Este documento trata sobre la biología molecular del cáncer. En México, el cáncer es la tercera causa de muerte entre las mujeres y la cuarta entre los hombres. Los tipos de cáncer con mayor mortalidad son pulmón, estómago, hígado y colon. El cáncer se debe a factores de riesgo como genéticos, tabaco, sobrepeso, dieta y sedentarismo. El documento también describe el ciclo celular, factores que lo controlan, y cómo las alteraciones en genes como p53 y pRb pueden

1. FACULTAD DE MEDICINA DE TAMPICOONCOLOGIA<<BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER>> EQUIPO 1 8° “D” ESCAMILLA PACHECO ALMA LUCIA HDZ SALAZAR ITZEL IYEHARU GUERRERO GLZ VIRIDIANA RDZ MAYDON BRENDA

2. INTRODUCCIÓN En el 2007, el 15.4% de las muertes de mujeres mexicanas tuvo su origen en el cáncer. Lo que situó a este padecimiento como la tercera causa de los fallecimientos. Entre los varones, fue la cuarta causa, al provocar en ellos el 11.8% de las defunciones.

3. En el mundo, el cáncer es la principal causa de mortalidad. Se estima que provocó en el 2007 alrededor de 7.9 millones de muertes.

4. La Organización Mundial de la Salud (OMS) revela que entre el 2005 y el 2015 habrán fallecido por esta enfermedad 84 millones de personas

5. Tipos de cáncer con mortalidad más alta en México Pulmón Estómago Hígado Colon Mama

6. Factores de riesgo Genéticos Consumo de tabaco Sobrepeso Dieta baja en frutas y hortallizas Sedentarismo Consumo de alcohol Enfermedades de transmisión sexual

7. MéxicoCáncer. año 2007 HOMBRES MUJERES Fallecimientos: 35,303 Principales tipos: mama, cuello del útero, higado Fallecimientos: 33,509 Principales tipos: próstata, tráquea, bronquios y pulmón, y estómago.

8. CICLO CELULAR

12. Fase G2 Preparacion bioquimica para la fase S Preparacion para la mitosis

14. Células que no se dividen de forma activa pueden abandonar el ciclo por diferenciación terminal o permanecer en un estado de reposo conocido como G0

16. Factores de control de la transición entre fases: Factores de crecimiento Mitógenos Antimitógenos Inductores de la diferenciación Contacto entre células o factores de anclaje Disponibilidad de nutrientes

17. Las transiciones clave en el ciclo celuar ocurren cuando la actividad enzimática de una cierta quinasa activa a las proteínas necesarias para pasar de una fase a la siguiente Quinasas dependientes de ciclinas( cdks)

19. Tienen que unirse a ciclinas para activarse

20. Las cdks unidas a ciclinas deben ser activadas por una CAK

21. Las cdks se inactivan por fosforilacion en treinina 14 y tirosina 15 y reactivadas por fosfatasas

23. Cuando las señales mitogenicas estimulan a una celula para que abandone su estado de reposo e inicie el ciclo celular, la expresion de ciclinas de tipo D aumenta durante toda la fase G1 mientras que esta presente algun factor de crecimiento.

24. Estas ciclinas forman un complejo con cdk4 y cdk6. Este complejo se activa por la quinasa CAK . Este complejo activado fosforila a la proteina del retinoblastoma (pRb)

25. Esta fosforilacióncerca del punto R produce la liberación de factores de la transcripción como E2F. Estos factores liberados activan la transcripción de genes cuyos productos son necesarios para iniciar la fase S

26. Productos genicos activados por E2F al final de la fase G1: Dihidrofolato reductasa ( DHFR) DNA polimerasa α Timidina quinasa

27. Familia de proteinas inhibidoras de cdk: -Inhibidores p21, p27 y p57 bloquean la actividad de los complejos ciclina D/ cdk4 y 6 Inhiben la activacion de cdk por CAK Inhiben la progresion de la fase G1 a la S

28. Fase S La celula se enfrenta a la tarea de producir una copia exacta en la secuencia correcta de mas de 3000 millones de bases del genoma humano. Enzimas que fabrican copias de DNA- DNA polimerasas

29. Por cada 100 000 o 10 000 000 de nucleótidos correctos, se incorpora un nucleótido incorrecto, lo que supondría entre 1000 y 10 000 mutaciones por célula en cada división . Estos nucleótidos incorporados erroneamente se eliminan gracias a la lectura de prueba que realiza una exonucleasa en direccion 3’ a 5’

30. Las ineficiencias de este mecanismo de reparación de errores parecen constituir uno de los mecanismos que predispone a algunos individuos al desarrollo de cáncer.

