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Biologia Molecular Del Cancer 2010
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Biologia Molecular Del Cancer 2010

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  • ssaludoi envio presentacion de biologia molecular del cancer
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  • 1. BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER
    José Manuel González Pérez
    Luis Alberto Ovalle Gutiérrez
    Sergio Santiago González
    Sara Inés Zaleta Rodríguez
    8B
    Facultad De Medicina Tampico
    ONCOLOGIA
    DR. Frank Bonilla
  • 2. CICLO CELULAR
  • 3. G0
    Mecanismos
    Dos fases funcionales y dos preliminares
  • 4. Transición de la fase G1 a S
    G1 prepara para la sintesis de ADN .
    El punto de restriccion(R) es una etapa despues de la cual la celula se ve comprometida a progresar hasta S.
    Aquí los factores de crecimiento mitogenicos ya no se necesitan.
    La sintesis de ADN empieza despues de 1-3 hrs de R.
  • 5. Las ciclinas D G1 mientras este presente un factor de crecimiento.
    Las ciclinas D forman complejo con cdk4 o cdk6, este se activa por CAK .
    CAK: ciclina H/cdk7.
    D/cdk4-6 activado fosforilapRb (proteina del retinoblastoma) cerca de R y exime su función de supresión al liberar de ella a E2F.
    E2F libre activa transcripción de genes (DHFR, polimerasa α, timidina quinasa) necesarios para S.
  • 6.
  • 7. La ciclina E alcanza niveles máximos avanzada la fase G1 , se asocia a cdk2, también fosforila a pRb.
    Otro nivel de regulación de cdk es dado por proteínas inhibidoras de cdk (cdkIs).
    Son dos grupos: el primero: p21,p27,p57, bloquean ciclinaD/cdk4 o 6, ciclina E/cdk2, ciclina A/cdk2, también activación de cdk por CAK.
  • 8. Diferentes estímulos extracelulares inhiben cdk.
    Daños en el ADN detienen G1 al aumentar p53.
    P53 provoca exceso de p21 que inhibe actividad de ciclina E/cdk2.
    p27: inhibe contacto entre células y por transformación de factor de crecimiento β (TGFβ).
    p57: restringido a ciertos tejidos, se cree asociado a diferenciación terminal.
    P21 también se une a PCNA que participa en replicación y reparación del ADN.
  • 9.
  • 10. La segunda familia ( p16,p15,p18,p19) inhiben específicamente ciclina D/cdk4 y 6.
    Mutaciones en p15 y p16 son frecuentes en tumores humanos.
    P15 se une a ciclina D/cdk4 y 6 desplazando a p27 que inhibe a ciclina E/cdk2.
  • 11. Fase S
    Se sabe poco sobre S, una vez que se inicia la replicación , continua hasta copiar todo el genoma, todo tan solo en una horas.
    Las ADN polimerasas fabrican copias de ADN se han identificado tres: α,δ y ε.
    Estas incorporan desoxirribonucleótidos a el ADN nuevo, por cada 100 000 o 1000 000 nucleótidos correctos, incorpora un nucleótido incorrecto.
  • 12. En cada ronda de replicación se realizan lecturas de prueba por una exonucleasa de dirección 3’ a 5’, también hay mecanismos de reparación de ADN para evitar errores.
    La célula inicia simultáneamente la replicación en múltiples sitios de su genoma.
    Estos sitios se llaman orígenes.
    Elongación las dos hebras de ADN tienen que copiarse al mismo tiempo, se origina una hebra líder(continua) y una hebra rezagada (discontinua).
  • 13.
  • 14. La ciclina A se expresa durante S, se une a cdk2 y después a cdc2.
    La ADN polimerasa necesita un ARN cebador para iniciar la síntesis de 5’ a 3’, esto haría perder secuencias de ADN en los extremos.
    Los cromosomas contienen en sus extremos telómeros , que actúan de molde para la telomerasa que solucionan el problema.
    Esta es imprescindible para que la célula se replique y divida ilimitadamente.
    Se ha sugerido que el envejecimiento celular se da por perdida de actividad de telomerasa
  • 15.
  • 16. Transición de G2 a M
    Copiado el genoma es necesaria la segregación de las dos copias equivalentemente.
    La transición de G2 a la mitosis se regula por quinasas dependientes de ciclinas análogas a la transición de G1 a S.
