > 0.2 mm pN0 (mol-) Sin evidencia histologica de metástasis, hallazgos moleculares negativos (RT-PCR) pN0 (mol+) Sin evidencia histológica de metástasis, hallazgos moleculares positivos (RT-PCR) pN1 Metástasis de 1-3 ganglios axilares o en la cadena mamaria interna detectada por ganglio centinela, pero sin apariencia clínica pN1mi Micrometástasis (> 0.2 mm pero <2mm) pN1a Metástasis de 1-3 ganglios axilares pN1b Metástasis de cadena mamria interna sin evidencia microscópica de enfermedad, detectada por ganglio centinela, clínicamente inaparente pN1c Metástasis de 1-3 ganglios axilares con enfermedad micróscopica detectada en ganglios de la cadena mamaria interna, clínicamente inaparente pN2 Metástasis de 4-9 ganglios axilares o en ganglios clínicamente aparentes de la cadena mamaria interna en ausencia de metástasis axilares pN2a Metástasis de 4-9 ganglios axilares (al menos uno >20 mm) pN2b Metástasis en ganglios clínicamente aparentes de la cadena mamaria interna, en ausencia de metástasis axilares pN3 Metástasis en 10 o más ganglios axilares o en ganglios infraclaviculares o en ganglios de la cadena mamaria interna clínicamente aparentes en presencia de 1 o más ganglios axilares positivos o en más de 5 ganglios axilares con metástasis microscópicamente negativas de la mamaria interna o metástasis en ganglios supraclaviculares ipsolaterales pN3a Metástasis en 10 o más ganglios axilares o metástasis en ganglios infraclaviculares pN3b Metástasis clínicamente aparentes en la cadena mamria interna en presencia de 1 o más ganglios axilares positivos o más de 3 ganglios axilares y ganglios en la mamaria interna con enfermedad microscópica detectada por ganglio centinela, clínicamente inaparente pN3c Metástasis en ganglios supraclaviculares ipsolaterales METÁSTASIS A DISTANCIA (M) Mx No pueden ser evaluadas M0 No hay metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia

Agrupación de estadios ESTADIO T N M Tasa de supervivencia a 5 años 0 Is 0 0 I 1 0 0 83% IIa 0 1 0 74% 1 1 0 2 0 0 IIb 2 1 0 3 0 0 IIIa 0 2 0 57% 1 2 0 2 2 0 3 1 0 3 2 0 IIIb 4 0 0 4 1 0 4 2 0 IIIc Cualquier 3 0 IV Cualquier Cualquier 1 27%

Cuadro clínico
Subclínico
Tumor palpable indoloro
Adenopatías metastásicas palpables (30%)
Cambios cutáneos: retracción, celulitis o ulceración.

Exploración física
Método diagnóstico más usado, poco sensible
En decúbito y ortostatismo

Mastografía Oblicua mediolateral Cráneocaudal

Signos mastográficos de cáncer de mama

BIRADS Breast Imaging Report and Database System

Ultrasonografía
Diferencia entre masas sólidas o quísticas
Caracteriza lesiones benignas y malignas
Guía para procedimientos intervencionistas

Biopsia
Opciones para la evaluación histológica:
BAG guiada con ecografía
BAG guiado con una mamógrafo estereotáxico
Biopsia con escisión guiada con un arpón localizador

Factores pronósticos y predictivos

Factores pronósticos en cáncer de mama (Consenso del Colegio Americano de Patólogos, 1999)

Influencia de varios indicadores pronósticos en el cáncer de mama Buen pronóstico Mal pronóstico Tamaño  1 cm.  5 cm. Extensión local Ausente Presente Grado Bajo Alto Receptores hormonales ER+, PR+ ER  , PR  Ganglios axilares Tumor  Tumor +

Ganglios linfáticos axilares
Principal factor de riesgo en enfermedad sistémica ulterior
Estadificación imprecisa
Disección de ganglios linfáticos axilares

Tamaño del Tumor
Principal pronóstico secundario
Determina el riesgo de recurrencia y beneficio del tratamiento.
El tamaño del tumor afecta al compromiso de los ganglios linfáticos axilares

Afecta al compromiso de los ganglios
(+) en 15% con tumores <1.1cm diámetro
(+) en 60% con tumores >5.5cm diámetro
Tumores <1cm: Terapéutica adyuvante
Tumores entre 1 y 2 cm: riesgo -beneficio
Conforme aumenta el tamaño, aumenta la probabilidad de recidiva local, presencia de metástasis y mortalidad.