31. Los sitios de iniciación de la replicación del DNA se denominan orígenes Segundo componente del mecanismo de replicación es la elongación de la copia de DNA

32. La continuidad de la hebra de DNA se consigue por unión de los últimos nucleótidos trifosfato a los nucleótidos adyacentes en el esqueleto del DNA

33. Transicion de fase G2 a la M La otra funcion importante necesaria para la replicacion celular es la segregacion de las dos copias del genoma de forma equivalente en las celulas hijas. G2.- ha terminado la sintesis de DNA y no ha iniciado el proceso de segregacion de sus cromosomas

34. La transicion de la fase G2 a la mitosis esta regulada por quinasas dependientes de ciclinas analogas a las que regulan la transicion de G1 a S

35. Transicion de la fase M a la G1

36. PRODUCTO  Transformación maligna de la célula Desarrollo tumoral Activación positiva de genes: PROTOONCOGENES Genes supresores: ANTIONCOGENES ONCOGENES

39. Translocación cromosómica

41. pRb Inhibe progresión del ciclo celular (E2F-1 y c-abl) Bloqueo de transcripción de productos génicos para la transición de G1 a S Pérdida de la función en pRb afecta a los controles normales que inhiben la progresión del ciclo celular Favorece tendencia apoptótica de las células

42. p53 Inhibe progresión del ciclo celular Activación de la transcripción del inhibidor de los complejos ciclina/cdk, p21 Pérdida de su función origina progresión indebida del ciclo celular Menor apoptosis Transformación maligna

44. Muerte celular programada Mecanismos: Condensación y fragmentación del núcleo Disminución del tamaño de la célula Desorganización de membrana celular y organelos internos APOPTOSIS

45. Estímulos Radiación y Quimioterapia Infección vírica Retira de factor de crecimiento u hormonas Muerte linfocítica citotóxica

46. CARCINOGENESIS Se refiere al estudio de los orígenes del cancer

47. Definición Proliferación incontrolada de células y la colonización de estas a otros territorios, la cual da como resultado final el inadecuado funcionamiento de la población normal de células.

48. ORIGENES CARCINOMAS (epitelio) SARCOMAS (tejido conectivo) De las células de la glía Del SNC De los linfaticos De los tejidos hematopoyeticos

50. Carcinógenos químicos

51. CARCINOGENOS GENOTOXICOS Se fijan al ADN EPIGENETICOS No se fijan al ADN

52. Carcinógenos genotóxicos

53. EJEMPLOS DE CARCINOGENOS

54. Etapas de la Carcinogénesis Proceso

55. Etapas INICIACION PROMOCION PROGRESION

56. 1.- ETAPA DE INICIACION Resulta de la aplicación de una dosis única y baja de un carcinógeno Se produce una alteración estructural en el DNA que provoca la activación de un oncogén o la inactivación de un gen supresor. Es un proceso irreversible y con memoria, la cual es dependiente de la dosis a la que fue sometida dicha celula.

57. LAS CELULAS CANCERIGENAS DESENCADENAN UNA PRODUCCION DESCONTROLADA INDEPENDIENTEMENTE DE LOS FACTORES INTRINSECOS Y EXTRINSECOS QUE LA CONDICIONARON

58. Estas alteraciones pueden conducir a APOPTOSIS ADAPTABILIDAD DE LAS CELULAS (CLONAS)

59. 2.-ETAPA DE PROMOCION No requiere necesariamente exposición a una cancerígeno. Requiere de un promotor Se caracteriza: Por la expansión es reversible de la población iniciada. Por la alteración reversible de la expansión genética.

60. Se ha demostrado la existencia de promotores en varios órganos

61. La célula premaligna necesita el promotor para seguir su crecimiento La acción de los promotores es: Transducción de señales dentro de la misma célula Controlan el crecimiento y la diferenciación celular Median los factores que intervienen en el crecimiento.

62. 3.-ETAPA DE PROGRESION Se caracteriza por el establecimiento de una neoplasia maligna de carácter irreversible En este punto la neoplasia es capaz de diseminarse o de crear resistencia contra fármacos.