    El factor promotor de la maduración (MPF) activo reanuda el ciclo celular, se caracteriza como complejo de ciclina B y cdk, cdc2.
    Este media la fosforilacion de MAP quinasa y MPM2 quinasa.
  • 17. Transicion de M a G1
    Cuando MPF activado hace iniciar la profase, la ciclina B se degrada inhibiendo a MPF cuando entra la anafase.
    Durante M , los cromosomas se condensan se separan y se descondensan.
    Los polos del huso mitótico se duplican, separan y dirigen a los extremos opuestos del núcleo para la segregación cromosómica.
  • 18. La membrana nuclear se desintegra y reconstruye, el huso desaparece, y la membrana celular se invagina y completa la citocinesis.
    El ADN tiene que replicarse solo una vez, esto lo limita el factor activador de la replicación que se destruye cuando el ADN se replica en S.
    G2 carece de este factor.
    Cuando la membrana nuclear se desintegra en M este factor(presente en citoplasma)puede penetrar en nucleo y ser capaz de replicar ADN nuevamente.
  • 19. Señales extracelulares
    La disponibilidad de nutrientes, el contacto entre células, péptidos extracelulares pueden influir en acontecimientos intracelulares.
    Las citoquinas son mediadores de la comunicación entre células.
    Se unen a receptores de superficie e inician una cascada de señales bioquímicas para activar o reprimir ciertos genes.
  • 20. EGF(Factor de crecimiento epidérmico) se une a su receptor y produce autofosforilación de un residuo de tirosina.
    El complejo Grb2/Sos se une a esta región y activa a ras sustituyendo GDP por GTP.
    Ras se asocia a c-Raf y la activa.
    Esta se fosforila y activa a MAPKK.
    MAPKK se fosforila y activa a MAPK (ERK).
    MAPK se fosforila y regula la transcripción a través de factores (c-fos, c-jun, c-myc).
  • 21. Otra ruta: Jak (janus de tirosina quinasa)
    Es activada por interferones , factores de crecimiento y linfoquinas.
    El interferon estimula a los receptores de superficie activando a la familia Jak.
    Jakfosforila una proteina STAT.
    STAT fosforiladas pueden formar homodimeros o heterodimeros que actuen como factores de transcripción.
    Jak/STAT y ras/raf/MAPK se relacionan.
    La activación de MAPK aumenta a STAT.
  • 22.
  • 23. Puntos de control
    Acontecimientos extracelulares o intracelulares pueden bloquear el ciclo en puntos de control.
    Algunas mutaciones en genes eliminan las señales de parada.
    Lo que origina respuesta alterada a agentes capaces de dañar el ADN, la muerte celular e inestabilidad genética.
    Contribuyendo así al desarrollo de cáncer y afectando respuesta a quimio y radioterapia.
  • 24. Los daños en el ADN detienen el ciclo en G1.
    Si ha pasado el punto de control de G1 se detiene temporalmente en S.
    También puede evitar M deteniéndose en G2 .
    Evitando muerte celular y mutaciones .
    p53 permite la parada en G1 .
    Los daños en el ADN aumentan p53.
    P53 activa a p21, que inhibe a ciclina E/cdk2 , impidiendo fosforilación de pRb y bloqueando de G1 a S.
  • 25. Los controles en fase S se conocen poco.
    Pero se cree posible el gen ATM.
    En G2 todavía no se conocen los genes, pero puede estar implicado también el gen ATM.
    El bloqueo se realiza después de activar la ciclina A y antes de activar la ciclina B.
    También el funcionamiento incorrecto del huso mitótico en metafase detiene el ciclo.
    La senescencia celular también puede bloquear el ciclo, una señal seria el acortamiento de los telómeros cromosómicos.
  • 26. Oncogenes
  • 27. Oncogenes
    Un oncogen es un gen que contribuye a la transformación maligna de la célula.
    Los genes considerados oncogenes son señales positivas de crecimiento.
    Factores de crecimiento(Her2/neu, c-fms).
    Moléculas transmisoras intracelulares( c-src, ras y c-raf).
    Factores nucleares de la transcripción( c-myc).
    Las señales positivas del ciclo celular se han relacionado con la oncogénesis.