Sistema de Gradación Histológica
Se basa sobre características individuales:
Grado nuclear
Formación de glándulas
Agrupación de varias características citológicas e histológicas en tipos especiales de cáncer de mama

Sistema de Gradación Histológica
Evalúan la disposición estructural de las células
Formación de túbulos
Grado de diferenciación nuclear
Índice mitótico
Scarff, Blume y Richardson Fisher y Col.

Pronóstico más favorable
Carcinoma mucinoso
Tubular
Medular
El cáncer de mama generalmente se origina en los lobulillos y los conductos

Tipos especiales de Cáncer de mama invasor
Carcinoma Tubular
3-5%
Mayor prevalencia
Carcinoma Coloide
Tumor quístico glandular papilar o glandular
Carcinoma Medular
Abundante cantidad de parénquima
Cantidad escasa de estroma

Receptores esteroides
Cortes de tejido mamario
Tumores RE-positivos son < agresivos que los tumores RE-negativos en fase inicial
Más sensible con la combinación de otros factores pronósticos.
Tamaño tumoral
Expresión de oncogenes .

Catepsina D
Producida y secretada por las células cancerosas mamarias.
Sobreexpresión está asociada con una conducta tumoral agresiva y un intervalo libre de enfermedad acortado.
Se relaciona al oncogen c-myc

FACTORES HEREDITARIOS
Historia familiar
Autosómico dominante
65% tiene madres o hermanas afectadas
Historia familiar de cáncer de ovario

Factores pronósticos auxiliares

Genes Implicados
BRCA1
BRCA2
p53
PTEN/MMAC1 (10q23)
HER2-NEU (erbB-2)

Mutación de BRCA 1 y 2
Mujeres
BRCA1 y 2
Aumentan riesgo desde 56% hasta 88%
Hombres
BRCA2
Aumenta riesgo de cáncer de mama y próstata

BRCA1
Gen Supresor del Tumor
Mapeado en 1990
Localizado en 17q12-21
Asociado a cáncer de mama y ovario
Presente en 45% de los casos familiares de cáncer de mama

Mutación de BRCA1
Se han descrito casi 2000 distintas
1 de cada 800 personas la presenta
Cáncer en edad temprana
23% son en menores de 30 años
40% en cáncer bilateral
Asociado a histología medular (19%) y lobulillar

BRCA2
Gen Supresor del Tumor
Localizado en 13q
Asociado a:
35% de cánceres de mama hereditarios
Cáncer de mama del varón
Cáncer de próstata
Cáncer de páncreas
BRCA2 se asocia a carcinoma ductal

HER2-neu
Codifica receptor de crecimiento epidérmico
Presente en 15-30% de tumores mamarios
Tumores poco diferenciados
Rápida progresión
Resistentes a terapia convencional
Mal pronóstico
Herceptin (Trastuzumab)
Ac Monoclonal contra receptores de HER2-neu

¿Que puede la experiencia con HER2 enseñarnos sobre el diagnóstico tumoral?

Sobreexpresión de HER2
Sobreexpresión de HER2 en cáncer.
Rol principal en la transformación gética y carcinogenesis
Ocurre tempranamente en la génesis tumoral
Se mantiene durante la evolución del proceso.
Se observa importante sobreexpresión de HER2 en:
15–30% de los cánceres mamarios invasivos
Un buen número de otros tumores humanos, ej., vejiga, estómago.