63. En la formación del cáncer se han visto involucrados muchos factores 1.- Ambientales 2.-Individuales: -genéticas -polimorfismos, Xenobióticos

64. Durante la etapa de progresión se lleva a cabo la primera mutación Aun no se forma cáncer Ocurre una serie de cambios en la célula que terminan por diferenciarlas de sus características originales

65. Para que una célula se considere cancerígena se necesita que mute de nuevo en varias ocasiones más Mínimo 6 mutaciones Las mutaciones se producen sin influencia de factores ambientales

66. El cáncer se va comportar dependiendo del tipo de clona y el grupo de genes afectados como MAS O MENOS AGRESIVO

67. Consta de una serie de etapas complejas, interactivas e interdependientes. PATOGÉNSIS DE LA METÁSTASIS CANCEROSA

68. Transformación neoplásica proliferación favorecida xnutrientes del microentorno Angiogénesis, necesaria para que el tumor crezca. Inhibe expresión de células cohesivas Separación y embolización de células tumorales

69. Detención en los lechos capilares de org. Distantes, x adhesión. Extravasación y penetración al parénquima del órgano. Proliferación en el parénquima, por presencia de receptores en su superficie. Evitar la destrucción por defensas del huésped. Formar una nueva red vascular

70. Invasión de las células tumorales

71. Detención de émbolos en órganos distantes penetración de la pared sanguínea. Infiltración en el parénquima circundante. Inicio del crecimiento

74. Enzimas, como metaloproteínas

75. Degradan MEC

76. La síntesis de enzimas que degradan la MEC, están en relación con su capacidad metastásicapor enzimas liberadas de cel. Tumorales

77. METÁSTASIS LINFÁTICA 1ras observaciones: carcinoma  vía linfática tumor mesenquimatoso  vía circulatoria Comunicaciones venolinfáticas. El grado de afectación de los ganglios linfáticos, depende del lugar del tumor primario y de su drenaje linfático.

78. Émbolos pueden quedar atrapados en el 1er ganglio ó Metástasis con salto. Los GLRs Aumentar de tamaño, x hiperplasia Servir como “barrera” temporal.

79. METÁSTASIS HEMATÓGENA Etapas: Penetración en vasos sanguíneos y/o linfáticos Supervivencia de agregados de células tumorales en el torrente circulatorio. El # de agregados está relacionado con la duración clínica y el tamaño del T. primario Detención y adhesión de agregados en órganos distantes Invasión de la pared de esos vasos por cel tumorales.

80. Extravasación al tejido adyacente y multiplicación. Crecimiento de estroma vascularizado Crecimiento del tumor.

81. OXIDO NITRICO Y METÁSTASIS HEMATOGENA El óxido Nítrico produce efectos que pueden influir en la formación de metástasis. Regula la vasodilatación y la agregación plaquetaria Mediador citotóxico, secretado por los macrófagos activados y cel endoteliales (responsables de la destruccion de las cel. Tumorales) La producción de NO endógeno se asocia a la apoptosis de las cel. Tumorales.

82. DETENCION, ADHESION Y EXTRAVASACIÓN DE LAS CELULAS TUMORALES Cualquier daño en el endotelio puede ocasionar la adherencia de plaquetas. (x deposito de fibrinógeno) La detención inicial de un agregado formado por células tumorales, plaquetas y linfocitos en estos lugares podría ser un primer paso crucial para la adhesión por unión al endotelio dañado.

83. Favorecen la adhesión: Tejidos que sufren daños físicos o quimicos los de menor presión de O2 Adhesión inicial de los leucocitos a cel del endotelio vascular regulada x: Familia de las selectinas (E) La expresión de carbohidratos de tipo musina en la superfcel tumoral Correlacionada consu potencial metastásico

84. Extravasación Destrucción de vasos circundantes Invaden el órgano Atraviesan la membrana basal Las células malignas atraviesan los capilares de pared delgada.

85. CRECIMIENTO Células metastásicas interaccionan con tejidos del huésped, producen: Señales de rutas autocrinas, paracrinas o endocrinas, Que estimulan o inhiben la proliferación de cel tumorales Formación de metástasis en sitios específicos Celsestromales del hueso  factor estimulate Ca. prostático Se han purificado inhibidores específicos: Mamastina anfirregulina

86. METÁSTASIS LATENTES Reaparición de la enfermedad años después de un tratamiento con éxito. Mecanismos: Permanencia de células en fase G0 Protegidas x el huésped x su implantación en el tejido conectivo. Tumor en equilibrio entre división y muerte Deficiente neovascularización