  • 28. Genes de Supresión Tumoral
    Sugeridos 70´s  Knudson
    Demostrados  descubrimiento del gen del retinoblastoma (Rb) y del gen p53
    prB
    Inhibe la progresión del ciclo celular por union a E2F-1 y c-abl [fase G1 a la S]
    P53
    Activación de la transcripción del inhibidor de los complejos ciclina/cdk, p21 que a su vez inhiben la activación de la cdk, esta no puede fosforilar a sustratos como pRb
  • 29. p53
    Hace que el ciclo celular se detenga en la fase G1 o induciendo la muerte celular apoptótica por daños en el DNA
    La perdida de la función p53 puede originar una progresión indebida del ciclo celular aunque la célula haya sufrido daños en el DNA
    Perdida del p53
    Transformación maligna
  • 30.
  • 31. Las mutaciones del p53  50% de los canceres humanos
    Otros mecanismos para inactivar la función de p53
    Aumento de la expresión de mdm2  sarcomas
    Infección por VPH del alto riesgo  carcinomas cervicales
    Expresión de E6 del VPH
  • 32. Rb
    El gen rb aparece mutado en distintos tipos de tumores
    También mutaciones en otros componentes
    Complejos ciclina D/cdk4
    P15Ink4B
    p16Ink4
    Cualquier inhibidor de las cdks podría actuar como proteína de supresión tumoral.
  • 33. APOPTOSIS
    Tipo de muerte celular programado dependiente de la energía en respuesta a ciertos estímulos.
  • 34. Serie de acontecimientos de tipo morfológico
    Condensación y fragmentación del núcleo
    Disminución del tamaño de la muestra
    Desorganización de la membrana celular y los organelos internos
    Químicos:
    Fragmentación del DNA
  • 35.
  • 36. Apoptosis
    Es también un episodio critico en el desarrollo y la homeostasis normales de los tejidos
  • 37. Ocurre cuando en una misma célula se activan al mismo tiempo señales contradictorias para el ciclo celular o se bloquean las señales de supervivencia
    Manera de abandonar permanentemente el ciclo celular
    MUERTE APOPTÓTICA
  • 38. Bcl-2
    Gen antiapoptótico
    Cuando aumenta la expresión de la proteína bcl-2 forma complejos con bax, impidiendo la homodimerizacion de bax e inhibiendo la muerte celular.
  • 39. Posibles formas de acción del Bcl-2
  • 40. Crecimiento inicial del Cáncer (Carcinogénesis)
    “Carcinogénesis es un proceso que consta de múltiples fases producidas por daños genéticos y epigenéticos que son inducidos por un carcinógeno en células susceptibles las cuales adquieren una ventaja de crecimiento selectivo y sufren expansión clonal como resultado de la activación de proto-oncogenes y/o inactivación de genes supresores de tumores.”
    (Cancer Res. 51, suppl 18:5023s-5044s. Sep. 15,1991)
  • 41.
    • En la carcinogénesis influyen factores endógenos y exógenos
    Endógenas
    Mutaciones,
    Translocaciones
    Deleciones
    Exógenas
    Agentes químicos
    Radiación
    Agentes físicos
    Virus, infecciones bacterianas y parasitarias.
  • 42. La Carcinogénesis se divide en etapas:
    Iniciación
    Promoción
    Progresión
  • 43. 1. Iniciación
    Resulta de una alteración genética irreversible, probablemente a partir de una o más mutaciones simples, transversiones, transiciones y/o pequeñas supresiones de ADN
  • 44. El compuesto químico implicado en este proceso se le denomina agente iniciador o carcinógeno incompleto.
    Las células iniciadas tienen un daño genético permanente sostenido el cual es transmitido a su progenie.
    División de una célula de melanoma maligno
  • 45. El daño celular inducido por un carcinógeno no debe ser tan severo que incapacite a la célula para replicar su ADN y llevar a cabo la división celular.
    Después de una ronda de replicación, el daño en el ADN se "fija" y por lo tanto es permanente.
  • 46. Las célula iniciadas no son neoplásicas pero tienen un riesgo mayor de volverse neoplásicas bajo circunstancias apropiadas.
  • 47. 2. Promoción
    .
    El proceso de promoción involucra la producción y el mantenimiento de una proliferación celular sostenida
  • 48. Esta proliferación incluye una combinación de replicación celular incrementada y una muerte celular disminuida (falla en la pérdida apoptótica celular).
    Dependiente de la presencia continua del estímulo promotor: el crecimiento no es autónomo durante esta fase.