Biología de la sobreexpresión HER2 en el cáncer mamario
Amplificación Genética
 incremente las copias del gen
2. Transcripción de ARNm aumentada
Mayor número de receptores HER2
 sobreexpresión de proteínas
4. Liberación de dominios extracelulares (ECD, sHER2)
La sobreexpresión HER2 es el resultado de la amplficación del gen HER2 1 2 3 4

Herceptin ® (Trastuzumab) está indicado para Cáncer Mamario HER2 positivo
Herceptin ®
Anticuerpo monoclonal humanizado específicamente diseñado para unirse a HER2
Activo en pacientes con cáncer mamario HER2 positivo
Positividad para HER2 es el criterio de seleccion para terapia con Herceptin
Alta sobreexpresión de proteínas HER2 en la superficie celular
Amplificación del gen HER2

Significancia de la Positividad HER2
Valor pronóstico
Se asocia a enfermedad agresiva de pobre pronóstico
Valor predictivo
Identifica a pacientes que serán beneficiados por el uso de Herceptin
Predice relativa sensibilidad a taxanes y antraciclinas
Indicativo de baja sensibilidad a tamoxifeno y CMF
Hanna W, Gelmon K. Current Oncology 2002;9(Suppl. 1):S2–S17 Ross JS, et al. Oncologist 2003;8:307–25

Métodos establecidos para pruebas HER2 aplicados en la rutina clínica
Inmunohistoquímica
Dos kits de estudio aprobados por FDA
Ensayo “Home-Brew”
FISH
Dos kits de estudio aprobados por FDA

Tratamiento

Tratamiento del cáncer de mama

Cirugía
Tumorectomía.
Segmentectomía ó
Mastectomía segmentaria.
Cuadrantectomía.
Mastectomía radical
modificada.

Márgenes libres de entre 1 - 2 cm.
Aponeurosis del pectoral mayor.
La incisión se debe de realizar inmediatamente por encima de la localización tumoral
. Segmentectomía ó Mastectomía segmentaria

Veronesi.
Segmento de piel correspondiente y aponeurosis del pectoral mayor.
Tumores no mayores de 2-3 cm.
Cuadrantectomia

Stewart.
Función de la localización tumoral.
Tipo Madden.
Tipo Patey.
Mastectomía radical modificada

Detección del ganglio centinela
RADIONUCLIDOS:
0.3 – 1 coloide azufre Tc 4 ml sol salina fisiológica.
Subdérmica
1 – 4 hrs.

TINCION AZUL:
4 – 5 ml azul isosulfano.
Intradérmica.

Adenopatías axilares clínicamente sospechosas.
Tumores originados en cola axilar de la mama.
CONTRAINDICACIONES

Disección completa (invasivo).
Halsted.
Supervivencia*, valorar pronostico y asegurar control local del tumor.

Metástasis saltarinas.
I.- Estadio.
I-II.- Control local ( < 3%).
6 – 10 ganglios.

Lesión o trombosis vena axilar.
Lesión nervios motores.
Seromas.
Disfunción del hombro.
Edema de brazo y mama.
Perdidas de sensibilidad (N. intercostobraquial)
Complicaciones

La incidencia de afectación axilar esta relacionada con el tamaño del tumor.
12 – 37% < 1cm.
El numero de ganglios axilares afectados.

Quimioterapia coadyuvante
Objetivo: eliminar la enfermedad micrometastásica
Antraciclinas: adriamicina y epirrubicina
Taxanos: paclitaxel= docetaxel en eficacia

Terapias biológicas
25% de los casos expresan HER-2 neu
Her-2 neu: es un receptor de factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2
Trastuzumab: anticuerpo monoclonal dirigido contra HER-2 neu

Terapias biológicas Supervivencia relativa: 6.3%

Terapia endocrina coadyuvante
TAMOXIFENO:
Modulador selectivo de los receptores estrogénicos
Disminución en el 40% de recurrencia
Disminución de 35% en riesgo de muerte
5 años de uso (20mg/día)

Ablación ovárica
Beneficios similares a las QT.
Se puede conseguir con radiación, ooforectomía, agonistas de GnRH (goserelina) o antagonistas de LH.
Disminuye la recaída y la mortalidad en pacientes premenopáusicas.

Inhibidores de la aromatasa
Anastrazol, Letrozol, Exemestano
Tratamiento coadyuvante en mujeres postmenopáusicas
Supervivencia libre de enfermedad a 4 años de 89% vs 86% sin el fármaco.

Cancer de Mama Ultimate 2010

by Frank Bonilla

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