  • 49. Aunque los promotores no son mutagénicos, mutaciones adicionales pueden llegar a ocurrir porque las células en rápida división son genéticamente inestables y porque algunos promotores promueven la producción de radicales libres e inician daño celular oxidativo.
    Lo anterior puede dañar el ADN y las enzimas que participan en la replicación y reparación del ADN.
  • 50. 3. Progresión
    Alteración en el aparato Mitótico
    Trastorno en la función de los telómeros,
    Hipometilación del ADN,
    Recombinación, amplificación y transposición génica.
  • 51. Puede ocurrir espontáneamente debido a la inestabilidad cariotipica o puede ser acelerado por la exposición de elementos genotóxicos
  • 52. Invasión de las células tumorales
    La invasión del tejido que rodea al tumor primario y la penetración en los vasos sanguíneos y linfáticos es vital para el fenómeno de metástasis.
  • 53. Separación de las células tumorales entre si
    Fijación de las células tumorales a los componentes de la matriz
    Degradación de la MEC
    Migración de las células tumorales
  • 54.  Cadherina E debido a una mutación que desactiva a los genes o por una activación de los genes de Catenina beta
  • 55. Laminina y fibronectina
  • 56. Metaloproteinasas
    Gelatinasas
    Colagenasas
    estromelisinas
  • 57. Cel. Tumorales se impulsan a través de las membranas basales degradadas y de las zonas de proteólisis.
    Citocinas
    Actividad quimiotactica de los productos de degradación (laminina y colagena) y factores de crecimiento
  • 58.
  • 59. Una menor expresión de cadherina E y un aumento en la actividad proteolítica se asocia con mayor potencial metastásico.
  • 60. METÁSTASIS
  • 61. PATOGENESIS DE LA METÁSTASIS CANCEROSA
  • 62. METÁSTASIS LINFATICA
    Las células tumorales pueden invadir directamente el sistema linfático o acceder a él a través de los vasos sanguíneos.
    La formación de émbolos de células tumorales es responsable de metástasis linfática.
  • 63. METÁSTASIS LINFATICA
    Paget observo en 1889 que las metástasis linfáticas pueden crecer en ganglios distantes en lugar de los proximales.
  • 64. METÁSTASIS LINFATICA
    Al Dx la metástasis a ganglios linfáticos es un factor importante de pronóstico de supervivencia.
    Los GLRs pueden retener a las células tumorales y servir de “barrera” temporal contra su diseminación.
  • 65. METÁSTASIS LINFATICA
    Recientes avances en técnicas de mapeo de ganglios han permitido conocer con exactitud los ganglios linfáticos que drenan el sitio del tumor (ganglio linfático “centinela”)
  • 66. METÁSTASIS HEMATOGENA
    1
    3 2
    4
    5
  • 67. METÁSTASIS HEMATOGENA
    La presencia de células tumorales en la sangre no constituye metástasis y es de escaso valor para predecir la formación de metástasis clínicas.
  • 68. METÁSTASIS HEMATOGENA
    La gran mayoría de células tumorales que penetran el sistema circulatorio son rápidamente eliminadas.
    La probabilidad de que sobrevivan en la sangre se ve beneficiada si forman agregados con otras células.
  • 69. METÁSTASIS HEMATOGENA
    Las células tumorales son capaces de inducir la coagulación o la agregación plaquetaria, con esto se ha sugerido que la administración de anticoagulantes y antiagregantes podría prevenir las metástasis hematógenas.
  • 70. METÁSTASIA LATENTES
    No se conoce el por que de la reaparición, pero es posible que las células permanezcan en la fase G del ciclo celular.
    Células tumorales experimentaran continuamente el ciclo celular.
  • 71. METÁSTASIA LATENTES
    Los mecanismos inmunológicos del hospedero son importantes para el mantenimiento del estado latente del tumor.
    Los estudios recientes sugieren que la latencia del tumor es debido a una deficiente neovascularización o angiogénesis.
  • 72. http://www.biocancer.com/?q=system/files/Principios_Generales_de_Carcinogenesis.pdf
    http://www.med.unne.edu.ar/catedras/cirugia_i/clases/carcinog.PDF
    http://www.ammvepe.com/oncologia/fisiopatologia.html
    http://www.encolombia.com/consideraciones1_odonto.htm
    Y tambien de las clases de carcinogenesis del dr.

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